Orale Antidiabetika

Während in den 1980er Jahren nur ungereinigte

Insulinpräparate, Biguanide und altmodische

Sulfonylharnstoffe als orale Antidiabetika verfügbar

waren, hat sich das Spektrum beträchtlich

erweitert. Es folgten die Resorptionshemmer,

Glitazone, Gliptine sowie GLP-1-Rezeptor-Agonisten.

Von Guntram Schernthaner*

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Rund fünf Prozent der Weltbe-völkerung leiden an Diabetes mellitus Typ 2. In den letzten

20 Jahren hat sich die Prävalenz welt-weit verdoppelt, wobei die größten Zuwachsraten in den Ländern der sogenannten Dritten Welt wie China und Japan zu verzeichnen sind. Die enorme Zunahme des Typ 2-Diabe-tes ist vorwiegend auf die fettreiche Überernährung, das Übergewicht und mangelnde körperliche Aktivität zurückzuführen. Auch in Österreich dürften die Lebensstil-Unterschiede für den ausgeprägten West-Ostgradi-enten verantwortlich sein. So fi ndet man in Wien, Niederösterreich und Burgenland den Typ 2-Diabetes un-gefähr doppelt so häufi g wie in den westlichen Bundesländern Tirol und Salzburg. Da die diabetische Nephro-pathie einen Hauptverursacher für die Hämodialyse darstellt, ist der Bedarf in Hämodialyse-Plätzen in verschie-denen Regionen Österreichs entspre-chend der Diabetes-Prävalenz sehr un-terschiedlich.

Im Gegensatz zum Typ 1-Diabe-tes stellt der Typ 2-Diabetes eine sehr komplexe Stoffwechselerkrankung dar, wobei neben der Hyperglykämie auch die diabetische Dyslipämie, die chronisch vaskuläre Infl ammation, die Hyperaktivierung der Plättchen und der präthrombotische Zustand wesentlich an der Entwicklung der häufi g auftretenden kardiovaskulären Komplikationen beteiligt sein dürften. Die langjährige klinische Erfahrung und rezente Studien belegen, dass die Optimierung des HbA1c nur eine Teilkomponente des komplexen Inter-

ventions-Programmes darstellen kann, um das Risiko für einen Typ 2-Diabe-tes zu senken.

Stoffwechseldefekte

Die antidiabetische Behandlung des Typ 2-Diabetes ist insofern relativ schwierig, da bei einem Großteil der Patienten gleichzeitig eine Insulinresis-tenz und ein relativer Insulinmangel vorliegen. Während im Initialstadium der zumeist übergewichtigen Patienten die Insulinresistenz überwiegt und die Insulinsekretion noch relativ gut ist, kommt es im weiteren Verlauf des Krankheitsprozesses zu einem konti-nuierlichen Rückgang der für das Aus-maß der Insulinresistenz ausreichenden Insulinsekretion.

Initial dürfte der viszeralen Adipo-sitas im Krankheitsprozess eine be-achtliche Bedeutung zukommen. In prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass die vermehrte Freiset-zung von infl ammatorischen Protei-nen aus dem viszeralen Fettgewebe für die Prädiktion einer späteren Diabete-seinstellung eine große Bedeutung hat. Die Hyperglykämie beim Typ 2-Dia-betes resultiert aus verschiedenen Stö-rungen: (Abb. 1)a) die Insulinresistenz in der Musku- latur bewirkt eine verminderte Glukoseutilisation; b) die besonders auf Kohlenhydrat- zufuhr völlig unzureichende Insu- linsekretion führt schon in der Frühphase des Typ 2-Diabetes zum überhöhten postprandialen Blutzuckersanstieg;c) die im weiteren Krankheitsverlauf

immer mehr zunehmende hepa- tische Glukoseproduktion resultiert in einem steigenden Nüchternblut- zucker. Aufgrund der sehr verschie- denen Defekte beim Typ 2-Dia- betes ist es daher leicht verständlich, dass eine einzige Therapiemaßnah- me, die vorwiegend nur einen De- fekt zu korrigieren vermag, so gut wie niemals im Stande sein kann, eine weitgehende Normoglykämie herbeizuführen. Abb. 1 zeigt die Angriffspunkte der sehr unter- schiedlich wirkenden oralen An- tidiabetika. Aufgrund der sehr dif- ferenten Effekte ist verständlich, dass in den meisten Fällen nur eine Kombinationstherapie mit verschie- denen Substanzklassen in der Lage ist, die HbA1c Zielwerte von <7% zu errreichen.

Alte und bewährte antidiabetische Medikamente

Sulfonylharnstoffe und Biguanide sind orale Antidiabetika, die seit mehr als 50 Jahren im Einsatz sind und bei-de Medikamente werden auch heute noch am meisten verschrieben (Abb. 2). Während vor 30 Jahren nur unge-reinigte Insulinpräparate, Biguanide und altmodische Sulfonylharnstoffe für die antidiabetische Therapie zur Verfügung standen, hat sich das Spek-trum der antidiabetischen Substanz-klassen in den letzten Jahren beträcht-lich erweitert. Diese Entwicklung ist vor allem auf zwei Ursachen zurück-zuführen:a) Frühere Interventionsstudien wie UGDP und UKPDS haben für die Therapie mit Sulfonylharn- :

Angriffspunkt der antidiabetischen Therapie Verbrauch oraler Antidiabetika in Europa

Abb. 1 Abb. 2

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stoffen und Insulinen keine Risiko- senkung für Herzinfarkt und Schlaganfall erbracht. b) Eine Monotherapie mit nur einer anti- diabetischen Substanzklasse ist nur kurzfristig in der Lage, eine ausreichen- de Diabeteskontrolle herbeizuführen.

Alle im Jahr 2008 verfügbaren antidia betischen Medikamente sind in Tab. 1 zusammengefasst. Nach Sulfo-nylharnstoffen und Metformin kamen in den 1980er und 1990er Jahren Re-sorptionshemmer (Acarbose, Miglitol) in den Handel. Später kam es zur Mark-teinführung der Glitazone (Pioglitazon, Rosiglitazon) und 2000 schließlich zur Einführung von Gliptinen (DPP 4-In-hibitoren) sowie von GLP-1-Rezeptor-Agonisten (Inkretin-Mimetika).

Metformin

Während man in den 1980er Jah-ren aufgrund der damals beschriebenen Laktatazidosen davon ausgegangen ist, dass Biguanide komplett aus der Thera-pie verschwinden werden, hat das einzig überlebende Biguanidpräparat Metfor-min eine in der Pharmakotherapie des Menschen einzigartige Renaissance er-fahren. In allen Leitlinien der US-ame-rikanischen, europäischen und inter-nationalen Diabetesgesellschaften wird heute Metformin als Medikament der ersten Wahl bei nahezu allen Patienten mit Typ 2-Diabetes angesehen. Dies gilt neuerdings auch für nicht überge-wichtige Patienten mit Typ 2-Diabetes, an denen – in allerdings relativ kleinen Studien – ein ähnlich günstiger Effekt wie bei übergewichtigen Patienten mit Typ 2-Diabetes beobachtet wurde. Die

HbA1c-Senkung unter Metformin beträgt ungefähr 1,5% in den ersten Krankheitsjahren. Die Hauptwirkung von Metformin liegt in der Senkung der hepatischen Glukoseproduktion, zu-sätzlich verbessert es auch die periphere Glukoseutilisation. Der Haupteffekt von Metformin liegt in der Nüchtern-blutzuckersenkung. Der Einfluss auf die diabetische Dyslipämie ist – gemessen am wichtigen Quotienten aus Gesamt-cholesterin und HDL-Cholesterin – mit Pioglitazon vergleichbar. Ein besonderer Vorteil von Metformin ist der günstige Effekt auf die Gewichtsentwicklung. Patienten nehmen nach einem Jahr un-gefähr zwei Kilogramm ab, wobei ver-mutet wird, dass dieser Effekt zumindest teilweise auf eine Erhöhung von GLP-1 zurückzuführen sein dürfte.

In einer Subgruppe der UKPDS-Studie wurde bei den mit Metformin behandelten Patienten (n= 342) eine

signifikante Senkung von Herzinfarkt, Schlaganfall und Gesamtmortalität gegenüber der konventionellen Thera-piegruppe beob achtet, während Insu-lin und Sulfonylharnstoffe bei gleicher HbA1c-Senkung das kardiovaskuläre Risiko nicht reduzierten. Metformin ist kontraindiziert bei einem Serumkreati-nin über 1,4mg%. Bei radiologischen Untersuchungen mit Kontrastmittelga-be muss zwei Tage vor der Untersuchung pausiert werden.

Glitazone

Glitazone sind eine Substanzklasse, die in erster Linie auf Rezeptoren im Fettgewebe wirken und auch die Insu-linresistenz signifikant senken. Glitazone senken auch den systolischen Blutdruck um rund. 3mm Hg und haben ein breites Spektrum an antiaatherogen Ef-fekten (Abb. 3), die für die Senkung von makrovaskulären Komplikationen :

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Substanzklassen zur antidiabetischen Therapie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus

Substanzklasse Positive Endpunktstudie: Reduktion von Tod, Herzinfarkt & Schlaganfall

Biguanide (Metformin, Buformin*, Phenformin*) Metformin: jaSulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Glimepirid, Gliclazid) neinGlinide (Repaglinide, Nateglinide neinResorptionshemmer (Acarbose, Miglitol, Voglibose) neinGlitazone (Troglitazon *, Pioglitazon, Rosiglitazon) Pioglitazon: jaGlitazare* (Muraglitazar) negativGliptine – DPP4 Inhibitoren (Sitagliptin, Vildagliptin) neinGLP-1 Analoga (Exenatide, Liraglutide, Exenatide LAR) neinInsuline neinInsulin-Analoga neinProinsulin* negativ* Wegen kardiovaskulärer Risikoerhöhung oder toxischen Nebenwirkungen aus dem Handel gezogen Tab. 1

Nebenwirkung Hypoglykämie bei der Therapie mit Sulfonylharnstoffen

Antiatherogene Effekte von Glitazonen

Abb. 4 Abb. 3

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: relevant sein könnten. Eine günstige Beeinfl ussung des kardiovaskulären Ri-sikos konnte allerdings nur in der Se-kundärpräventionsstudie mit Pioglita-zon (PROactive) nachgewiesen werden. Dabei konnte bei Patienten mit Herz-infarkt, Schlaganfall oder chronischer Niereninsuffi zienz eine signifi kante Senkung eines Sekundärereignisses im Ausmaß von 25 bis 48 Prozent erreicht werden konnte. Patienten mit peri-pherer arterieller Verschlußkrankheit (PaVK) zeigten hingegen keinen Bene-fi t unter der Therapie mit Pioglitazon. Irritierend sind einige Metaanalysen, die für Rosiglitazon ein erhöhtes Ri-siko für koronare Herzkrankheit be-ziehungsweise Mortalität unterstellen. Aus diesem Grund empfi ehlt daher die EMEA (zentrale europäische Zu-lassungsbehörde) Rosiglitazon bei Pa-tienten mit koronarer Herzkrankheit, akutem Koronarsyndrom und PaVK nicht mehr zu verwenden. Beide Gli-tazone führen zur Wasserretension und zur Gewichtszunahme, so dass sie bei Patienten mit bestehender Herzinsuf-fi zienz nicht zum Einsatz kommen dürfen. Auch ein erhöhtes Risiko für periphere Knochenfrakturen wurde für beide Substanzen nachgewiesen.

Sulfonylharnstoffe und Glinide

Sulfonylharnstoffe und Glinide stei-gern die Glukose-induzierte Insulinfrei-setzung aus den Betazellen des endokri-nen Pankreas. Da es bei nahezu allen Patienten mit Typ-2 Diabetes aufgrund des Betazellverlustes zu einem kontinu-ierlichen Rückgang der Insulinsekretion kommt, sind Medikamente, welche die Insulinsekretion erhöhen, in den meis-ten Fällen notwendig. Prinzipiell muss man zwischen Medikamenten unter-scheiden, die glukoseunabhängig oder glukoseabhängig die Insulinsekretion steigern. Sulfonylharnstoffe und Glinide gehören zur ersteren Gruppe.

Sulfonylharnstoffe werden seit vielen

Jahrzehnten erfolgreich eingesetzt. An Nebenwirkungen sind vor allem Hypo-glykämien sowie Gewichtszunahme zu nennen. Modernere Sulfonylharnstoffe wie Glimepirid und besonders Gliclazide induzieren wesentlich seltener Hypogly-kämien als das früher häufi g verwendete Glibenclamid. Glimepirid und Gliclazid MR haben eine sehr lange Halbwertzeit und müssen nur einmal pro Tag verab-reicht werden. Aufgrund einer rando-misierten prospektiven Vergleichstudie ist evident, dass Gliclazid viel seltener Hypoglykämien induziert als Glimepi-rid. Repaglinide muss zu jeder Mahlzeit eingenommen werden, da die Insulinse-kretion zwar rascher einsetzt, aber auch wesentlich kürzer anhält.

Gliptine (DPP-4 Inhibitoren)

Seit kurzem steht eine neue Sub-stanzklasse von Insulin-Sekretagoga zur Verfügung, die eine glukoseabhängige Steigerung der Insulinsekretion be-wirken, wobei hier das physiologische Inkretinsystem genützt wird. Bei Ge-sunden erfolgt bei intestinaler Gluko-seaufnahme eine Ausschüttung von verschiedenen Entero-Hormonen wie zum Beispiel von GLP-1 (Glukagon-like peptide 1), wodurch eine Erhöhung der Insulinsekretion ausgelöst wird. Bei Patienten mit Typ-2 Diabetes ist die GLP-1 Freisetzung nach oraler Gluko-sezufuhr signifi kant vermindert. Die seit kurzem verfügbaren Medikamente Sitagliptin und Vildagliptin hemmen den raschen physiologischen Abbau von GLP-1 durch die Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4). Der Vorteil der Gliptine im Vergleich zu den Sulfonylharnstoffen liegt darin, dass die Insulinausschüttung glukoseabhängig erfolgt, das heißt dass die Wirkung bei niedrigen Blutzucker-werten sistiert. Im Gegensatz zu Sulfo-nylharnstoffen kommt es unter Glipti-nen auch nicht zur Gewichtszunahme. Als nachteilig kann die bisher sehr kurze Erfahrung mit dieser Substanzklasse so-wie der wesentlich höhere Preis im Ver-gleich zu Sulfonylharnstoffen genannt

werden. Gliptine sind zugelassen für die Kombinationstherapie mit Metformin, Glitazonen und Sulfonylharnstoffen. Gliptine wirken besonders günstig in der Kombination mit Metformin, da Metformin GLP-1 erhöht und DPP-4-Inhibitoren den raschen Abbau von GLP-1 hemmen.

Resorptionshemmer

Patienten mit Typ-2 Diabetes zeigen nach der Nahrungszufuhr einen wesent-lich höheren Blutzuckeranstieg als nicht-diabetische Patienten. Mit der Einfüh-rung der Resorptionshemmer (Acarbose, Miglitol, Voglibose) hat man bezweckt, diesen postprandialen Blutzuckeranstieg zu reduzieren. Da die Resorptionshem-mer vorwiegend den postprandialen Blutzucker senken, ist deren Einsatz vor allem im Frühstadium des Typ-2 Diabetes zweckmäßig. Resorptionshem-mer senken das HbA

1c weniger stark als

Glitazone, Sulfonylharnstoffe oder Met-formin; der HbA

1c senkende Effekt ist

vergleichbar mit jenen der Gliptine. An häufi gen Nebenwirkungen sind Mete-orismus, Flatulenz und Blähungen her-vorzuheben. Schwerwiegende Nebenwir-kungen sind unter Resorptionshemmern nicht beobachtet worden. Aufgrund der sehr kohlenhydratreichen Ernährung in China und Japan werden in diesen Län-dern die Resorptionshemmer Acarbose und Voglibose sehr gerne eingesetzt und stellen dort die führende antidiabetische Medikamentenklasse dar. In den euro-päischen Ländern und in den USA hin-gegen werden diese Substanzen heute nur mehr relativ selten verwendet.

Literatur beim Verfasser

*) Univ. Prof. Dr. Guntram Schernthaner, Krankenanstalt Rudolfstiftung/ 1. Medizinische Abteilung, Juchgasse 25, 1030 Wien; Tel. 01/711 65 E-Mail: guntram.schernthaner@wienkav.atIm Übersichtsartikel „Insulin“, der in einer der nächsten Ausgaben der ÖÄZ erscheint, werden die Leitlinien der österreichischen Diabetesgesellschaft veröffentlicht.

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