Einsatz von Statinen bei

Jugendlichen und Erwachsenen:

aktuelle Daten und Empfehlungenaktuelle Daten und EmpfehlungenVorbemerkungen zur

Pro-Kontra-Diskussion:

K.O. Schwab, J. Grulich-Henn, W. März, B. Rami-Merhar, M. Witsch

Moderation Joachim Wölfle

DPV-Anwendertreffen Treffen 2016 22. April 2016

Johannes Wolf, Paderborn

Leitlinien

• S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle des Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter (AWMF 2016)

• ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014

• S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen (AWMF 2015)

• An International Atherosclerosis Society Position Paper: Global recommendations for the management of dyslipidemia -Full reportrecommendations for the management of dyslipidemia -Full reportJournal of Clinical Lipidology (2014) 8, 29–60

• ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

• Cardiovascular Disease and Risk Management ADA Standards 2016 DC 2016;39 (Suppl. 1):S60-71

• Type 1 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease. AHA/ADA Scientific Statement Circulation 2014

Deutsche Diabetesgesellschaft

S3-Leitlinie 2016 (Kinder u. Jugendliche)

• Ein Lipidscreening sollte nach Stoffwechselstabilisierung

innerhalb des 1. Jahres nach Diagnosestellung durchgeführt und

bei Normalbefunden alle 2 Jahre, bei präpubertären Kindern alle

5 Jahre wiederholt werden (B EK IV)

• Bei Kindern mit Hyperlipidämie soll als grundlegende • Bei Kindern mit Hyperlipidämie soll als grundlegende

Behandlungsmaßnahme eine diätetische Therapie nach

leitlinienkonformer Ernährungsberatung und Schulung

durchgeführt werden. (A)

• Wenn der LDL-Wert trotz Diät > 160 mg/dl beträgt, soll ab 8

Jahre zusätzlich mit einem Statin behandelt werden, bei

weiteren Risikofaktoren* ab 130 mg/dl. Zielwert < 100 mg/dl (B)

* Familienanamnese, Hypertonie, Rauchen, Mikroangiopathie

Arbeitsgemeinschaft pädiatrische

Stoffwechselkrankheiten: S2k-Leitlinie 2015

• Eine Statintherapie sollte erwogen werden bei:

LDL-Cholesterin ≥160 mg/dl

� und positive Familienanamnese für vorzeitige kardiovaskuläre

Erkrankungen bei Verwandten ersten Grades Erkrankungen bei Verwandten ersten Grades

� oder zumindest ein hochgradiger Risikofaktor oder eine

Risikokondition oder mindestens 2 mäßiggradige Risikofaktoren

oder Risikokondition (Tabelle 5). (St. Konsens)

� Das Ziel einer LDL-senkenden Therapie in Kindheit und im

Jugendalter ist es, den LDL-Cholesterinspiegel unter die <95.

Perzentile (≤130 mg/dl) zu verringern. (St. Konsens)

ESC/EAS Guidelines for the management of

dyslipidaemiasEuropean Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

• Nur bei der familiären Hypercholesterinämiesollte eine Lipidsenkung durch Medikamenteerwogen werden. In den anderen Fällen von Dyslipidämie bei Kindern sollte der Schwerpunktgelegt werden auf Diät und die Behandlung der gelegt werden auf Diät und die Behandlung der zu Grunde liegenden metabolischen Störung.

• Bei allen Patienten mit einem Typ 1-Diabetes und Vorliegen einer Mikroalbuminurie und einer Nierenerkrankung stellt die LDL-C-Senkung (um wenigstens 30%) mit einem Statin das Mittel der Wahl dar unabhängig von der LDL-C-Ausgangskonzentration.

American Diabetes Association

& American Heart Association

ADA 2016: Cardiovascular Disease & Risk Management

• Patienten < 40 Jahre mit Risikofaktoren: Lifestyle Therapie und Statine

AHA/ADA Scientific Statement Type 1 DM & CVDCirculation. 2014;130:1110-1130.

• Kinder 10 – 21 J.: Statine empfohlen: ab 160 mg/dl,erwägen ab 100 mg/dl, Ziel LDL < 100 mg/dl

• Erwachsene ohne CVD: Statine empfohlen, Ziel LDL < 100 mg/dl

• Erwachsene mit CVD: Statine empfohlen, Ziel LDL < 70 mg/dl

HLBI (ATP III), ADA

Evidenz?

Primärprävention mit Statinen bei DM Typ-1

2 aktuelle Studien

YOUSUF NEJM

HOPE-3

HERO DC

Schweden

Risiko ohne Statine 4,8% 4,4%

Risiko mit Statinen 3,7% 3,7%

Yousuf S. et al DOI: 10.1056/NEJMoa1600176 published April 2, 2016

Hero C. et al. DOI: 10.2337/dc15-2450 DC Publish Ahead of Print online April 18, 2016

Risiko mit Statinen 3,7% 3,7%

Abs. Risikoreduktion 1,1% 0,7%

Rel. Risikoreduktion 25% 16%

NNT 91 139

Alter (J) 65 48,5

Follow up (J) 5,6 6,0

Endpunkt Tod, MI, Insult Cardiovask. Tod

Triglyceride und KHK

mg/dL triglycerides = mmol/L × 88.5Børge G Nordestgaard, Anette Varbo Lancet 2014; 384: 626–635;

adapted from Di Angelantonio et al41

Aktuelle DPV-Daten

Schwab K.O. et al.: Non-HDL-C in Children with Diabetes: Pro-

posed Treatment Recommendations Based on Glycemic Control,

Body Mass Index, Age, Sex, and Generally Accepted Cut Points.

J Pediatr 2015;167:1436-9

10% aller Kinder und 25% der übergewichtigen

jugendlichen Mädchen benötigen sowohl eine

Statintherapie wie auch Lebensstiländerungen, um ein

non-HDL-C < 120 mg/dl (LDL < 100 mg/dl) zu erreichen.

DPV-Benchmark 2015

Vollständig-

keit

LDL

> 130 mg/dl

LDL

> 160 mg/dl

Triglyzeride

> 150 mg/dl

Intern. Z.* 74,3 25 8,2 25Intern. Z.* 74,3 25 8,2 25

Päd. Z. ** 91,8 11 2,5 18,5

* ab 16 Jahre

** bis 21 J.

Angaben in %

Lipide nur DM-1

An pädiatrischen Zentren:

25274 Patienten,

davon 2426 = 9,6% 18,0 – 21,0 Jahre

DPV 2015 Pädiatrie: Therapie der

Lipidstoffwechselstörungen

DPV 2015 innere Medizin: Therapie

der Lipidstoffwechselstörungen

Was soll/kann gemessen werden?

Gesamtcholesterin, HDL-C, LDL-C, Triglyceride (nüchtern)(DDG-Leitlinie 2016)

LDL-Cholesterin � uneinheitliche Verfahren:

-Berechnung nach Friedewald-Formel (LDL-C = Ges-C – HDL-C ─ TG/5,

-direkte Messung (unterschiedliche Verfahren).

Die Methode ist in DPV nicht erfasst. Die direkten Methoden messen verglichen mit Ultrazentrifuge in der Regel zu hoch.

Triglyceride: nach Empfehlung nüchtern, bisher wird in DPV in Auswertungen Triglyceride: nach Empfehlung nüchtern, bisher wird in DPV in Auswertungen nüchtern und postprandial nicht unterschieden. Frage, ist die pp-Messung der TG nicht der bessere Standard? mit welchem Grenzwert ?

Non-HDL-C (Int Arteriosclerosis Society 2014, Schwab 2015) =Gesamt-C – HDL-C = LDL-C + VLDL-C. Dieser Wert soll stärker mit Atheroskleroserisiko korrelieren.

HDL-Cholesterin: Die Messung kann nicht eine pathologische Zusammensetzung von HDL erfassen (häufig bei hohen HDL).

LeberApoE/ApoB100-

rezeptoren

Makrophagen

Freie Fettsäuren,

Alkohol, Zucker

NNR, Gehirn,

Haut,…

Kleine dichte LDL

�Atherosklerose

Lipidstoffwechsel

Lipoproteinlipase

Very-low-density-

Lipoprotein (VLDL)

LDL

Intermediate-density-

Lipoprotein

Hepatische

Triglycerid-

lipase

HDL

CETP

Lipoproteinlipase

Aktivität der Lipoproteinlipase abh. von Alter,

Insulin(resistenz), bestimmend für Triglyceride, LDL nach W.O.Richter 2003

HDL

Cholesterin

Triglyceride

Cholesterin-Stoffwechsel

Welche Folgen

sind von einer

Cholesterol-

synthesehemmung

durch Statine

zu erwarten?

Anfragen zum Einsatz von Statinen

• Statine greifen früh in der Biosynthese ein

• Langfristige Nebenwirkungen sind denkbar, i.B. im Wachstumsalter (Steroidsynthese, Pubertät, Myelinisierung…)

• Wenn Diabetes-Patienten mit LDL-Chol > 100 mg/dl Statinebekommen, betrifft das eine große Zahl von Patienten, so dass auch bei niedriger Nebenwirkungsrate mit etlichen bekommen, betrifft das eine große Zahl von Patienten, so dass auch bei niedriger Nebenwirkungsrate mit etlichen Betroffenen zu rechnen ist

• Bei jungen Menschen handelt es sich bei Statingabeum eine prophylaktische Medikation, um die Wahrscheinlichkeit für ein kardiovaskuläres Ereignis Jahrzehnte später zu senken.

• Langzeitbeobachtungen gibt es nicht

LDL-Cholesterin-Last: 0 – 60 Jahre

mg

7700

5800

38603860

1930

0

Alpo Vuorio Arteriosclerosis 226 :

2013, 315 - 320

65 70

Wann und wie oft screenen?

• Jährlich oder alle 2 Jahre?

• oder alle 5 Jahre bei präpub. Kindern? (Alter <11 J, < 10 J oder < 8 J?)

• Was soll in DPV als Qualitätsindikator für die • Was soll in DPV als Qualitätsindikator für die Vollständigkeit gelten?

• Triglyzeridmessung „nicht-nüchtern“ mit welchem Normalwert?

150 mg/dl ? (Børge G Nordestgaard, Lancet 2014

„pp-TG sind i.d.R. 17-34 mg/dl höher“)

Sehen wir die richtigen Parameter?

In erster Linie gefährlich sind kleine dichte LDL, Lipoprotein-

(a)-Cholesterin und atherogene VLDL

• Sind kleine dichte LDL und Lipoprotein-(a)-Cholesterin durch

Statine oder Lebensstilmodifikation effektiv senkbar?

• Welche LDL-Konzentrationen sind nach Abzug der

atherogenen sd-LDL u. LP(a) als Risikofaktor zu sehen, die wir atherogenen sd-LDL u. LP(a) als Risikofaktor zu sehen, die wir

behandeln sollten.

• Könnte bei Patienten im Wachstum durch Lipidsenker ein

Mangel auftreten an „physiologisch gutem“ LDL-Cholesterin

zur Synthese von Myelin, Zellbestandteilen und Steroiden?

• Lenkt die Fixierung auf LDL-Cholesterin ab vom Risikofaktor

Triglyceride, Insulinresistenz, Adipositas, überkalorische

Mahlzeiten usw.?

Lifestyle InterventionenCholesterin und LDL-C Effektivität Evidenzgrad

Gesättigte FS reduzieren +++ A

Trans-FS reduzieren +++ A

Ballaststoffe erhöhen ++ A

Nahrungscholesterin red. ++ B

Triglyzeride senken

Körpergewicht red. +++ A

Nach LURIC-Studie

Trans-FS unschädlich

Körpergewicht red. +++ A

Alkohol reduzieren +++ A

Mono- u. Disaccharide red. +++ A

Gesamtkohlenhydrate red. ++ A

Sport erhöhen ++ A

Omega-3-FS erhöhen ++ A

Gesättigte FS ersetzen ++ B

ESC/EAS Guidelines

European Heart Journal

(2011) 32, 1769–1818

Lipide und Statine

Vielen Dank

Ich hoffe, wir finden

in der nächsten

Stunde die Lösung!