DDGKurs
2012
Fortbildungskurs “Klinische Diabetologie” der DDG
8. Oktober 2012
Insulin: Physiologie und Pathophysiologie des Kohlenhydratstoffwechsels
Thomas Meissner
UniversitätsKinderklinik Düsseldorf
Gliederung
• Glukoseanstieg nach Kohlenhydrataufnahme
• Glukagon und Insulin als wichtige Regulatoren des
Kohlenhydratstoffwechsels
• Kohlenhydratstoffwechsel: Postprandial und Fasten
• Insulinwirkung
• Pathogenese des Typ 2 Diabetes
• Disposition Index
• Hypoglykämie im Kindesalter
• Differentialdiagnosen der Hypoglykämie
Gastric emptying rate is an important determinant of postprandial glycemia.
Aronoff S L et al. Diabetes Spectr 2004;17:183-190
Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
Insulin and glucagon secretion: nondiabetic and diabetic subjects.
Aronoff S L et al. Diabetes Spectr 2004;17:183-190
Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
Postprandial glucose flux in nondiabetic controls.
Aronoff S L et al. Diabetes Spectr 2004;17:183-190
Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
Insulin & Glukagon als wichtige Regulatoren
Postprandial: Insulin überwiegt Fasten: Glukagon dominiert
Glukose Oxidation
Glykogen Synthese
Lipogenese
Protein Synthese
Glykogenolyse
Glukoneogenese
Ketogenese
Plasma Glukose
Stoffwechsel im
Fastenzustand
LipolyseGlukoneogenese
Glukoseaufnahme in die
Peripherie
„Basales“ InsulinGlukagon
Plasma Glukose
Stoffwechsel postprandial
LipogeneseGlykolyse
Glukoseaufnahme in die
Peripherie
Postprandiales InsulinGlukagon
Freie FS
Glukose
GlukoseGLUT4
Pyruvat
Glukose
AcetylCoA
Freie FS
Glukose
G6P
FSSynthese
Triglyzeride
GLUT4
Aminosäuren (AS)
ASProtein
Glukose
G6P G1P
Glykogen
Aminosäuren
Glukose
GLUT2
Glukose
G6P
Pyruvat
Glykogen
AcetylCoA Freie FS
Lipogenese
Lipolyse
„glukoplastische“
Glukoneogenese
Glykogenolyse
Glykogensynthese
Laktat
Ketonkörper
Ketolyse
KetogeneseCitrat
zyklus
Wichtige Stoffwechselwege
Protein
Glukose
GLUT2
GlukoseGLUT4
Pyruvat
Glukose
AcetylCoA
Freie FS
Glukose
Freie FS
G6P
FSSynthese
Triglyzeride
TGLipase
Insulin
GLUT4
Aminosäuren (AS)
ASProtein
Glukose
G6P G1P
Glykogen
Aminosäuren (AS)Glukose
GLUT2
Glukose
G6P PyruvatGlykogen
Alanin
Protein
AcetylCoA
FS-Synthese
Cholesterin
AS
Wichtige Stoffwechselwege Insulinwirkung
Insulinwirkung auf Zellen:
• Insulin ist das Hormon des “Überflusses”
• Hauptorgane sind:
– Leber
– Skelettmuskel
– Fettgewebe
• Sinn: Speicherung von Energie (Wachstum)
Anabole Wirkung des Insulins
Insulin fördert die Synthese und Speicherung von Kohlenhydraten, Lipiden und Protein
Stimulation
Hemmung
GlukoseGlukose
Insulinrezeptor
Freie Fettsäuren
Aminosäuren
Aminosäuren
Protein
Glukose
Glykogen
Triglyzeride
Glykolyse/Oxidation
Freie Fettsäuren
Regulation durch Synthese von Enzymen und Steigerung der Enzymaktivität:
• Insulin stimuliert die Expression von Genen der Glykolyse und Fettsäuresynthese (in blau)
• Insulin inhibiert die Expression der glukoneogenetischen Enzyme (in rot)
• Effekte werden über Transcriptionsfaktoren und Cofaktoren vermittelt:
Sterol regulatory elementbinding protein (SREBP)1, Hepatic nuclear factor (HNF)4, Forkhead protein family (Fox),
PPARγ Coactivator 1 (PGC1)
• Regulation der Enzymaktivität durch Phosphorylierung: Glykogensynthase und Citratlyase (in grün)
Regulation des Glukosestoffwechsels im Hepatozyten
Glukose
Glut2
Insulin
Rezeptor
Mitochondrium
CitratCitratLyase
Glykogen
synthase
GlukokinaseG6P
Glykogen
Pyruvat
Zellkern
Stimulation Hemmung
GENEXPRESSION AcetylCoA
MalonylCoA
AcylCoA
ACC
FAS
SREBPHNF/FoxA
PGC1
G6Pase
F1,6Pase PEPCK
PKPFK
Freie FS Triglyzeride
Aminosäuren (AS)
Glykogen
Protein
Relativer Insulinmangel verminderte Insulinwirkung Absoluter Insulinmangel
Schema der Pathogenesis der diabetischen Ketoazidose (DKA) und der
hyperglykämischen hyperosmolaren Entgleisung (HHS).
Peripheres Gewebe
(Muskel)
Glukoneogenese/
Glykogenolyse
Hyperglykämie
Osmotische Diurese
HHS DKA
Hyperketonämie
Ketoazidose
Ketonkörperbildung
Fettgewebe
Glukagon
Cortisol
Katecholamine
Wachstumhormon
LipolyseProteolyse
Pankreas:
gestörte
Insulinsekretion
Pathogenese des Typ2 Diabetes
Leber:
Vermehrte Glukoneogenese
Insulinresistenz
Vergrößerte
intraabdominale Fettdepots
Vermehrte LipolyseFettsäuren
Glyzerin
Adipokine
Muskel: verminderte
Glukoseaufnahme
Typ2 Diabetes
Fettsäuren
Adipokine
Fettsäuren
Dauerstimulation
Normale Blutglukose
Normales Insulin
4–7 Jahre
Natürlicher Verlauf des Typ2 Diabetes
Diabetes
Postprandiale
Blutglukose
Gestörte
Glukosetoleranz
Diagnosestellung des
Diabetes
Insulinsekretion Betazellfunktionsstörung
Hyperbolisches Verhältnis zwischen
Insulinsekretion und Insulinsensitivität
• Normale Glukosetoleranz (grün)
• Gestörte Glukosetoleranz (gelb)
• T2D (rot)
Insulinsekretion passt sich der Insulinsensitivität an, um die GlukoseWerte im Normbereich zu halten (folgt dem weißen Pfeil).
Erhöhtes Risiko für T2D:
Übergang von normaler Glukosetoleranz zum T2D ist durch eine
abnorme Nüchternglukoseund/oder gestörte Glukosetoleranz
gekennzeichnet (schwarze Pfeile).
Disposition Index
Hypoglykämie im Kindesalter
Ursache von Hypoglykämien im Säuglings- und Kindesalter und deren Leitsymptome
Ursache Leitsymptom
Endokrinologische Störungen
Hyperinsulinismus Rez. hypoketotische Hypoglykämie
Hypopituitarismus Hormonmangel, z.B. Kleinwuchs, Hypothyreose, etc.
Nebennierenrindeninsuffizienz M. Addison; Allgemein Abgeschlagenheit, Schwäche
Kohlenhydratstoffwechselstörungen
Leberglykogenosen Hypoglykämie, Hepatomegalie
Glykogensynthasemangel Nüchternhypoglykämie, Ketose, Hyperglykämie postprandial
Hereditäre Fruktoseintoleranz Erbrechen, Koma, Krampfanfälle, Hepatopathie nach
fruktosehaltiger Kost
Fettsäurestoffwechselstörungen
Fettsäureoxidationsstörungen Hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Rhabdomyolyse
Störung der Ketolyse Ketoazidose, hyperketotische Hypoglykämie
Ketotische Hypoglykämie Limitierte Fastentoleranz, ketotische Hypoglykämie
Orientierende Diagnostik in der Hypoglykämie
• Blutgasanalyse, Glukose
• Freie Fettsäuren
• βHydroxybutyrat
• Laktat
• Ammoniak
• Acylcarnitine
• Insulin, Cortisol, Wachstumshormon
Weitere Laborparameter je nach klinischem Verdacht:
Blutbild, CRP, Elektrolyte, Phosphat, Leber und
Nierenwerte, CK, Harnsäure, Triglyceride
Aminosäuren im Plasma
Ggf. toxikologische Untersuchungen.
Dauer des Fastentests nach Alter
Alter <6 Monate 6-8 Monate 9-12 Monate 2. Lebensjahr 3-7 Jahre >7 Jahre
Dauer 8h 12h 16h 18h 20h 24h
Hypoglykämie
(<45 mg/dl)
HepatopathieLactat ↑ (>2 mmol/l)Ketonkörper↓ oder nicht adäquat↑ Ketonkörper ↑ ↑ ↑
FFS ↑↑FFS ↓
Hyper
insulinismus
Hypo
pituitarismus (<
1. Lebensjahr)
NNRInsuffizienz
Störungen der
FSOxidation
oder der
Ketogenese
Carnitinmangel
Lactat ↓
Glykogenose
Typ III
Hypopituitaris
mus (> 1.
Lebensjahr)
Organo
azidopathien
isolierte
Hepatomegalie
ohne
Hepatomegalie
FFS normal FFS ↑
„ketotische
Hypoglykämie“
Glykogenosen
Typ VI und 0
Glykogenose
Typ I
Gluko
neogenese
defekte
Fruktose1,6
Bis
phosphatase
Mangel
Atmungsketten
defekte
Ketolysedefekte
Organo
azidurien
Hereditäre
Fruktose
intoleranz
Oxidations
störungen lang
kettiger FS
Tyrosinämie
Typ I
+
Synopsis von möglichen Erkrankungen bei typischen Laborkonstellationen in der Hypoglykämie,
Abkürzungen: ↓ erniedrigt, ↑ erhöht, FFS freie Fettsäuren,
FS Fettsäuren, NNR Nebennierenrinde