Neue Arzneistoffe des Jahres 2017

Sven Siebenand,

Eschborn

Jahresbilanz

Im Jahr 2017 kamen bisher insgesamt

35 neue Arzneistoffe auf den Markt:

• 11 Sprunginnovationen

• 16 Schrittinnovationen

• 8 Analogpräparate

Analogpräparate

• Avibactam (Zavicefta®)

• Ixekizumab (Taltz®)

• Lonoctocog alfa (Afstyla®)

• Nabilon (Canemes®)

• Nonacog beta pegol (Refixia®)

• Reslizumab (Cinqaero®)

• Ribociclib (Kisqali®)

• Sarilumab (Kevzara®)

Schrittinnovationen

• Alectinib (Alecensa®)

• Atezolizumab (Tecentriq®)

• Brodalumab (Kyntheum®)

• Etelcalcetid (Parsabiv®)

• Follitropin delta (Rekovelle®)

• Glecaprevir (Maviret®)

• Guselkumab (Tremfya®)

• Ixazomib (Ninlaro®)

• Landiolol (Rapibloc®)

• Niraparib (Zejula®)

• Parathyroidhormon (Natpar®)

• Pibrentasvir (Maviret®)

• Rolapitant (Varuby®)

• Telotristatethyl (Xermelo®)

• Tivozanib (Fotivda®)

• Voxilaprevir (Vosevi®)

Sprunginnovationen

• Avelumab (Bavencio®)

• Baricitinib (Olumiant®)

• Cenegermin (Oxervate®)

• Cerliponase alfa (Brineura®)

• Dupilumab (Dupixent®)

• Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa®)

• Midostaurin (Rydapt®)

• Nusinersen (Spinraza®)

• Obeticholsäure (Ocaliva®)

• Tofacitinib (Xeljanz®)

• Venetoclax (Venclyxto®)

Baricitinib (Olumiant®, Lilly)

Tofacitinib (Xeljanz®, Pfizer)

• Einsatzgebiet: Rheumatoide Arthritis

• Sprunginnovationen

Neue JAK-Hemmer

• Kinasen sind Enzyme, die Phospatreste übertragen

• Januskinasen gehören zu den zytoplasmatischen

Tyrosinkinasen

• an Zytokin-Rezeptoren ankommende Signale werden

in den Zellkern weitergeleitet

• vier verschiedene JAK bekannt

JAK-STAT-Signalweg

Hemmung des JAK-STAT-

Signalwegs

Wirkmechanismus

• Baricitinib und Tofacitinib konkurrieren mit ATP

um Bindungsstelle im katalytischen Zentrum der

JAK-Kinasen

• immunologische und entzündliche Prozesse blockiert

• Unterschied zu Biologika: Multizytokin-Hemmung statt

Inhibition meist nur eines Zytokins

Anwendungsgebiet

• bei mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis,

wenn auf eine vorangegangene Behandlung mit einem

oder mehreren DMARD unzureichend angesprochen

wurde oder diese nicht vertragen wurden

• Monotherapie oder in Kombination mit

Methotrexat (MTX)

• im aktuellen Update der EULAR-Empfehlungen als

mögliche Alternative zu Biologika genannt

Anwendung

• Baricitinib einmal täglich 4 mg oral

• Tofacitinib zweimal täglich 5 mg oral

• Einnahme unabhängig von Mahlzeiten

• beide JAK-Hemmer bei Schwangeren kontraindiziert

• kein Einsatz in der Stillzeit empfohlen

Wechselwirkungen

• Vorsicht bei der Kombination mit potenten

Immunsuppressiva wie Azathioprin, Tacrolimus

und Ciclosporin

• keine Kombination von mehreren JAK-Hemmern

oder JAK-Hemmer und Biologikum empfohlen

• Tofacitinib wird durch CYP3A4 metabolisiert: starke

Hemmstoffe beziehungsweise Induktoren des Enzyms

sind als Kombinationspartner daher problematisch

Tipps für das

Beratungsgespräch

• Impfstatus prüfen vor Therapiebeginn, unter JAK-

Hemmer-Behandlung auf Lebendimpfstoffe verzichten

• Saccharomyces boulardii (cerevisiae) und JAK-Hemmer

vermeiden (generalisierte Hefeinfektionen/Fungämien)

• Kontraindikation bei Schwangeren bedenken

• wirksame Empfängnisverhütung

Dupilumab (Dupixent®, Sanofi

Genzyme)

• Einsatzgebiet: Atopische Dermatitis

• Sprunginnovation

Die Rolle von IL-4 und IL-13

• IL-4 und IL-13 sind wesentliche Bestandteile der

Typ 2-Immunantwort

• bei atopischer Dermatitis liegt Überaktivierung

von Th2-Zellen vor

• vermehrtes Ausschütten von IL-4 und IL-13, was

Entzündung und die Störung der Barrierefunktion

der Haut vermittelt

Dupilumab

• erster Antikörper zur Behandlung der atopischen

Dermatitis

• bei Erwachsenen im mittelschweren bis schweren

Stadium, die für systemische Therapie in Betracht

kommen

• Antikörper hemmt die IL-4/IL-13-Signalgebung

• bindet zielgerichtet die IL-4-Rezeptor-α-Untereinheit

Anwendung und

Nebenwirkungen • Anfangsdosis 600 mg subkutan, also zwei Injektionen

• danach 300 mg subkutan alle zwei Wochen

• Injektion in den Oberschenkel oder Bauch

• Dupilumab ist im Allgemeinen gut verträglich

• Reaktionen an der Injektionsstelle, Lippenherpes,

Reaktionen an den Augen wie Rötung, Schwellung

und Trockenheit als mögliche Nebenwirkungen

Tipps für das

Beratungsgespräch • Präparat im Kühlschrank lagern; nach der Entnahme aus

dem Kühlschrank für die Injektion 45 Minuten warten,

damit die Injektion bei Raumtemperatur erfolgt

• Injektionsstellen regelmäßig wechseln

• Präparat nicht schütteln und niemals Hitze

oder direktem Sonnenlicht aussetzen

• Test auf mögliche Wurminfektion vor Therapiebeginn

und bei Bestehen diese zunächst auskurieren

Obeticholsäure (Ocalvia®, Intercept)

• Einsatzgebiet: Primäre biliäre Cholangitis

• Sprunginnovation

Primäre biliäre Cholangitis

• seltene chronische Lebererkrankung

• entzündliche Veränderung intrahepatischer Gallenwege

führen zur Cholestase

• sehr unterschiedliche Verläufe möglich

• Pruritus und Fatigue häufige Symptome, auch

Lipidflecken in den Augen, Trockenheit von Augen

und Mund sowie Gelenkbeschwerden möglich

Obeticholsäure

• zugelassen in Kombination mit Ursodesoxycholsäure bei

unzureichendem Ansprechen auf die Standardtherapie

oder als Monotherapie, wenn Ursodesoxycholsäure nicht

vertragen wird

• Wirkmechanismus von Obeticholsäure unterscheidet

sich deutlich vom Wirkmechanismus der

Ursodesoxycholsäure

• Obeticholsäure wirkt am Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)

Farnesoid-X-Rezeptor

• FXR vor allem in Leber und Darm exprimiert

• durch Aktivierung regulieren Gallensäuren ihren

eigenen Metabolismus

• Synthese nimmt ab, Gallenabfluss aus der Leber zu

• FXR schützt die Leberzellen so vor hohen toxischen

intrazellulären Gallensäure-Konzentrationen

• Obeticholsäure hoch potenter Agonist am FXR

Anwendung

• Anfangsdosis 5 mg einmal täglich unabhängig von

den Mahlzeiten

• danach kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden,

um ein optimales Ansprechen zu erzielen

• sehr häufig Juckreiz, Fatigue sowie Schmerzen und

Beschwerden im Bauchraum

• kontraindiziert bei totalem Gallengangsverschluss

Tipps für das

Beratungsgespräch

• eventuell Antihistaminika zur Behandlung

von Juckreiz empfehlen

• Gallensäurebinder können die Wirksamkeit von

Obeticholsäure reduzieren und sollten mit mindestens

vier bis sechs Stunden Abstand zur Anwendung

kommen

• INR überwachen bei gemeinsamer Gabe

mit Vitamin-K-Antagonisten

Nusinersen (Spinraza®, Biogen)

• Einsatzgebiet: Spinale Muskelatrophie

• Sprunginnovation

Spinale Muskelatrophie

• SMA ist eine seltene genetische Erkrankung

• Funktionsverlust des SMN1-Gens

• Motoneuronen nicht mehr arbeitsfähig

• Atrophie der Muskulatur, Lähmungen und unter

Umständen Ausfall lebenswichtiger Muskulatur

• zwei unterschiedliche Formen

Nusinersen

• zugelassen zur Behandlung der häufigsten Form

der SMA

• wirkt als Antisense-Oligonukleotid

• Exon 7 wird beim Spleißen nicht mehr entfernt

• Anteil an funktionellem SMN-Protein wird dadurch

wieder erhöht

Anwendung

• Nusinersen wird per Lumbalpunktion in den Liquorraum

appliziert

• empfohlene Dosis sind 12 mg alle vier Monate

• zu Therapiebeginn vier Aufsättigungsdosen an

den Tagen 0,14, 28 und 63

Nebenwirkungen

• im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion können

Kopf- und Rückenschmerzen sowie Erbrechen auftreten

• Obstipation und Atemwegsinfektionen sind weitere

Nebenwirkungen

• unter Umständen Blutgerinnung testen und Urin

auf Protein untersuchen

Venetoclax (Venclyxto®, Abbvie)

• Einsatzgebiet: Chronische lymphatische

Leukämie

• Sprunginnovation

Chronische lymphatische

Leukämie

• Überproduktion an B-Lymphozyten

• circa 5000 Patienten pro Jahr in Deutschland

• häufig Zufallsdiagnose im Rahmen einer Blutbildkontrolle

• Patienten fühlen sich matt, wenig leistungsfähig

und sind eventuell infektanfällig

• meist Erkrankung im Alter

Bisherige Therapieoptionen

• Chemotherapie oder Chemo-Immuntherapie

• Patienten mit Mutationen des Chromosoms 17

(17p-Depletion) oder des Tumorsuppressorgens 53

(TP53) sprechen darauf in der Regel schlechter an

• für diese stehen als Alternative Inhibitoren des B-Zell-

Rezeptorweges zur Verfügung: Ibrutinib (Imbruvica®)

und Idelalisib (Zydelig®)

Venetoclax

• Monotherapie bei CLL mit 17p-Depletion oder

TP53-Mutation, die für einen Inhibitor des

B-Zell-Rezeptorweges nicht geeignet sind oder darunter

Therapieversagen gezeigt haben

• auch als Monotherapie bei CLL ohne 17p-Depletion oder

TP53-Mutation, wenn unter Chemoimmuntherapie und

unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptorweges ein

Therapieversagen auftrat

• Aufnahme in Leitlinien der Europäischen Gesellschaft

für medizinische Onkologie (ESMO)

Wirkmechanismus

• bei CLL ist das antiapoptotische Protein BCL-2

überexprimiert, was Zelltodmechanismus in malignen

Zellen hemmt

• Venetoclax wirkt als Inhibitor von BCL-2

• Prozesse des programmierten Zelltods laufen

wieder richtig ab

• BCL-2-Proteinen auch bei anderen Tumoren überaktiv,

daher weitere Einsatzgebiete denkbar

Anwendung

• Anfangsdosis: 20 mg einmal täglich über sieben Tage

• zweite Woche 50 mg/d, dritte Woche 100 mg/d,

vierte Woche 200 mg/d, danach jeweils 400 mg/d

• Einnahme morgens zusammen mit einer Mahlzeit

• mögliches Tumorlyse-Syndrom bedenken

• kein Einsatz bei schwerer Leberfunktionsstörung

Cave: Tumorlyse-Syndrom

• vor Therapiestart Nierenfunktion überprüfen

• Patient sollte mindestens 1,5 bis 2 Liter Wasser

pro Tag trinken

• bei hohem Risiko Allopurinol oder andere Harnsäure-

senkende Arzneimittel einsetzen

• keine starken CYP3A-Hemmer gleichzeitig einnehmen

während der Aufdosierungsphase

Neben- und Wechselwirkungen

• Neutropenie, Anämie, Infektionen der oberen Atemwege,

gastrointestinale Beschwerden

• bei gleichzeitiger Statin-Gabe die mit dem Lipidsenker

verbundene Toxizität engmaschig überwachen

• Gallensäure-Komplexbildner nicht zusammen mit

Venetoclax einnehmen

Tipps für das

Beratungsgespräch

• Kenntnis über einschleichende Dosierung abfragen

• Johanniskraut kontraindiziert

• Patienten an ausreichende Trinkmenge erinnern

• in Absprache mit dem Arzt eine potenzielle

Statin-Therapie anpassen

Midostaurin (Rydapt®, Novartis)

• Einsatzgebiet: Akute myeloische

Leukämie und systemische Mastozytose

• Sprunginnovation

Midostaurin

• bei akuter myeloischer Leukämie (AML) mit FLT3-

Mutation und fortgeschrittener systemischer

Mastozytose

• Midostaurin ist ein Multi-Kinasehemmer, der unter

anderem die FLT3- und die KIT-Kinase inhibiert

• zweimal täglich 50 mg zum Essen bei AML,

zweimal täglich 100 mg zum Essen bei Mastozytose

• CYP3A4-Induktoren sind kontraindiziert

Ribociclib (Kisqali®, Novartis)

• Einsatzgebiet: Brustkrebs

• Analogpräparat

Ribociclib

• Einsatz zusammen mit einem Aromatase-Hemmer

bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs

• nach Palbociclib (Ibrance®) zweiter Hemmstoff der

Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6

• oral verfügbar

• Dosis einmal täglich 600 mg (drei Tabletten) über

drei Wochen, dann einwöchige Therapiepause

Tipps für das

Beratungsgespräch

• mögliche QT-Zeitverlängerung, EKG und

Serumelektrolyte testen, QT-Zeit-verlängernde

Arzneimittel meiden

• CYP3A4-Induktoren und -Hemmer in Kombination

mit Ribociclib ungünstig

• an regelmäßige Leberfunktionstests denken und

zu regelmäßigen Blutuntersuchungen motivieren

Alectinib (Alecensa®, Roche)

• Einsatzgebiet: Lungenkrebs

• Schrittinnovation

Alectinib

• beim ALK-positivem Lungenkrebs, ALK-Kinasehemmung

• auch Empfehlung für Erstlinientherapie

• gute Wirksamkeit bei Hirnmetastasen, da kein Substrat

des P-Glykoprotein-Effluxtransporters

• oral bioverfügbar

• vier Kapseln à 150 mg zweimal täglich

(Tagesgesamtdosis 1200 mg)

Tipps für das

Beratungsgespräch

• Einnahme mit den Mahlzeiten

• Beeinträchtigung der Wirkung oraler Kontrazeptiva

bedenken und wirksame Empfängnisverhütung

empfehlen, keine Anwendung in der Stillzeit

• übermäßige UV-Strahlung, Sonnenbäder, Solarium

meiden und an guten Sonnenschutz erinnern

• Leberfunktion im Blick behalten

Brodalumab (Kyntheum®, Leo Pharma)

• Einsatzgebiet: Plaque-Psoriasis

• Schrittinnovation

Guselkumab (Tremfya®, Janssen-Cilag)

• Einsatzgebiet: Plaque-Psoriasis

• Schrittinnovation

Brodalumab

• Erstlinientherapie bei mittelschwerer bis

schwerer Plaque-Psoriasis

• bindet nicht an IL-17A, sondern an die

IL-17-Rezeptor-Untereinheit A

• Rezeptor spielt nicht nur bei der Signalübermittlung von

IL-17A, sondern auch bei der einiger anderer Zytokine

eine Rolle

• Erhaltungsdosis 210 mg subkutan alle zwei Wochen

Guselkumab

• Erstlinientherapie bei mittelschwerer bis

schwerer Plaque-Psoriasis

• Interleukin-23 ist bei Patienten hochreguliert

• Guselkumab ist der erste selektive IL-23-Hemmer

• verhindert die Bindung von IL-23 an dessen Rezeptor

• Erhaltungsdosis 100 mg subkutan alle acht Wochen

Tipps für das

Beratungsgespräch

• nicht in von Psoriasis betroffene Hautbereiche injizieren

• nicht schütteln

• im Kühlschrank lagern, aber rechtzeitig vor der Injektion

aus dem Kühlschrank entnehmen und bei

Raumtemperatur spritzen

• auf Anzeichen und Symptome einer Infektion achten

und Lebendimpfstoffe meiden

Die Preisträger des PZ-Innovationspreises

1995 Abciximab (ReoPro®) 2007 HPV-Impfstoff (Gardasil®)

1996 Losartan (Lorzaar®) 2008 Raltegravir (Isentress®)

1997 Saquinavir (Fortovase®) 2009 Rivaroxaban (Xarelto®)

1998 Tolcapon (Tasmar®) 2010 Mifamurtid (Mepact®)

1999 Topiramat (Topamax®) 2011 Fingolimod (Gilenya®)

2000 Infliximab (Remicade®) 2012 Vemurafenib (Zelboraf®)

2001 Trastuzumab (Herceptin®) 2013 Ivacaftor (Kalydeco®)

2002 Imatinib (Glivec®) 2014 Trastuzumab-Emtansin (Kadcyla®)

2003 Enfuvirtid (Fuzeon®) 2015 Vedolizumab (Entyvio®)

2004 Bortezomib (Velcade®) 2016 Nivolumab (Opdivo®)

2005 Bevacizumab (Avastin®) 2017 Sacubitril/Valsartan (Entresto®)

2006 Erlotinib (Tarceva®) 2018 ???

PZ-Innovationspreis

Auf der Website der Pharmazeutischen

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2017 zu beteiligen.

Weitere Informationen zu neuen Arzneistoffen

finden Sie auf der Website der PZ unter

www.pharmazeutische-zeitung.de