23. Jahrestagung Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V
Dresden
11.Oktober 2012
Retrospektive Analyse von
Vancomycin-Talspiegeln
Mai 1990 – Mai 2010
Cordula Lebert, Apotheke Klinikum Nürnberg
TDM in Nürnberg
Service der Krankenhausapotheke seit 1990
Messung der Proben im Institut für Klinische Chemie
(FPIA )
Berechnung pharmakokinetischer Daten in der
Apotheke
Zeitnahe Dosierungsempfehlung für behandelnde
Ärzte
Zielbereich 5-10 (12) mg/l
Empfehlungen der IDSA
AUC0-24/MHK prädiktiver Wert
Monitoring in der Praxis über Talspiegel (IIB)
Zielkorridore: 10-15 mg/l bzw. 15-20 mg/l bei MHK von 1 mg/l oder
komplizierten Infektionen (Meningitis, Endokarditis, Bakteriämie, HAP)
(IIIB)
Initialdosis: 25-30 mg/kg (IIIB)
Erhaltungsdosis bei normaler Nierenfunktion 15-20 mg/kg alle 8-12 h
(IIIB)
Sicherheit von Vancomycin bei Talspiegeln von 15-20 mg/l nur mit wenig
Daten belegt (IIIB)
Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 2009; 49:325-7.
Vancomycin-Talspiegeluntersuchung
Erfasste Patientendaten
Alter
Geschlecht
Größe/Gewicht*
Nierenfunktionsleistung*
Dosis/
Infusionsgeschwindigkeit
Zeitpunkte Blutabnahme
Datenanalyse
Abhängigkeit der Talspiegel
Alter
Körpergewicht
Dosierung
Nierenfunktionsleistung
Geschlecht
Keine Untersuchungen zu Toxizität und klinischem/mikrobiologischem Erfolg
* wurde nicht immer erfasst
Vancomycin-Talspiegeluntersuchung
Patienten [n] Datensätze [n] Alter [Jahre] Median [Jahre)
Art der Station
Chirurgische
Normalstation
inkl. Urologie,
Gynäkologie,
HNO
Männer 120 191 17-94 64,6
Frauen 47 79 36-85 61,9
Chirurgische
Intensivstation
Männer 326 646 15-92 57,7
Frauen 159 302 16-87 62,1
Internistische
Normalstation
inkl. Onkologie
Männer 189 306 17-87 59,5
Frauen 92 140 24-88 61,7
Internistische
Intensivstation
Männer 137 245 14-88 56,6
Frauen 52 99 15-86 57,4
Geschlecht
Männer 772 1388 15-94 58,7
Frauen 350 620 16-88 61,2
Gesamt 1122 2008
Auswertungen
Talspiegel (alle)
Talspiegel nach niedriger/höherer bzw. empfohlener
Dosierung
Talspiegel nach Standarddosierung 2 g/d
Korrelation der Talspiegel
Dosis/kg Körpergewicht
Alter
BMI/Geschlecht
Jeweils
Tag 1-3 + Folgetage
Clcr<100ml/min +Clcr >100ml/min
Vancomycin Dosierung
Fachinformation Vancomycin Stand 3/2012
Dosierung
Standarddosierung iv
Patienten mit normaler
Nierenfunktion
Hersteller: 4x500mg oder 2x1g/d
Infusionsgeschwindigkeit: 10 mg/min/mindestens 60 min
(30mg/kg KG/d)
Dosierungsempfehlung
Fachgesellschaften für
normale Nierenfunktion
15-20mg/kg KG 2-3 x / d
Initialdosis 30 mg/kg KG
Patienten mit
Nierenfunktionsstörung
(< 100 ml/min)
Hersteller:
Initialdosis mindestens 15 mg/kg KG
Erhaltungsdosis: Vancomycin-Tagesdosis in mg = ca. 15×
GFR (ml/min)
Kalkulation
Kreatinin-Clearance Cockcroft-Gault
29,8
37,5
20,1
6,6 3,9
2,2
18,9
35,4
21,6
11,8
6,0 6,2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
Tag 1-3 ab Tag 4 Tag 1-3 Tag > 4
Mittelwert 8,8 mg/l 11,5 mg/l
Bereich <2-67 <2-80
Talspiegel in den Jahren 1990-2011 (n= 1793 Profile)
Ca. 1/3 im
Bereich 5-10mg/l Ca. 1/3 im
aktuellen Zielbereich
23,8
37,0
24,5
7,9
4,7 2,0
11,2
31,4
25,3
14,9
8,6 8,6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
Tag 1-3 ab Tag 4 Tag 1-3 Tag > 4
n 445 561
Mittelwert 9,6 mg/l 13,3 mg/l
Bereich <2-67 <2-63
>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Höhere bzw. empfohlene Vancomycin-Dosierung (n = 1006)
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CLcr <100ml/min)
40-60% im
Bereich < 10 mg/l
30-40% im
aktuellen Zielbereich
13,6
31,8
27,3
13,6
4,5
9,1
18,8
39,4
26,4
7,7 6,3
1,4
39,0
34,3
19,2
4,7 2,8
0,0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
<30ml/min 30-60ml/min >60-100ml/min
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Subgruppenanalyse:
Höhere bzw. empfohlene Vancomycindosierung (n = 1006)
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CLcr < 100ml/min)
Tag 1-3
>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
> 60 ml/min
75% < 10mg/l
37,7
46,8
14,3
1,3 0,0 0,0
24,7
51,4
14,4
6,2
1,4 2,1
0
10
20
30
40
50
60
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
Tag 1-3 ab Tag 4 Tag 1-3 Tag > 4
n 77 146
Mittelwert 6,2 mg/l 8,3 mg/l
Bereich <2-16 <2-44
>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Höhere bzw. empfohlene Vancomycindosierung (n= 223)
Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CLcr > 100ml/min)
85-75% im
Bereich <10mg/l 15-20% im
aktuellen Zielbereich
38,8
46,3
14,9
0,0 0,0 0,0
25,0
54,2
12,5
4,2 2,1 2,1
0
10
20
30
40
50
60
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil
der
Pa
tie
nte
n [
%]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
Tag 1-3 ab Tag 4 Tag 1-3 Tag > 4
n 67 96
Mittelwert 5,9 mg/l 8,1 mg/l
Bereich <2-13 <2-44
>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Vancomycin Standarddosierung (2g pro Tag) (n= 163)
Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CLcr > 100ml/min)
Ca. 80% im
Bereich < 10 mg/l
auch ab Tag 4
Ca.15% im
aktuellen Zielbereich
39,1
34,8
21,7
4,4
0 0
35
38,9
17,3
5,3
2,7 0,9
20
34,3
30,3
7,4
4,6 3,4
13,6
33,3
25,8
13,6 12,1
1,5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
<10mg/kg 10-20mg/kg 20-30mg/kg >30mg/kg
n=23 n= 226 n=175 n=66
Mittelwert 7,0 mg/l 7,8 mg/ 10,4 mg/l 11,6 mg/l
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Talspiegel in Abhängigkeit der Dosis/kg Körpergewicht (n=490)
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CLcr < 100ml/min)
Tag 1-3
>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwer zugänglicher Kompartimente
Ca.40% mit >20 mg/kg
im aktuellen Zielbereich Ca. 14% mit >30 mg/kg im
potenziell toxischen Bereich
100
0 0 0 0 0
76,7
32,3
0 0 0 0
38,7
45,2
16,1
0 0 0
50
31,3
18,8
0 0 0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
<10mg/kg 10-20mg/kg 20-30mg/kg >30mg/kg
n=1 n= 31 n=62 n=16
Mittelwert <2 mg/l 4,0 mg/l 6,0 mg/l 6,6 mg/l
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Talspiegel in Abhängigkeit der Dosis/kg Körpergewicht (n=110)
Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CrCL > 100ml/min)
Tag 1-3
>10 mg/ml: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/ml: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
100 % mit < 20 mg/kg
im Bereich
< 10 mg/l
Ca. 20% mit
>30 mg/kg
im Bereich 10-15 mg/l
Bei >30 mg/kg keine
potenziell toxischen
Bereiche
57,1
28,6
14,3
0 0 0
53,8
23,1
12,3
6,2
3,1 1,5
34,7 34,3
20,3
4,2 4,2 2,1
24,4
40
21,3
8,1
3,8 2,4
0
10
20
30
40
50
60
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
<20 >20-40 >40-60 >60
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Talspiegel in Abhängigkeit vom Alter (n=726)
Tag 1-3
>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
Ca. 30% > 60 J
im Zielbereich
10-20 mg/l
n=7 n= 65 n=236 n=418
Patientenalter in Jahre
Zusammenfassung
Monitoring der Talspiegel für alle Patienten
empfehlenswert
Hohe inter- und intraindividuelle Schwankungen
erschweren das Erreichen der Zielkorridore
Hohe Initialdosis erforderlich (30 mg/kg), erste 3
Therapietage entscheidend für Therapieerfolg.
Mehrzahl der Patienten erreicht in dieser Zeit bei
Dosierung nach Herstellerempfehlung Talspiegel < 10
mg/l
Zusammenfassung
In untersuchten Patientengruppen (Nierenstatus,
Alter, Gewicht) lagen maximal 50% der Patienten
auch nach Tag 4 im geforderten Talspiegelbereich
(10-20 mg/l)
Patienten mit normaler Nierenfunktionsleistung sind
mit 2 g/Tag in der Regel unterdosiert
Patienten mit Nierenfunktionsleistung >60ml/min
benötigen in der Regel Dosierungen von >>30 mg/kg
Problem: Anstieg der Nephrotoxizität ab 20 mg/l
Chemother J 2012; 21:101-108.
Notwendigkeit des TDM?
Itani KM. Am J Surg 2010; 199:804-16.
Jeffres MN. ICAAC 2006; Abstract K-789.
Moise-Broder PA. Clin Infect Dis. 2004; 38:1700-5.
Lodise TP. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:3315–
20.
Kullar R. Clin Infect Dis 2011; 52:975-81.
Lodise TP. Crit Care Clin 2011; 27:1-18.
Mortalität bei nosokomialer MRSA-Pneumonie
33,031,0
42,0
31,0
0
10
20
30
40
50
<200 201-300 301-400 >400
Kra
nken
hau
sm
ort
ali
tät
(%)
Erhöhung der Vancomycin-Exposition
verbessert die Wirksamkeit nicht
Vancomycin-AUC (µg/mlh)
Jeffres MN et al. Chest 2006;130:947-55
11,0
20,7
17,1 17,1
9,8
24,4
8,1
27,3 29,2
16,2
10,8 8,5
18,3
40,2
23,6
10,6
5,0
2,3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
<30ml/min 30-60ml/min >60-100ml/min
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Subgruppenanalyse:
Höhere bzw. empfohlene Vancomycindosierung (n = 1006)
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CrCL < 100ml/min)
ab Tag 4
>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
30-60% im
Bereich < 10mg/l
30-45% im
Zielbereich
Ca. 25 % mit geringer
Nierenfunktionsleistung
im toxischen Bereich
15,5
35,4
28,2
10,7 7,3
2,9
9,5
29,5 26,3
14,2
10,0 10,5
0
10
20
30
40
50
60
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
Tag 1-3 ab Tag 4 Tag 1-3 Tag > 4
n 206 190
Mittelwert 11,1 mg/l 14,2 mg/l
Bereich <2-67 <2-63
>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Vancomycin Standarddosierung (2g pro Tag) (n= 396)
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CrCL < 100ml/min)
50-40% im
Bereich <10 mg/l Ca.40% im
aktuellen Zielbereich
20,6
28,6
23,8
12,7
6,3 7,9
14,5
36,9
23,3
12,7
6,8 5,9
10,2
27,2 28,8
15,3
9 9 7,7
26,2 24,6
16,9
12,3 12,3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil
de
r P
ati
en
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
<10mg/kgKG 10-20mg/kg 20-30mg/kg >30mg/kg
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Talspiegel in Abhängigkeit der Dosis/kg Körpergewicht (n=644)
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CrCL < 100ml/min)
ab Tag 4
>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
Ca.40% mit >30 mg/kg
im aktuellen Zielbereich
Ca.25% der
Patienten mit >30 mg/kg
im potenziell
toxischen Bereich
n=63 n= 339 n=177 n=65
Mittelwert 11,7 mg/l 11,8 mg/l 13,9 mg/l 1 5,5 mg/l
40
30
20
10
0 0
48
44
6,7
1,3 0 0
38 39,2
15,2
5,1
1,3 1,3
20
50
17,1
8,6
1,4 2,9
0
10
20
30
40
50
60
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
<10mg/kgKG 10-20mg/kg 20-30mg/kg >30mg/kg
n=10 n= 75 n=79 n=70
Mittelwert 7,9 mg/l 5,6 mg/ 7,3 mg/l 9,2 mg/l
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Talspiegel in Abhängigkeit der Dosis/kg Körpergewicht (n=234)
Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CrCL > 100ml/min)
ab Tag 4
>10 mg/ml: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/ml: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
Ca. 70 % mit > 30 mg/kg
im Bereich < 10 mg/l
Ca. 25 % mit >30 mg/kg
im aktuellen Zielbereich
Bei >30 mg/kg
selten Talspiegel im
potenziell toxischen
Bereich
37,5
18,8
37,5
6,3
0 0
39,7
35,3
14,7
3,8 2,6
3,8
21,6
39,1
21,6
11,3
4 2,4
9,4
34,4
23,3
14,9
8,4 9,7
0
10
20
30
40
50
60
<5 5-10 >10-15 >15-20 >20-25 >25
An
teil d
er
Pa
tien
ten
[%
]
Vancomycin-Talspiegel [mg/l]
<20 >20-40 >40-60 >60
Empfohlener
therapeutischer
Talspiegelbereich*
Talspiegel in Abhängigkeit vom Alter (n=1067)
ab Tag 4
>10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel
* 15-20 mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus
einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente
15-40% im
aktuellen Zielbereich
Zunahme speziell des
Anteils an älteren Patienten
> 60 J mit potenziell
toxischen Talspiegeln
n=16 n= 156 n=371 n=524
Patientenalter in Jahre
n=16 n= 156 n=371 n=524
Frauen
n=548; BMI 25,2
Männer
n=1227; BMI 24,8
Gesamt
N=1775; BMI 24,9
BMI < 20 20-25 >25 < 20 20-25 >25 < 20 20-25 >25
Mittelwert 17,6 23,0 30,5 17,8 22,8 29,2 17,8 22,8 29,6
Bereich 14-19 20-25 >25-50 14-19 20-25 >25-54 14-19 20-25 >25-54
n 92 232 224 134 596 497 226 828 721
Tal[mg/l]
Mittelwert 17,6 10,9 11,9 11,3 10,1 9,8 11,3 10,3 10,5
Bereich <2-42 <2-63 <2-80 <2-57 <2-48 <2-67 <2-57 <2-63 <2-80
Talspiegel in Abhängigkeit vom BMI
Anstieg der Vancomycin-MHKs
von S. aureus
S. aureus-Isolate (N = 2173) aus Dänemark
0
20
40
60
80
100
0,5 0,75 1 1,5 2 3 4 8An
teil
der
geh
em
mte
n I
so
late
(%
)
1990-1995
1996-2001
2002-2007
MHK (µg/ml)
Nielsen L et al. ECCMID 2008; Poster P-1732.
Empfehlungen der IDSA
AUC0-24/MHK prädiktiver Wert
Monitoring in der Praxis über Talspiegel (IIB)
Zielkorridore: 10-15 mg/l bzw. 15-20 mg/l bei MHK von 1 mg/l oder komplizierten
Infektionen (Meningitis, Endokarditis, Bakterämie, HAP) (IIIB)
Initialdosis: 25-30 mg/kg (IIIB)
Erhaltungsdosis bei normaler Nierenfunktion 15-20 mg/kg alle 8-12 h (IIIB)
Sicherheit von Vancomycin bei Talspiegeln von 15-20 mg/l nur mit wenig Daten
belegt (IIIB)
Spiegelbestimmungen bei Patienten mit Instabilität der Hämodynamik oder
Nierenfunktion erforderlich
Bei MHK 2 µg/ml ist der empfohlene AUC/MIC-Quotient von 400 nicht mit
üblichen Dosierungen erreichbar, das Risiko einer Nierenschädigung steigt hier
überproportional > Vancomycin sollte hier nicht eingesetzt werden (IIIB)
Kontinuierliche Infusion verbessert das klin. Outcome nicht (IIA)
Talspiegel <10 mg/l selektieren auf VISA (IIIB)
Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 2009; 49:325-7.
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Populationskinetiken >> 2013
Vancoymcin bei Kindern