Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms retrospektive...

„Die definitive, externe Strahlentherapie des

lokal begrenzten Prostatakarzinoms“

retrospektive Analyse von 204 Patienten aus den Jahren 1995 bis 2005

aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

Johann Jakob Wendler

Assistenzarzt der Klinik für Urologie

Medizinische Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

Promotionsverteidigung

17.05.2010

Zielsetzung

Unerwünschte Wirkungen und Therapieerfolg

der kurativ intendierten, 3D-konformalen, perkutanen Radiotherapie

des lokal begrenzten bis lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

Promotionsverteidigung„Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“


Einschlusskriterien

• Prostataadenokarzinom T1a -T3b c/pN0 cM0

• perkutane, 3D-konformale Radiotherapie

• antiandrogene Hormontherapie

• pelvine Staging-Lymphadenektomie

• Bestrahlungszeitraum bis 31.12.2003



Ausschlusskriterien

• (V.a.) Lymphknoten- oder Fernmetastasen, T4-Stadium

• Zielvolumen > Prostata + Samenbläschen (Becken)

• andere kurativ intendierte Therapieansätze (RPE, Brachyth.)

• andere Prognose-einschränkende Tumorerkrankungen zur ED



Datenrecherche



• 204 Patienten mit Radiatio 01.01.1995 - 31.12.2003

• Endpunkte (31.05.2005, Tod, Entzug der Nachbeobachtung)

• Datenbanken der Klinik für Strahlentherapie der Univ. Magdeburg

• Datenbanken der zuweisenden Urologen aus Großraum Magdeburg/ Sachsen-Anhalt (17 Kollegen, 13 Praxen)

• Dokumentation in Access-Formular-Datenbank

• Auswertung mit SPSS

Patientencharakteristik



1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 20030

10

20

30

40

50

60

1 0 2 4 3 4 4

12 13

27 26

38

54

16

Diagnosejahr

Pat

ien

ten

zah

l

n = 204

Abb. 11: Anzahl der PCA-Diagnosen pro Jahr.

79 %

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 20030

10

20

30

40

50

60

70

2 15 3

28 27

35

58

45

Jahr der Durchführung der Strahlentherapie

Pat

ien

ten

zah

l

Abb. 17: Anzahl der bestrahlten Patienten pro Jahr.

n = 204

95 %

• mittleres Alter 69 Jahre (45,7 – 87,6) zum ST-Beginn

40-49 50-59 60-69 70-79 80-890

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1

21

94

80

81

18

8291

12

DiagnosealterTherapiealter

Altersgruppe

Pat

ien

ten

zah

l

n = 204

Abb. 12: Altersstruktur zum Diagnosezeitpunkt und Beginn der ST.

85 %

Follow-up



• im Mittel 2,63 Jahre (max. 6,22 J.)

< 1 J 1-2 J 2-3 J 3-4 J 4-5 J 5-6 J 6-7 J0

10

20

30

40

50

60

8,8%

31,7%

25,0%

16,1%12,2%

5,6%

0,6%

Nachbeobachtungszeit (follow up) in Jahren

Pat

ien

ten

zah

l

n = 180

Abb. 24: Gruppen der Nachbeobachtungszeit Follow-up (nach Ende der ST).

Grading



• low-risk-PCA (GS 2-4) 36,8% (n = 75)

• intermediate-risk-PCA (GS 5-6) 37,2% (n = 76)

• high-risk-PCA (GS 7-10) 25,0% (n = 51)

GS 2-4 GS 5-6 GS 7-10 GS X0

10

20

30

40

50

60

70

80

36,8% 37,2%

25,0%

1,0% Gleason-Score

Pat

ien

ten

zah

l

n = 204

Abb. 15: Gleason-Score-Gruppen zum Diagnosezeitpunkt. [Gleason-Grading 1974]

Staging



• low-risk 65,3% (n = 133)

• intermediate- bis high-risk 26,4% (n = 54)

T 1-2 T 2-3 T 3-4 TX0

20

40

60

80

100

120

140

37

17 24 17

34

13

62 TxT3-4T3T2-3T2T1-2T1

T-Stadien-Gruppen

Pat

ien

ten

zah

l

n = 204

Abb. 16: Aus T-Kategorien zusammengefasste Tumor-Stadien-Gruppen zum Diagnosezeitpunkt nach TNM-Klassifikation der UICC 2002 [119].

26,4 %

Prätherapeutisches PSA



• initiales PSA: Median 10,2 ng/ml (Min.: 0,65; Max.: 467)

• 57,8 % (n = 118) neoadjuvante (Downstaging)-Hormontherapie

• PSA vor ST-Beginn: Median 3,08 ng/ml

0-4 ng/ml 4-10 ng/ml 10-20 ng/ml > 20 ng/ml0

20

40

60

80

100

120

59,1%

26,2%

7,9% 6,8%

PSA-Gruppe

Pat

ien

ten

zah

l

Abb. 44: PSA-Wert vor Beginn der ST nach prognostischen Gruppen.

n = 191

85,3 % (n = 163)

0 bis 4 4 bis 10 10 bis 20 > 200

10

20

30

40

50

60

70

80

8,6%

38,9%

27,4% 25,1%

PSA-Gruppe [ng/ml]

Pat

ien

ten

zah

l

n = 175

52,5% (n = 92)

Abb. 13: Initiales PSA nach prognostischen Gruppen.

Bestrahlungstechnik



69,2%

22,5%

8,3%

isozentrische Steh-Pendelfeld-Technik

isozentrische 3-Felder-Technik

isozentrische 4-Felder-Technik

n = 204

Abb. 19: Häufigkeiten der Bestrahlungsfelder-Techniken.

66 70 72 740

50

100

150

7,8%

28,9%

59,9%

3,4%

Dosis in Gray [Gy]

Pat

ien

ten

zah

l

n = 204

Abb. 21: Häufigkeiten der Gesamtdosen.

• 16 % (n = 32) P+SB

• Sicherheitssaum 1cm

Unerwünschte Wirkungen am Urogenitaltrakt



akut subakut chronisch Endpunkt0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

72,5 84.2 79.5 94.9

25 11,8 12.5 4

2.5 3,4 5.7 1.1

0 0,6 2.3 05 4

3 2

1 0

n = 204 n = 178 n = 176 n = 176

Grade [%/n] nach modifizierter RTOG/EORTC

Patie

nten

[%/n

]

Unerwünschte Wirkungen am Gastrointestinaltrakt



akut subakut chronisch Endpunkt0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

75,9 92.1 90.9 98.322.1 3.9 3.4 0

2 3,4 5.1 1.7

0 0,6 0.600000000000001 0

5 4

3 2

1 0

n = 204 n = 178 n = 176 n = 176

Grade [%/n] nach modifizierter RTOG/EORTC

Patie

nten

[%/n

]

Dynamik der UW am unteren UGT



prä.>akut akut>subakut subakut>chron. chron.>Endpkt.

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40= 61,2% = 50,0% = 75,0% = 79,5%

+25,0%

+9,5% +8,5%

-10,3%

-36,0%

-9,1%-12,0%

+2,5%

+2,8% +2,8%

-1,0%

-1,7%

-2,3%

-4,5%

+2,3%

-4,0%

Grad3-Grad3+Grad2-Grad2+Grad1-Grad1+Grad+/-0

Patie

nten

[%/n

]

Dynamik der UW am unteren GIT

prä.>akut akut>subakut subakut>chron. chron.>Endpkt.

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30 = 75,9% = 71,3% = 91,5% = 92,6%

+22,1% +3,4% +2,8%

+2,0%

+2,8% +2,3%

-20,3%

-2,3% -2,8%

-2,2%

-1,1%

-4,0%-0,6%

Grad3-Grad3+Grad2-Grad2+Grad1-Grad1+Grad+/-0Pa

tient

en [%

/n]

PSA-Nadir



Abb. 46: Einteilung des PSA-Nadirs nach prognostischen Grenzwerten.

≤ 1,0 > 1,00

20

40

60

80

100

120

140

160

180

80,3 %

11,6 %

8,1 %

> 1,0

0,5-1,0

<0,5

PSA-Wert [ng/ml]

Pat

ient

enza

hl

n = 172

• 91,9% (n = 158) 1,0 ng/ml (Median 0,11; Mittel: 0,22)

• 48,7% (n = 77) unter Nachweisgrenze 0,1 ng/ml

Biochemisches Rezidiv



• 43,0 % allg. bzw. 22,8 % auf >1,0 ng/ml nach ASTRO Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997.

• 7,6 % nach ASTRO-Phoenix Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006.

• 80,1 % blieben <1,0 ng/ml; Nadir 0,5 ng/ml hielten 70%

• PSA-rezidivfreies Überleben 92,4% (8,5 Jahre*) nach Nadir 1,0

Nadir <1,0 PSA-Rezidiv n. ASTRO

PSA-Rezidiv >1,0 n. ASTRO

PSA-Rezidiv >1,0 n. ASTRO-Phoenix

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

2063

31

138

5

5

12

PSA <0,5PSA 0,5-1,0

n = 158

7,6 %„Nadir+2“

43,0 % 22,8 %

Patie

nten

zahl

(n)

*geschätzt nach Kaplan-Meier

Klinisches Outcome



87,8 % (n = 158)

3,3 % (n = 6)

8,9 % (n = 16)

überlebt

an PCA verstorben

andere Todesursache

n = 180

Abb. 54: Überleben der Patienten zum Beobachtungsendpunkt.

• Gesamtüberleben 87,8% (12,5 Jahre*)

• krankheitsfreies Überleben 89,4%[kein Lokalrezidiv; 10,6% (n = 19/180) Fernmetastasen]

*geschätzt nach Kaplan-Meier



1. Wendler J. J., Pambor C., Gademann G.: „Magdeburger Ergebnisse der definitiven externen Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms 1995 – 2005.“ Abstract als E-Poster P121, 15. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie e.V. (DEGRO) 11.-14. Juni 2009.

2. Wendler J. J., Liehr U.-B., Gademann G.: „Besonderer Fall einer kurativen externen Radiatio eines lokal fortgeschrittenen, nicht metastasierten Prostatakarzinoms mit einem initialen PSA > 450 ng/ml.“ Abstract und Vortrag als E-Poster W10-2, 16. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie e.V. (DEGRO) 3.-6. Juni 2010.

3. Wendler J. J., Janitzky A., Gademann G., Liehr U.-B.: „Kurative Radiatio des lokal fortgeschrittenen, nicht metastasierten Prostatakarzinoms“ Abstract, 62. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie e.V. (DGU) 2010.

4. Gademann G., Wendler J. J.: „Radiotherapy of the small prostate carcinoma – results of the last 15 years and new horizons.“ Tagung der Japanese German Radiological Society, Japan 20.-24. Mai 2010.

Unerwünschte Nebenwirkungen



UW Toxizitätsgrad0

Keine1

geringe/leichte2

mäßige/deutliche3

starke/ausgeprägte4

lebensbedrohliche(5 = letal)

akut

Dick- und Enddarm mit Beckenregion

NormalÖfter Stuhlgang oder veränderte (reduzierte) Stuhlkonsistenz, keine Medikamente nötig; (geringe) rektale Beschwerden, keine Analgetika nötig , geringer rektaler Blutabgang

Diarrhoe, Parasympatholika nötig; (häufig)Schleimabgänge, aber keine Einlagen nötig; rektale oder abdominale Tenesmen, milde Analgetika nötig, mäßiger rektaler Blutabgang

Ausgeprägte Diarrhoe, die parenterale Ernährung nötig macht, ausgeprägte Blut- und Schleimabgänge, Einlagen nötig; starke Blähungen (Röntgen zeigt weite Darmschlingen); (zentral wirksame Analgetika), ausgeprägter rektaler Blutabgang

(Sub)akute Darmobstruktion (Ileus), Darmfistel oder -perforation; Darmblutung, Transfusion nötig; schwerste abdominale Schmerzen, operative Entlastung und Umleitung, lebensbedrohlicher rektaler Blutabgang

Harnleiter und Blase

NormalGeringe Schleimhaut-atrophie; geringe (kleinflächige) Teleangiektasie; (Harndrang gering verstärkt); Mikrohämaturie

Mäßig verstärkter Harndrang; generalisierte Teleangiektasie; zeitweilig Makrohämaturie; (Polyurie: > 6 mal/Tag oder < 1 mal pro Stunde)

Massiver Harndrang (> 1 mal pro Stunde) und Dysurie; ausgeprägt generalisierte Teleangiektasie (oft mit Petechien); häufig Hämaturie, (stark) reduzierte Blasenkapazität < 150 - 100 cm3

Nekrose; (Perforation, Fistel) schwere Blasenkontraktur: stark reduzierte Blasenkapazität < 100 ccm; schwere hämorrhagische Zystitis (Zystektomie notwendig)

chronisc

h

Dick- und Enddarm mit Beckenregion

NormalGering reduzierte Stuhlkonsistenz, geringe Krämpfe; Stuhl < 5 mal pro Tag; geringer Schleim- oder Blutabgang, geringer rektaler Blutabgang

Deutlich verminderte Stuhlkonsistenz und Bauchkrämpfe; Stuhl > 5 mal pro Tag; viel Schleim- oder zeitweilig Blutabgang, mäßiger rektaler Blutabgang

Massiv vermehrte (wässrige) Stühle, operations-bedürftige Darmobstruktion, (Ileus) oder Blutung, ausgeprägter rektaler Blutabgang

Nekrose, Perforation, Fistel; (sonstige lebensbedrohliche Darmkomplikationen), lebensbedrohlicher rektaler Blutabgang

Harnleiter und Blase

NormalGeringe Schleimhaut-atrophie; geringe (kleinflächige) Teleangiektasie; (Harndrang gering verstärkt); Mikrohämaturie

Mäßig verstärkter Harndrang; generalisierte Teleangiektasie; zeitweilig Makrohämaturie; (Polyurie: > 6 mal/Tag oder < 1 mal pro Stunde)

Massiver Harndrang (> 1 mal pro Stunde) und Dysurie; ausgeprägt generalisierte Teleangiektasie (oft mit Petechien); häufig Hämaturie, (stark) reduzierte Blasenkapazität < 150 - 100 cm3

Nekrose; (Perforation, Fistel) schwere Blasenkontraktur: stark reduzierte Blasenkapazität < 100 ccm; schwere hämorrhagische Zystitis (Zystektomie notwendig)

UW der Radiotherapie (nach RTOG/EORTC) - Modifizierte RTOG-SystematikSeegenschmiedt M.H. Strahlenther Onkol, 1993 Feb; 169 (2): 83-95.




Autoren Pat.zahlN

Akute UGT-UW nach RTOG in %/n Akute GIT-UW nach RTOG in %/n0 1 2 3 4 0 1 2 3 4

Chou et al. 2000

198 27 40 33 0 0 44 29 27 0 0

Peeters et al. 2005

669 46 40-42 13 0 51 41-47 6-4 0

Dearnaley et al. 2005

127 13-23 39-41 25-35 10-11 0-3 16-22 34-37 39-47 0-5 0

O´Sullivan et al. 2000

32/111 13 47 33 7 0 33 40 20 7 0

Kurtman 2001

26 40-56 25-50 10-18 0 0 20-31 31-60 0-12 20-25 0

Ryu et al.2002

173 21-47 27-28 17-26 0 0 33-61 20-24 14-15 0 0

Nasr et al. 2005

131 50 31 17 2 0 64 27 9 0 0

Zietman et al. 2005

393 10-22 35-40 42-49 1 0-1 12-34 25-31 41-57 0-1 0

Wendler et al. 2009

204 72,5 25,0 2,5 0 0 75,9 22,1 2,0 0 0




Autor Pat.zahlN

Chron. UGT-UW nach RTOG in %/n Chron. GIT-UW nach RTOG in %/n0 1 2 3 4 0 1 2 3 4


114 47-91 2-35 6-15 0-5 0 59-91 5-36 2-5 0 0

Karlsdóttir et al. 2008

198/247 70-81 12-21 6-9 0 0-1 60-69 1-4 29-34 0-2 0-1

Peeters et al. 2005

669 63-66 28-30 5-7 0,1 65-74 23-30 2-5 0,6


843 78-71 14-17 6-8 2-4 0 37-27 45-47 14-20 4-6 0

O´Sullivan et al. 2000

32/111 93 7 0 0 0 93 7 0 0 0

Koper et al. 2004

123/266 63 28 9 0 53 40 7 0

Kurtman 2001 26 81 12-20 0 0 0 87-90 10-12,5 0 0 0Geinitz et al.

2005301 50-90 7-12 3-8 1-4 0 70-80 15-29 1-4 1 0

Ryu et al.2002

173 40-67 21-23 6-10 1-2 0 41-78 16-21 5-7 0-1 0

Zapatero et al. 2005

360 55 30 14 1 0 68 22 9 1 0

Abdalla et al. 2002

449 75-84 14-19 2-6 0 83 15 2 0

Zietman et al. 2005

393 37 43 18-20 1-2 0 40-53 36-43 8-17 1 0

Goldner et al. 2009

399 50 31 16 2 0 60 15 23 2 0

Wendler et al. 2009

176/204 79,5 12,5 5,7 2,3 0 75,9 22,1 2,0 0,6 0

Therapieerfolg



Wendler et al. VergleichsliteraturNadir:• 91,9% bzw. 80,3% einen PSA-Nadir von 1,0 ng/ml bzw. 0,5 ng/ml • 48,7% unter 0,1 ng/ml• mittleren Eintrittszeit des PSA-Nadirs von 1,0 ng/ml von 15,57 Monaten

• Ray et al. [97] 63% bzw. 32% einen PSA-Nadir 1,0 ng/ml bzw. 0,5 ng/ml• Zietman et al. [126] in der 70 Gy-Gruppe 81% bzw. 45% und in der 80 Gy Gruppe 87% bzw. 60% auf einen PSA-Nadir 1,0 ng/ml bzw. 0,5 ng/ml in einer medianen Zeit von 28 bzw. 36 Monaten.• Soto et al. [106] medianer Nadir von 1,0 ng/ml in medianen 13 Monaten• Kuban et al. [70] von 4839 Patienten rund zwei Drittel einen Nadir 1,0 ng/ml bzw. ein Drittel 0,5 ng/ml.

Biochemisches Rezidiv:• ASTRO-Definition [4] 43% unserer Patienten (davon 22,8% PSA-Anstieg auf >1,0 ng/ml)• ASTRO-Phoenix-Definition [98] 7,6%• signifikanter Zusammenhang (p = 0,048) zwischen Gleason-Score-Gruppen 2-4 (low risk), 5-6 (intermediate) sowie 7-10 (high risk) und dem postradiotherapeutischen Auftreten eines PSA-Rezidivs über 1,0

• Goldner et al. [45] 35% (ASTRO) bzw. bei 23% (ASTRO-Phoenix) biochemisches Rezidiv nach 5 Jahren; signifikant häufiger Rezidiv für high-risk-Patienten • Kupelian et al. [71] 14% (ASTRO-Phoenix) nach 5 Jahren. • Morgen et al. [80] 34% (ASTRO) und 31% (ASTRO-Phoenix), signifikante Korrelation zwischen höherem Gleason-Score und höherer Rezidivrate

Klinisches Rezidiv und Überleben: •10,6% Fernmetastasierung• Zum Beobachtungsendpunkt 3,3% an einem progressiv disseminierten PCA verstorben. • krankheitsfreie (metastasenfreie) Überleben 89,4%• tumorspezifische Überleben 96,7% • Gesamtüberleben 87,8%

• Zietman et al. [126] Gesamtüberleben von 96% und tumorspezifisches Überleben von 99%• Goldner et al. [45] Gesamtüberleben 87% und tumorspezifisches Überleben 97%• Morgan et al. [80] krankheitsfreies Überleben 93% • Dearnaley et al. (2007) [29] Gesamtüberleben 89%, tumorspezifisches Überleben 96% und krankheitsfreies Überleben 93%

Korrelationen



• vereinzelte, stat. eher im Zufallsbereich liegende, Signifikanzen bei UW• keine signifikanten Überlebensunterschiede• Signifikanz (p = 0,048) zwischen Gleason-Score und PSA-Rezidiv

• nicht möglicher Vergleich der Strahlen-Feldertechniken• Hormontherapie-Einfluss retrospektiv nicht prüfbar

• „Technik so gut, dass bei geringen technischen Differenzen kein signifikanter Unterschied für UW und Überleben“ im Rahmen praktischer Anwendung unter nicht Studienbedingungen

Kruskall-Wallis-Test (H-Test) und Jonckheere-Terpstra-Test (Monte-Carlo-Signifikanzen)exakter Chi-Quadrat-Test (Monte-Carlo-Signifikanz, linear-linearer Zusammenhang)

Überlebenszeitanalysen Log-Rank-Test bei Kaplan-Meier-Methode, Paarvergleichauf 10.000 Fälle hochgerechnet

Indikation und Hormontherapie



• 62,7 % (n = 128) Pat. für ST und gegen RPE entschieden

• 37,3 % (n = 76) Kontraind. für RPE; 5 Pat. intraop. Abbruch der RPE; 7 Pat. Staging-LAE

• 57,8% (n = 115) neoadjuvante Hormontherapie/ Downstaging

• insges. 80,4 % (n = 164) Hormontherapie; 70,1 % (n = 143) im postradiogenen Zeitraum (adjuvant)

• 29,4 % (n = 60) Gynäkomastieprophylaxe-Bestrahlung

verzögernd neoadjuvant adjuvant keine0

20

40

60

80

100

120

140

17,7%

57,8%

4,9%

14,2%

primäre Konzepte der Hormontherapie

Pat

ien

ten

zah

l

Abb. 25: Häufigkeiten der primären Konzepte der HT zusätzlich zur ST.

n = 164

klinisches Rezidiv



89,3%

0,6%5,6%0,6%

3,9%

M0

M1a

M1b

M1c + M1b

MX

Abb. 50: Häufigkeit der Metastasierung des PCA nach Stadien der TNM-Klassifikation.

n = 180

• kein Lokalrezidiv• 10,6% (n = 19/180) Fernmetastasen• 7,6% (n = 12) Fernmetastasen nach Nadir 1,0 ng/ml

Überleben



• geschätzte, mittlere Gesamtüberlebenszeit* (n = 204): 12,5 Jahre

• geschätzte, mittlere, rezidivfreie Überlebenszeit* bei PSA-Nadir 1,0 ng/ml (n = 190): 8,5 Jahre

14121086420

Überlebenszeit in Jahren

1,0

0,9

0,8

0,7

Zensierte Fälle

Überlebensfunktion

n = 204

Üb

erle

ben

srat

eÜ

be

rle

be

ns

rate

Abb. 55: Gesamtüberleben aller Patienten. *nach Kaplan-Meier-Methode

14121086420

Überlebenszeit in Jahren

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

Zensierte Fälle

Überlebensfunktion

n = 190

Abb. 56: Rezidivfreies Überleben bei Erreichen des PSA-Nadirs 1,0 ng/ml.

Üb

erle

ben

srat

eÜ

be

rle

be

ns

rate

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Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms retrospektive...

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