Therapiemöglichkeiten des hormonrefraktären Prostatakarzinoms

Dr. Gunnar Wendt-NordahlUrologische Klinik

Klinikum Sindelfingen-Böblingen

Definition: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom

Testosteron im Kastrationsniveau

3 konsekutive PSA-Anstiege in einem Abstand von 2 Wochen

Absetzen der Antiandrogene über mind. 4 Wochen

PSA-Progression trotz sekundärer Hormonmanipulation

Progression der Knochen- oder Weichteilläsionen

Definition: HRPCA

EAU Guidelines 2008

Hormonrefraktäres Prostatakarzinom: Symptomatisch

EAU Guideline 2008:

EAU Guidelines 2008

Tax 327- Studie

Docetaxel 75 mg/m2

3-wöchtl. + Prednison 5 mg 2 x tägl.

Mitoxantron 12 mg/m2

3-wöchtl. + Prednison 5 mg

RANDOMISIERUNG

Docetaxel 30 mg/m2 wöchtl. 5 von 6 Wochen

+ Prednison 5 mg 2x tägl.

Behandlungsdauer in allen 3 Gruppen: 30 Wochen

De Wit ASCO 2004; Tannock NEJM 2004

1006 Patientenmit met. HRPCA

Tax 327- Studie

24% Reduktion des Risk of Death

De Wit ASCO 2004; Tannock NEJM 2004

Tax 327- Studie: ErgebnisseDe Wit ASCO 2004; Tannock NEJM 2004

Tax 327- Studie: ErgebnisseDe Wit ASCO 2004; Tannock NEJM 2004

Sign. Verbesserung des Überlebens,

Schmerzreduktion und Lebensqualität

Lebensqualität

SWOG 99-16- StudiePetrylak NEJM 2004

Docetaxel 60 mg/m2

3-wöchtl. D2+ Estramustin 280mg

3xtägl. D1-5(+ Warfarin + Ass)

Mitoxantron 12 mg/m2

3-wöchtl. + Prednison 5 mg 2 x tägl.

RANDOMISIERUNG

Behandlungsdauer bis Progress (max. 12 Zyklen)

770 Patientenmit met. HRPCA

SWOG 99-16- StudiePetrylak NEJM 2004

Therapie HRPCA

DocetaxelVerlängert medianes Überleben um ca. 2 Monate

Verlängert Zeit bis zur Progression

Bewirkt sign. PSA-Abfall

Führt zu sign. Schmerzreduktion

Erhöht Lebensqualität

Estramustin?

Brauchen wir Estramustin?

Indirekter Vergleich Tax-327 vs. SWOG 99-16:

Keine weitere Steigerung des Überlebens aber

Anstieg der Nebenwirkungen!

JCO Sept. 2008

StudiendesignMachiels JCO 2008

Docetaxel 35 mg/m2

D2 + D9 alle 3 Wochen+ Estramustin 280mg 3 x tägl. D1-5 u. D8-12

Docetaxel 35 mg/m2

D2 + D9 alle 3 Wochen+ Prednison 5 mg 2 x tägl.

RANDOMISIERUNG

Behandlungsdauer bis Progress oder intolerable NW

150 Patientenmit met. HRPCA

ErgebnisseMachiels JCO 2008

Kein Unterschied

Zeit bis PSA-Progression6,9 vs. 7,3 Monate

Medianen Überleben19,3 vs. 21 Monate

Mehr Grad 3/4 Toxizitäten (45% vs. 21%)

Mehr SAEs (20 vs. 9)in Estramustin-gruppe

Therapie HRPCA

DocetaxelVerlängert Überleben um ca. 2 Monate

Verlängert Time to Progression

Bewirkt sign. PSA-Abfall

Führt zu sign. Schmerzreduktion

Erhöht Lebensqualität

Estramustin

Zoledronsäure?

Zoledronsäure (Zometa)Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002; 2004

Zoledronat 4mgalle 3 Wochen (n=214)

Placeboalle 3 Wochen (n=208)

RANDOMISIERUNG

Therapie: 15 Monate; Follow-up 24 Monate

857 Patienten mit ossär met. HRPCA

Zoledronat 8mgalle 3 Wochen (n=221)

Zoledronat: Reduktion von SkelettkomplikationenSaad F et al. J Natl Cancer Inst 2004

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550

Zeit ab Therapiebeginn (in Tagen)

Median:

ZOMETA/Zoledronsäure 4 mg = N.R.Placebo = 321 Tage

N.R. = Median nicht erreicht

p= 0,011

Ant

eil v

onP

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nten

oh

ne E

reig

nis

Standardtherapie HRPCA Symptomatisch

Docetaxel 75mg/m2

Verlängert medianes Überleben um ca. 2 Monate

Verlängert Zeit bis zur Progression

Bessert Schmerzen und Lebensqualität

Dexamethasonprophylaxe

Ödem- u. Allergieprophylaxe, Antiemese

ZoledronsäureVerringert Skelettkomplikationen

Fortführen der LHRH-Therapie

HRPCA Asymptomatisch metastasiert

Überlegungen:

Klinischer Progress nur eine Frage der Zeit

Verlängerung der Zeit bis zur Progression und Gesamt-überlebens durch Chemotherapie

Patient körperlich (AZ, Knochenmarksreserve) belastbarer

Aber:

Sofortige Überführung in ein symptomatisches Stadiumdurch Chemotherapie

7 nz37 nz30 nzNageldystrophie

7 0,324 0,930 1,8Sensorik10 1.234 4.832 2.1Diarrhoe14 1,522 2,117 1,5Erbrechen8 017 0,320 0,9Stomatitis

nz 22nz 2,0nz 32Neutropenie

Gesamt °3/4Gesamt °3/4Gesamt °3/4Toxizität

MitoxantronDocetaxel Wöchtl.

Docetaxel3-wöchtl.

* nz = nicht zutreffend

Häufigste NebenwirkungenTannock NEJM 2004

Dyspnoe 15 2,7 14 1,5 9 0,9

Berthold JCO 2008 Tax 327 update Docetaxel bei asymptomatischen Patienten

Docetaxel bei asymptomatischen Patienten

Überlebensvorteil auch bei asymptom. Patienten

Sign. Verlängerung der Zeit bis zur Progression

Frühe Chemotherapie bei Hochrisikopatienten

Schnelle PSA-VerdopplungszeitHohe MetastasenlastPrognosemodellez.B. Halabi JCO 2003

Rationale:

Individuelle Entscheidung

Intermittierende ChemotherapieBeer Cancer 2008

Dauer der 1. Pause:Median: 18 Wochen

Unter erneuter Chemo: 45,5% PSA-Abfall >50%45.5% Stabiles PSA

Gutes Ansprechen auf 2. SequenzIntermittierende Chemotherapie möglich

Wann Chemotherapie beenden?Armstrong, AJ Prostate ASCO 2007

Patienten profitieren vom Fortführen der Docetaxel-Chemotherapie trotz Progress!

Wann Chemotherapie beenden?Armstrong, JCO 2007

Was kommt nach Docetaxel?

Noch mehr Docetaxel?

Mitoxanthron?

Calcitriol?

Satraplatin?

Endothelin-1-Rezeptorantagonisten?

Angiogenesehemmer?

Bevacizumab

Sorafenib

Temsirolimus

Thalidomid

Mitoxantron nach Docetaxel

PS

A-A

nspr

eche

nAnprechen auf 2nd line Chemotherapie

M D D M

Oh Urology 2006

Kaum

Calcitriol (Vit. D)

ASCENT-1-Studie (Calcitriol enhancing Taxotere):

• 36mg/m2 Docetaxel wöchtl. 3 von 4 Wochen± Calcitriol (DN-101)

Beer JCO 2007

Median SurvivalPlacebo 16.4 mos (observed)DN-101 24.5 mos (estimated)Hazard Ratio (95% CI)0.67 (0.45 – 0.97), P = 0.035(Multivariate)

PlaceboDN-101

Pro

babi

lity

of S

urvi

val

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Months0 3 6 9 12 15 18 21

Die positiven Ergebnisse der ASCENT-1-Studie führten zur Auflage der ASCENT-2-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie mit 1200 Patienten

Aber…..: STUDIE GESTOPPT 11/07!

Calcitriol (Vit. D)

Satraplatin

SPARC-Studie:Satraplatin/Prednison vs. Placebo/Prednison als 2ndline Chemotherapie; weltweite Phase III-Studie

Aber:Keine Verlängerungdes Gesamt-Überlebens

Sternberg, ASCO 2007

Angiogenesehemmer

Bevacizumab

Sorafenib

Temsirolimus

Thalidomid

• Bisher nur kleine Studien

• Meist in Kombination mitDocetaxel

• Noch keine abschließendeAussage möglich

Sekundäre Hormonmanipulation

• Ggf. Wechsel des LHRH-Präparates• Komplette Androgenblockade (LHRH / Orchiektomie +

Antiandrogen)• Auswechseln des Antiandrogens• Antiandrogen-Entzug• Andere Medikamente

- Cortison- Östrogen (DES)- Ketokonazol- Estramustin

Zusammenfassung

Docetaxel ist Standardtherapie des metastasierten HRPCA

Frühzeitiger Einsatz bei Hochrisikopatienten gerechtfertigt

Intermittierende Gabe scheint möglich

Zoledronsäure reduziert Skelettkomplikationen

Antihormonelle Therapie fortsetzen

Zusätzliche Gabe von Estramustin bringt keinen Vorteil

Nach Docetaxel keine echte Alternative in Sicht