A.M. Schlitter · G. Klöppel · I. EspositoInstitut für Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie,
Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Intraduktale papilläre Neoplasien der Gallenwege (IPNB)Diagnosekriterien, Karzinogenese und Differenzialdiagnosen
Intraduktale papilläre Neoplasien der Gallenwege (IPNB) sind seltene, ma-kroskopisch sichtbare Vorläuferläsio-nen des Gallengangskarzinoms. Sie kommen sowohl extra- als auch in-trahepatisch vor und sind nicht sel-ten bei Diagnosestellung bereits mit invasiven Karzinomen assoziiert. In dem vorliegenden Artikel wird der aktuelle Stand der Forschung dieser bisher nur unzureichend charakteri-sierten Entität dargestellt und im Hin-blick auf die Relevanz für die tägliche Praxis in der pathologischen Begut-achtung diskutiert.
Pankreatobiliäre Vorläuferläsionen
Intraduktale papilläre Neoplasien der Gallenwege (IPNB, „intraductal papillary neoplasms of the bile duct“) werden als biliäres Pendant zu den intraduktalen pa-pillär-muzinösen Neoplasien (IPMN) des Pankreas angesehen und sind daher ein Paradebeispiel für die Gemeinsamkei-ten der pankreatobiliären Karzinogene-se [8, 13, 18, 21, 31]. Diese Ähnlichkeiten spiegeln sich nun auch in der aktuellen WHO-Klassifikation in der Nomenklatur der Läsionen in beiden Organsystemen wider (. Tab. 1).
Aktuelle Nomenklatur (WHO 2010)
Intra- und extrahepatische Cholangio-karzinome (Gallengangskarzinome) sind Adenokarzinome mit äußerst schlechter Prognose und schlechtem Therapiean-sprechen. Vorläuferläsionen des Chol-angiokarzinoms sind biliäre intraepi-theliale Neoplasien (BilIN), intraduktale papilläre Neoplasien (IPNB) und die sel-tenen muzinös-zystischen Neoplasien
(MZN [1, 14, 19]). IPNB wurden 2010 erstmals in die WHO-Klassifikation gas-trointestinaler Tumoren als eigene Entität aufgenommen und schließen frühere En-titäten wie biliäre Papillome und die Papil-lomatose der Gallenwege ein [1, 19]. Nach dem vorliegenden Dysplasiegrad erfolgt die Unterteilung in IPNB mit niedrig- bis mäßiggradiger intraepithelialer Neopla-sie, IPNB mit hochgradiger intraepithe-lialer Neoplasie und IPNB mit assoziier-tem invasivem Karzinom.
Tab. 1 Nomenklatur pankreatobiliärer Vorläuferläsionen im Vergleich. (WHO 2010 [3])
MZN (muzinös-zystische Neoplasien der Gallen-wege)
MZN (muzinös-zystische Neoplasien des Pan-kreas)
aEntität im Gallengangsystem bisher nicht in WHO-Klassifikation aufgenommen.
Tab. 2 Histologische Subtypen der intraduktalen papillären Neoplasien der Gallenwege
Pankreatobiliär Intestinal Gastrisch Onkozytär
MUC1 Pos Neg Neg Pos
MUC2 Neg Pos Neg Nur in Becherzellen
MUC5 Pos Pos Pos Pos
MUC6 Pos (50%) Meist neg Meist neg Meist neg
CDX2 Meist neg Pos Meist neg Meist neg
235Der Pathologe · Supplement 2 · 2013 |
Hauptreferate: Joint ESP-DGP Session Pankreatobiliary International
Epidemiologie und Klinik
IPNB sind insgesamt selten (etwa 10–15% der Gallengangstumoren [14, 21]) und werden vorwiegend bei älteren Patienten gefunden (durchschnittliches Alter 64–66 Jahre). Männer sind häufiger betrof-fen. Klinisch auffällig werden die Patien-ten mit abdominalen Schmerzen, Ikte-rus, Cholangitis und Gewichtsverlust [12, 13], teilweise handelt es sich auch um Zu-fallsbefunde. Als Risikofaktoren gelten die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und biliäre Malformationen sowie, insbe-sondere bei asiatischen Patienten, chroni-sche Hepatolithiasis [6] und Clonorchia-sis [7].
Pathologie
IPNB sind makroskopisch sichtbare Läsionen, die durch papilläre bis solide Tumormassen gekennzeichnet sind, wel-che den Gallengang ausfüllen und dila-tieren oder zur zystischen Erweiterung führen (. Abb. 1). Die extrahepatischen Gallengänge sind häufiger betroffen (2:1), eine diffuse Beteiligung der intra- und extrahepatischen Gallengänge ist eben-falls möglich [23]. Multifokale IPNB sind häufig (nach Literaturangaben bis zu 52% [10]). Zum Diagnosezeitpunkt liegt häu-fig bereits ein invasives Karzinom vor (31–74% [21, 23]).
Histologische Subtypen
In Analogie zu den pankreatischen IPMN werden auch bei den biliären IPNB 4 his-tologische Subtypen unterschieden [2, 5]. Die Einteilung erfolgt morphologisch nach dem vorherrschenden Wachstums-muster und der charakteristischen Mu-zinexpression (. Tab. 2, . Abb. 2). In europäischen Patientenkohorten kommt der pankreatobiliäre Subtyp am häufigsten vor (36–69% [13, 21, 23]). In asiatischen Patientenkohorten ist der intestinale Sub-typ am häufigsten [4, 8], vermutlich über die Entwicklung einer intestinalen Meta-plasie bei Hepatholithiasis oder chroni-schen Wurminfektionen.F IPNB vom pankreatobiliären Subtyp
sind durch dünne verzweigte Papillen mit kubischer Epithelauskleidung gekennzeichnet. Immunhistoche-misch zeigen sie einen pankreato-biliären Phänotyp mit MUC1- und MUC5AC-Expression bei fehlender Expression der intestinalen Marker MUC2 und CDX2. Assoziierte Karzi-nome sind wie bei IPNB vom gastri-schen und onkozytären Subtyp kon-ventionelle tubuläre Adenokarzino-me.
F IPNB vom intestinalen Subtyp erin-nern histologisch an villöse Kolon-adenome mit schmalen Papillen. Das Epithel ist hochprismatisch, die Zell-kerne sind länglich und hyperchro-matisch. Immunhistochemisch zeigt sich ein intestinaler Phänotyp mit MUC2-, CDX2- und MUC5AC-Ex-
pression, MUC1 wird nicht expri-miert. Assoziierte Karzinome sind entweder konventionelle tubuläre Adenokarzinome oder muzinöse Adenokarzinome [12, 23].
F IPNB vom gastrischen Subtyp sind zystische Läsionen mit eingestreuten plumpen Papillen, das hochprismati-sche Epithel ist durch muzinöses Zytoplasma mit basal orientierten Zellkernen gekennzeichnet. In der Peripherie können kleinere Drüsen vorkommen, die an Pylorusdrüsen des Magens erinnern. Immunhisto-chemisch zeigen gastrische IPNB nur eine MUC5AC-Expression, bei Ne-gativität gegen MUC1, MUC2 und CDX2.
F IPNB vom onkozytären Subtyp haben stark verzweigte dicke Papillen. Die onkozytären Zellen sind durch reich-lich eosinophiles Zytoplasma mit run-den großen Zellkernen gekennzeich-net. Immunhistochemisch zeigen sie eine fokale MUC1- sowie eine diffuse MUC5AC-Expression, die MUC2-Expression ist auf eingestreute Be-cherzellen begrenzt.
Aktuelle Untersuchungen [21, 23] zeigen jedoch, dass bei biliären IPNB durchaus auch abweichende Expressionsmuster vorkommen können (CDX2-Expressi-on bei IPNB aller Subtypen, MUC1-Ex-pression bei gastrischen und intestinalen IPNB), die auf eine mögliche Transition zwischen den Subtypen hinweisen.
Adenom-Karzinom-Sequenz
Die Entstehung der IPNB über nichtinva-sive Läsionen zu invasiven Karzinomen folgt einer schrittweisen Adenom-Kar-zinom-Sequenz [23]. IPNB mit nied-rig- bis mäßiggradiger intraepithelialer Neoplasie zeigen Veränderungen in den Genen TP53, KRAS und p16. Als spä-tere Veränderung wird der Verlust der SMAD4-Expression beobachtet. Weni-ger relevant in der Karzinogenese der IPNB sind Veränderungen von β-Catenin, HER2 und EGFR, die nur in wenigen Fäl-len gefunden werden [23]. GNAS1-Muta-tionen, die häufig bei IPMN des Pankreas vorkommen (insbesondere bei intestina-len IPMN), sind seltene Befunde bei intes-
Abb. 1 9 Intrahepa-tische intraduktale papilläre Neoplasie (IPNB). Hemihepatek-tomie mit zystisch er-weiterten Gallengän-gen und papillärer Mu-kosa. (Mit freundl. Ge-nehmigung von Herrn PD Dr. Märkl)
tinalen IPNB des Gallengangs und stellen einen wichtigen Unterschied in der Kar-zinogenese pankreatischer und biliärer papillärer Neoplasien dar [15, 23]. Alte-rationen in Zellzyklusproteinen (p21 und Cyclin D1) wurden ebenfalls bei IPNB und invasiven Gallengangkarzinomen beschrieben [17].
Prognose
Die prognostische Relevanz der histolo-gischen Subtypen ist bisher unklar. Ob-wohl in unserer aktuellen Studie [23] und in der Studie von Rocha et al. [21] keine prognostischen Unterschiede gefunden werden konnten, sind IPNB vom pank-reatobiliären und gastrischen Subtyp häufiger mit invasiven Karzinomen asso-ziiert (jeweils 38%) als intestinale (23%) und onkozytäre Subtypen (17% [23]). In einer großen asiatischen Studie [12] konn-te erstmals eine schlechtere Prognose bei Patienten mit pankreatobiliären IPNB im Vergleich zu gastrischen und intestinalen Subtypen gezeigt werden. Die MUC1-Ex-pression ist ebenfalls mit einer schlechte-ren Prognose [21], aggressiveren Tumoren [9, 25] und Tumoren mit höherem Malig-nitätsgrad [16] assoziiert. Trotz uneinheit-licher Befunde kristallisiert sich aus den wenigen vorliegenden Studien der Trend heraus, dass eine MUC1-Expression und damit wohl auch pankreatobiliäre IPNB prognostisch ungünstig sind. Größere Studien mit Langzeitverläufen und Meta-analysen sind zur Validierung der bisheri-gen Beobachtungen notwendig. Als pro-gnostisch ungünstig gelten außerdem multifokale IPNB [10].
Differenzialdiagnosen
IPNB müssen differenzialdiagnostisch von weiteren intraduktalen und zysti-schen Vorläuferläsionen abgegrenzt wer-den (. Abb. 3), da insbesondere bei der Abgrenzung zu den muzinös-zystischen Neoplasien (MZN) der Gallengänge re-levante prognostische Unterschiede be-stehen.
BilIN. Biliäre intraepitheliale Neoplasien (BilIN) sind die häufigsten Vorläuferlä-sionen extra- und intrahepatischer Cho-langiokarzinome. Sie sind mikroskopisch
durch atypisches flaches bis mikropapil-läres Epithel gekennzeichnet und werden nach dem vorherrschenden Dysplasie-grad in niedrig- bis mäßig- (BilIN 1–2) und hochgradige (BilIN 3) intraepithe-liale Neoplasien unterteilt (. Abb. 3a, b; [22, 29]). Im Gegensatz zu den oftmals schon in der Bildgebung auffälligen [20, 26, 28], makroskopisch sichtbaren IPNB können BilIN-Läsionen erst histologisch diagnostiziert werden [22]. Eine klare Ab-grenzung zwischen BilIN und IPNB wird in der WHO-Klassifikation für biliäre Tumoren nicht definiert [1, 19]. In Ana-logie zu den Vorgaben für intraduktale Läsionen des Pankreas (PanIN vs. IPMN [2]) können BilIN als Läsionen <0,5 cm und IPNBs als Läsionen mit einer Größe ≥1 cm definiert werden. Im Bereich zwi-schen 0,5 und 1 cm kann die Abgrenzung im Einzelfall schwierig sein.
ITPN. Im Pankreas werden 2 intraduk-tal wachsende Neoplasien abgegrenzt: die häufigen IPMN und die sehr seltenen in-traduktalen tubulopapillären Neoplasien (ITPN [2]). ITPN sind intraduktal wach-sende Tumoren mit überwiegend tubu-lärer Architektur, typischerweise hoch-gradiger intraepithelialer Neoplasie und Nekrosearealen (. Abb. 3c). ITPN sind MUC1- und MUC6-positiv, MUC5AC und MUC2 werden typischerweise nicht exprimiert. Im Gegensatz zu IPMN haben ITPN keine KRAS-Mutationen und zei-gen nur selten eine p53-Überexpression. ITPN werden bisher in der WHO-Klas-sifikation für biliäre Tumoren noch nicht als Vorläuferläsionen des Gallengangskar-zinoms aufgeführt, erste kleinere Fallse-rien sprechen jedoch für das Vorkommen dieser seltenen Pankreastumoren auch im Gallengangsystem [11, 30].
MZN. Muzinös-zystische Neoplasien (MZN) sind äußerst seltene zystische Lä-sionen, die im Pankreas und im Gallen-gangsystem, sowohl in der Leber als auch extrahepatisch sowie in der Gallenblase, vorkommen [27, 32]. Während MZN in älteren Nomenklaturen als Zystadenom oder Zystadenokarzinom bezeichnet wur-den, erfolgt jetzt eine Einteilung in MZN mit niedrig- bis mäßiggradiger intraepi-thelialer Neoplasie, MZN mit hochgradi-ger intraepithelialer Neoplasie und MZN
A.M. Schlitter · G. Klöppel · I. EspositoIntraduktale papilläre Neoplasien der Gallenwege (IPNB). Diagnosekriterien, Karzinogenese und Differenzialdiagnosen
ZusammenfassungIntraduktale papilläre Neoplasien der Gallen-wege (IPNB, „intraductal papillary neoplasms of the bile duct“) sind seltene Vorläuferläsio-nen intra- und extrahepatischer Cholangio-karzinome, die sich über eine Adenom- Karzinom-Sequenz entwickeln. Nach der vorherrschenden Histologie und dem im-munhistochemischen Muzinprofil werden 4 Subtypen unterschieden (pankreatobiliär, intestinal, gastrisch und onkozytär), die eine prognostische Relevanz haben können. Die Differenzialdiagnosen umfassen mikropapil-läre Läsionen (biliäre intraepitheliale Neopla-sien), papillär-zystische Läsionen (intraduk-tale tubulopapilläre Neoplasien des Gallen-gangs) und zystische Läsionen (muzinös zystische Neoplasien).
Intraductal papillary neoplasms of the bile duct (IPNB). Diagnostic criteria, carcinogenesis and differential diagnostics
AbstractIntraductal papillary neoplasms of the bile duct (IPNB) are rare precursor lesions of intra-hepatic and extrahepatic cholangiocarcino-ma that follow an adenoma-carcinoma sequence. According to the histomorphology and the distinct immunohistochemical mucin pattern, four different subtypes are recognized: pancreatobiliary, intestinal, gas-tric and oncocytic. Differential diagnoses in-clude micropapillary lesions (biliary intraepi-thelial neoplasms), papillary cystic lesions (intraductal tubulopapillary neoplasms) and cystic lesions (mucinous cystic neoplasms).
mit assoziiertem invasivem Karzinom [27]. Betroffen sind fast ausschließlich Frauen, ein assoziiertes invasives Karzi-
nom ist äußerst selten (<10%) [32]. MZN sind durch multilokuläre Zysten mit fib-röser Kapsel gekennzeichnet, die durch
ein flaches oder kubisches bis papilläres Epithel ausgekleidet werden und ein cha-rakteristisches zellreiches mesenchymales
Abb. 2 9 Mikroskopie der verschiedenen Subtypen der intraduktalen papillä-ren Neoplasien der Gallen-wege (IPNB). a Pankrea to-biliärer Typ mit dünnen ver-zweigten Papillen. b In-testinaler Typ mit villöser Architektur. c Gastrischer Typ mit plumpen Papil-len. d Onkozytärer Typ mit stark verzweigten dicken Papillen
Abb. 3 9 Differenzialdiag-nosen der intraduktalen papillären Neoplasien der Gallenwege (IPNB). a und b Biliäre intraepitheliale Neo-plasien (BilIN). c Intraduk-tale tubulopapilläre Neo-plasie des Gallengangs (ITPN). d Muzinös-zysti-sche Neoplasie mit muzi-nösem Epithel und ovariel-lem Stroma
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Stroma mit immunhistochemischer Pro-gesteronrezeptor- und Östrogenrezep-tor- sowie α-Inhibin-Expression zeigen (sog. Ovarian-like-Stroma, . Abb. 3d). Im Gegensatz zu den IPNB sind MZN meist größere Läsionen (2,5–25 cm, int-rahepatisch im Durchschnitt 11 cm mes-send [32]), die keine Verbindung zum Gallengangsystem aufweisen und fast ausschließlich bei Frauen vorkommen. Das charakteristische Ovarian-like-Stro-ma wird ausschließlich bei MZN gefun-den und kommt bei anderen Vorläuferlä-sionen nicht vor.
Fazit für die Praxis
F IPNB sind intraduktal wachsende papilläre Tumoren, die häufig mit invasiven Adenokarzinomen assozi-iert sind (ein bis zwei Drittel der Fälle [. Tab. 3]).
F IPNB folgen einer Adenom-Karzinom-Sequenz.
F Multifokale IPNB sind häufig und haben eine schlechtere Prognose.
F Differenzialdiagnostisch müssen IPNB von weiteren mikroskopischen (BilIN) und papillären bzw. zystischen epi-thelialen Vorläuferläsionen (ITPN, MZN) des Cholangiokarzinoms abge-grenzt werden.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. I. EspositoInstitut für Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität MünchenIsmaningerstr. 22, 81675 Mü[email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. I. Esposito, H.M. Schlitter, G. Klöppel geben an, dass kein Interessenkonflikt be-steht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. The supplement this article is part of is not sponsored by the industry.
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Tab. 3 Überblick über die intraduktalen papillären Neoplasien der Gallenwege. (Nach [13, 23, 29, 32])
Makroskopie Extrahepatisch: solide wachsende intraluminale Tumoren oder papillär im-ponierende MukosaIntrahepatisch: meist zystische Läsionen, seltener intraluminale oder intra-hepatische Tumoren
Mikroskopie Vier histologische Subtypen– Pankreatobiliärer Subtyp (häufigster Subtyp in Europa)– Intestinaler Subtyp (häufigster Subtyp in Asien)– Gastrischer Subtyp– Onkozytärer Subtyp
Molekularpathologie Adenom-Karzinom-Sequenz (frühe Veränderungen in den Genen TP53, KRAS und p16, später Verlust von SMAD4)
Differenzial-diagnosen
– Biliäre intraepitheliale Neoplasien (BilIN): mikroskopische Läsionen, MUC1+, MUC2−– Muzinös-zystische Neoplasien (MZN): sehr selten, meistens Frauen, cha-rakteristisches Ovarian-like-Stroma, MUC5AC+, MUC2 in Becherzellen, MUC1− (positiv im invasiven Karzinom)– Intraduktale tubulopapilläre Neoplasien (ITPN): intraduktale Tumormas-sen mit tubulärer Architektur, MUC1+, MUC6+, MUC2−, MUC5AC−
Pathologische Aufarbeitung
Ausreichende Einbettung sicherstellenKorrelation mit der Bildgebung (alle Läsionen erfasst?)Pathologische Aufarbeitung analog zu IPMN des Pankreas (Details s. Schlitter u. Esposito [24])
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