Biometrie und Epidemiologiein der

Klinischen Forschung

Kontrollierte Klinische StudienKontrollierte Klinische StudienInterventionsstudienInterventionsstudien

Prof. Hense, Institut für EpidemiologieProf. Köpcke, Institut für Biomathematik

Klinische Epidemiologie:

Abnormalität Was ist krank / gesund?

Ursache Was bedingt eine Krankheit?

Risiko Welche Faktoren erhöhen die Wahrscheinlichkeit für eine Krankheit?

Diagnose Wie gut sind welche Tests für welche Krankheit?

Prognose Wie verläuft die Erkrankung in welchem Stadium?

Therapie Wie verändert eine Behandlung den Verlauf?

Kosten Welche Kosten verursachen Krankheit / Therapie?

Klinische Epidemiologie:

Abnormalität Was ist krank / gesund?

Ursache Was bedingt eine Krankheit?

Risiko Welche Faktoren erhöhen die Wahrscheinlichkeit für eine Krankheit?

Diagnose Wie gut sind welche Tests für welche Krankheit?

Prognose Wie verläuft die Erkrankung in welchem Stadium?

Therapie Therapie Wie verändert eine Behandlung den Verlauf?Wie verändert eine Behandlung den Verlauf?

Kosten Welche Kosten verursachen Krankheit / Therapie?

Im Rahmen einer Studie wurden 1000 Kinder ausgewähltund geimpft. Im Verlauf von 10 Jahren blieben 95%von der Krankheit komplett verschont. Ist die Impfung effektiv?

Diverse FKS und Prospektivstudien fanden eine protektive Wirkung von postmenopausaler Hormontherapie (Hormon”ersatz”therapie) auf Inzidenz oder Tod durch kardio-vaskuläre Erkrankungen. Nachfolgende kontrollierte Studien zeigten dagegen keineoder sogar eine potenziell schädigende Wirkung!

Epidemiologische Studienformen 2Epidemiologische Studienformen 2

Analytische Studien

- Beobachtungsstudien

Fall-Kontroll Studien

Prospektive (Kohorten-, Follow-Up-)Studie

Interventionsstudien

Kontrollierte Klinische Studien

Auswahl(Kriterien?)

Patientengruppe

Goldstandard Goldstandard Randomisierte, kontrollierte klinische StudieRandomisierte, kontrollierte klinische Studie

Randomized Controlled Trial (RCT)Randomized Controlled Trial (RCT)

Behandlung /Intervention

Krank Gesund

Krank GesundPlacebo /

Vergleichs-behandlung

Gegenwart Zukunft

Prospektive BeobachtungRandomisierung

Prinzipien Prinzipien

Kontrollierter Klinischer Studien Kontrollierter Klinischer Studien

Kontrollierte Klinische StudienKontrollierte Klinische Studien

Phase IIIPhase III

Bestandteile kontrollierter klinischer StudienBestandteile kontrollierter klinischer Studien

• Patientenbeobachtung prospektivPatientenbeobachtung prospektiv– Beobachtungsgleichheit

• klare Definition der Ein-klare Definition der Ein- und Ausschlußkriterienund Ausschlußkriterien– Verallgemeinerung der Ergebnisse

• Zufallszuteilung Zufallszuteilung (Randomisierung)(Randomisierung)– gleichmäßige Verteilung der unbekannten Störfaktoren

• Genaue Festlegung und Einhaltung der BehandlungenGenaue Festlegung und Einhaltung der Behandlungen– kausaler Schluß von der Behandlung auf das Ergebnis

• klare Definition der Zielkriterienklare Definition der Zielkriterien– objektive und einheitliche Bewertung

• Angemessene statistische BewertungAngemessene statistische Bewertung– Angabe von Fehlerwahrscheinlichkeiten

Bestandteile kontrollierter klinischer StudienBestandteile kontrollierter klinischer Studien

• Patientenbeobachtung prospektivPatientenbeobachtung prospektiv– Beobachtungsgleichheit

• klare Definition der Ein-klare Definition der Ein- und Ausschlußkriterienund Ausschlußkriterien– Verallgemeinerung der Ergebnisse

• Zufallszuteilung Zufallszuteilung (Randomisierung)(Randomisierung)– gleichmäßige Verteilung der unbekannten Störfaktoren

• Genaue Festlegung und Einhaltung der BehandlungenGenaue Festlegung und Einhaltung der Behandlungen– kausaler Schluß von der Behandlung auf das Ergebnis

• klare Definition der Zielkriterienklare Definition der Zielkriterien– objektive und einheitliche Bewertung

• Angemessene statistische BewertungAngemessene statistische Bewertung– Angabe von Fehlerwahrscheinlichkeiten

Studienprotokoll

Fallzahlschätzung

– Risiko, z. B. Inzidenz

– Effekt, z. B. Relatives Risiko

– Fehler 1. und 2. Art

– Beobachtungszeit, Drop-out Rate

Power

0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

010

020

030

040

050

0

170202

244

310

496

Tota

l sam

ple

size

Total sample size - two sample design p1=0.2 p2=0.4

Alpha=1%

„Konsumentenrisiko“

„Produzentenrisiko“

Power

0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

010

020

030

040

050

0

170202

244

310

496

Tota

l sam

ple

size

104130

164

218

378

Total sample size - two sample design p1=0.2 p2=0.4

Alpha=1%Alpha=5%

Power

0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

010

020

030

040

050

0

170202

244

310

496

Tota

l sam

ple

size

104130

164

218

378

78100

130

178

324

Total sample size - two sample design p1=0.2 p2=0.4

Alpha=1%Alpha=5%Alpha=10%

Power

0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

020

060

010

0014

00

104 130 164218

378Tota

l sam

ple

size

Total sample size - two sample design alpha=0.05, p1=0.4

RR = 0.2

Power

0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

020

060

010

0014

00

104 130 164218

378368464

588

786

1370

Tota

l sam

ple

size

Total sample size - two sample design alpha=0.05, p1=0.4

RR = 0.5RR = 0.75

Power

0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

020

060

010

0014

00

104 130 164218

378368464

588

786

1370

176 220278

370

644

Tota

l sam

ple

size

Total sample size - two sample design alpha=0.05, p1=0.4

RR = 0.5RR = 0.75RR = 0.67

Auswahl(Kriterien?)

Patientengruppe

Goldstandard Randomized Clinical Trial (RCT)

Behandlung /Intervention

Krank Gesund

Krank GesundPlacebo /

Vergleichs-behandlung

Vorteile:• Belegt die Wirkung einer Intervention

• Randomisierung vermeidet Verzerrung durch prognose-relevante Faktoren

• Verblindung (einfach, doppelt, dreifach) ermöglicht Reduktion von subjektiven

Verzerrungen durch Arzt/Patient

Gegenwart Zukunft

Prospektive BeobachtungRandomisierung

RandomisierungRandomisierung

Randomisierung produziert im Allgemeinen Studiengruppen, die

bezüglich bekannter wie unbekannter prognostischer Faktoren

vergleichbar sind.

Sie verhindert Selektionsbias durch Patientenzuordnung und

garantiert, dass die statistischen Tests valide Signifikanzniveaus

besitzen.

Ein ungewöhnliches Beispiel für einen RCT….

Auswahl(Kriterien?)

Patientengruppe

Goldstandard Randomized Clinical Trial (RCT)

Behandlung /Intervention

Krank Gesund

Krank GesundPlacebo /

Vergleichs-behandlung

Vorteile:• Belegt die Wirkung einer Intervention

• Randomisierung vermeidet Verzerrung durch prognose-relevante Faktoren

• Verblindung (einfach, doppelt, dreifach) ermöglicht Reduktion von subjektiven

Verzerrungen durch Arzt/Patient

Gegenwart Zukunft

Prospektive BeobachtungRandomisierung

Wie bestimmt man das Ergebnis in Wie bestimmt man das Ergebnis in

Kontrollierten Klinischen Studien?Kontrollierten Klinischen Studien?

ABSTRACT

Background

The effect of screening with prostate-specific–antigen (PSA) testing and

digital rectal examination on the rate of death from prostate cancer is

unknown. This is the first report from the Prostate, Lung, Colorectal, and

Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial on prostate-cancer mortality.

Methods

From 1993 through 2001, we randomly assigned 76,693 men at 10 U.S.

study centers to receive either annual screening (38,343 subjects) or usual

care as the control (38,350 subjects). Men in the screening group were

offered annual PSA testing for 6 years and digital rectal examination for 4

years. The subjects and health care providers received the results and

decided on the type of follow-up evaluation. Usual care sometimes

included screening, as some organizations have recommended. The

numbers of all cancers and deaths and causes of death were ascertained.

Results

In the screening group, rates of compliance were 85% for PSA testing and

86% for digital rectal examination. Rates of screening in the control group

increased from 40% in the first year to 52% in the sixth year for PSA testing

and ranged from 41 to 46% for digital rectal examination.

After 7 years of follow-up, the incidence of prostate cancer

per 10,000 person-years was 116 (2820 cancers) in the screening group

and 95 (2322 cancers) in the control group

(rate ratio, 1.22; 95% confidence interval [CI], 1.16 to 1.29).

The incidence of death per 10,000 person-years was 2.0 (50 deaths) in

the screening group and 1.7 (44 deaths) in the control group

(rate ratio, 1.13; 95% CI, 0.75 to 1.70).

Conclusions

After 7 years of follow-up, the rate of death from prostate cancer was

very low and did not differ significantly between the two study groups.

Welche Schlussfolgerung lässt diese Studie zu?

0%

0%

0%

0%

0% 1. PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 113%.

2. PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 13%.

3. PSA Screening steigert die Mortalität an Prostata-Ca. um 13%.

4. PSA Screening senkt die Inzidenz an Prostata-Ca. um 2.1 ‰.

5. PSA Screening steigert die Inzidenz des Prostata-Ca. um 2.1 ‰.

Ist das Studienergebnis statistisch signifikant?

0%

0% 1. Ja2. Nein

Results

In the screening group, rates of compliance were 85% for PSA testing and

86% for digital rectal examination. Rates of screening in the control group

increased from 40% in the first year to 52% in the sixth year for PSA testing

and ranged from 41 to 46% for digital rectal examination.

After 7 years of follow-up, the incidence of prostate cancer

per 10,000 person-years was 116 (2820 cancers) in the screening group

and 95 (2322 cancers) in the control group

(rate ratio, 1.22; 95% confidence interval [CI], 1.16 to 1.29).

The incidence of death per 10,000 person-years was 2.0 (50 deaths) in

the screening group and 1.7 (44 deaths) in the control group

(rate ratio, 1.13; 95% CI, 0.75 to 1.70).

Conclusions

After 7 years of follow-up, the rate of death from prostate cancer was

very low and did not differ significantly between the two study groups.

ABSTRACT

Background

The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer was

initiated in the early 1990s to evaluate the effect of screening with

prostate-specific–antigen (PSA) testing on death rates from prostate cancer.

Methods

We identified 182,000 men between the ages of 50 and 74 years

through registries in seven European countries for inclusion in our study.

The men were randomly assigned to a group that was offered PSA screening

at an average of once every 4 years or to a control group that did not receive

such screening. The predefined core age group for this study included

162,243 men between the ages of 55 and 69 years.

The primary outcome was the rate of death from prostate cancer.

Mortality follow-up was identical for the two study groups and ended on

December 31, 2006.

Results In the screening group, 82% of men accepted at least one offer of screening. During a median follow-up of 9 years, the cumulative incidence of prostate cancer was 8.2% in the screening group and 4.8% in the control group. The rate ratio for death from prostate cancer in the screening group, as compared with the control group, was 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.65 to 0.98; adjusted P=0.04). The absolute risk difference was 0.71 death per 1000 men. The analysis of men who were actually screened during the first round (excluding subjects with noncompliance) provided a rate ratio for death from prostate cancer of 0.73 (95% CI, 0.56 to 0.90).

Conclusions PSA-based screening reduced the rate of death from prostate cancer by 20%.

Ist das Studienresultat statistisch signifikant?

1. Ja2. Nein

Welche Schlussfolgerung lässt diese Studie zu?

21%

13%

8%

4%

54% 1. PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 20%.

2. PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 80%.

3. PSA Screening steigert die Mortalität an Prostata-Ca. um 0.71 ‰.

4. PSA Screening senkt die Mortalität an Prostata-Ca. um 7.1 ‰.

5. PSA Screening ist ohne Effekt auf die Mortalität.

Results In the screening group, 82% of men accepted at least one offer of screening. During a median follow-up of 9 years, the cumulative incidence of prostate cancer was 8.2% in the screening group and 4.8% in the control group. The rate ratio for death from prostate cancer in the screening group, as compared with the control group, was 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.65 to 0.98; adjusted P=0.04). The absolute risk difference was 0.71 death per 1000 men. The analysis of men who were actually screened during the first round (excluding subjects with noncompliance) provided a rate ratio for death from prostate cancer of 0.73 (95% CI, 0.56 to 0.90).

Conclusions PSA-based screening significantly reduced the rate of death from prostate cancer by 20%.

Results In the screening group, 82% of men accepted at least one offer of screening. During a median follow-up of 9 years, the cumulative incidence of prostate cancer was 8.2% in the screening group and 4.8% in the control group. The rate ratio for death from prostate cancer in the screening group, as compared with the control group, was 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.65 to 0.98; adjusted P=0.04). The absolute risk difference was 0.71 death per 1000 men. The analysis of men who were actually screened during the first round (excluding subjects with noncompliance) provided a rate ratio for death from prostate cancer of 0.73 (95% CI, 0.56 to 0.90).

Conclusions PSA-based screening significantly reduced the rate of death from prostate cancer by 20%.

Optionen der Analyse in Clinical TrialsBeispiel: 2-Jahres-Mortalität bei stabiler AP (Lancet 1979;i:889-893).

‚As treated‘ 9.5 % (33/349) 4.1 % (17/418) 5.4 % (1.9 - 9.3)

‚Per protocol‘ 8.4 % (27/323) 4.1 % (15/368) 4.3 % (0.7 – 8.2)

‚Intention-to-treat‘ 7.8 % (29/373) 5.3 % (21/394) 2.4 % ( -1.0 - 6.1)

Zuordnung Drugs Surgery

Wirklich erhalten Drugs Surgery Surgery Drugs Differenz (95% CI)

N 323 50 368 26

Gestorben 27 (8.4%) 2 (4.0 %) 15 (4.1%) 6 (23.1%)

Optionen bei der Analyse von RCTs

Intention-to-treat Analysen beantworten die Frage:

„Welche Behandlungsstrategie ist insgesamt aktuell die beste?“

So ausgewertete Trials nennt man auch Management Trials.

On-treatment und Per-protocol Analysen beantworten die Frage:

„Ist die experimentellle Therapie, soweit genommen, besser?“

So ausgewertete Trials nennt man auch exploratorische Trials.

After: Fletcher, Fletcher and Wagner: Clinical Epidemiology, 3rd Edition:

Was kann schief gehen in Was kann schief gehen in

Kontrollierten Klinischen Studien?Kontrollierten Klinischen Studien?

StatistischeAnalyse

Stichprobe

Patienten /Bevölkerung

anderePatienten /

Bevölkerung

Interventions-gruppe

Kontrollgruppe

Effekte

Effekte

2 Teilnahme

1 Ein-/Ausschluss

3Randomi-sierung

4Art der Kontrolle(Placebo? ‚Standardtherapie‘)

5

Klinische Relevanz

6Compliance

7Kontamination

8

8

Abbruch

Abbruch

9Ko-Intervention 10 Endpunkttyp

11 Endpunktvalidität

12 Analyse:Intention-to-treatAs-treated

13 Statistik

14

Generalisierbarkeit,Externe Validität

Table 1: Baseline Creatinine Values and Clearances with Regard to Different Stages of Chronic Kidney Disease (in accordance to the National Kidney foundation (19))

Hydration only

Hydration + Dialysis

Hydration + N-ACC

p-value

Stage 2 (GFR 89-60 ml/min)

Number of patients in group 13 5 13

Baseline creatinine, mean [95% CI], mg/dl 1.30 [1.30 1.30] 1.32 [1.26 1.38] 1.30 [1.30 1.30] 0.070

Baseline clearance, mean [95% CI], ml/min 61.9 [60.7 63.2] 60.9 [60.0 61.8] 62.8 [61.6 64.1] 0.163

Stage 3 (GFR 59-30 ml/min)

Number of patients in group 121 110 118

Baseline creatinine, mean [95% CI], mg/dl 1.51 [1.47 1.55] 1.56 [1.51 1.61] 1.51 [1.47 1.55] 0.250

Baseline clearance, mean [95% CI], ml/min 48.3 [46.8 49.8] 46.6 [45.0 48.2] 48.1 [46.6 49.5] 0.142

Stage 4 (GFR 29-15 ml/min)

Number of patients in group 5 19 8

Baseline creatinine, mean [95% CI], mg/dl 2.32 [2.00 2.64] 2.68 [2.40 2.92] 2.46 [2.01 2.91] 0.366

Baseline clearance, mean [95% CI], ml/min 25.5 [20.7 30.2] 23.8 [21.7 26.0] 25.0 [20.7 29.4] 0.708

All patients

Number of patients in group 139 134 139

Baseline creatinine, mean [95% CI], mg/dl 1.52 [1.47 1.56] 1.70 [1.62 1.79] 1.54 [1.49 1.60] <0.001

Baseline clearance, mean [95% CI], ml/min 48.7 [47.1 50.4] 43.9 [42.9 45.9] 48.1 [46.4 49.8] <0.001

Aufhebung der Randomisierung führt zu CONFOUNDING!!

Aufhebung der Randomisierung führt zu CONFOUNDING!!

Die Wirksamkeit einer Therapie wird belegt durch

91%

0%

3%

6%

0% 1. Querschnittsstudie2. Prospektivstudie3. Fall-Kontroll-Studie4. Experimentelle Laborstudie5. Randomisierte kontrollierte Studie

Randomisierung erfolgt mit dem Ziel was zu erreichen?

11%

16%

20%

53%

0% 1. Beobachtungsgleichheit2. Strukturgleichheit3. Repräsentativität4. Validität der statistischen Tests5. Sicherung der Signifikanz

Beim Vergleich von Therapie A mit der Standardtherapie B fand sich ein Relatives Risiko

von RR = 0.74 [0.55 – 0.99] .

4%

57%

17%

4%

17% 1. A ist weniger wirksam als B.2. A ist genauso wirksam wie B.3. B ist wirksamer als A.4. A ist wirksamer als B.5. B ist nicht wirksam.

Die wichtigen patienten-relevanten Endpunkte einer Wirksamkeitsstudie zu einem neuen Hochdruckmedikament

(z.B. Renin-Antagonist) sind

46%

0%

9%

11%

35% 1. Signifikate Senkung des Systolischen und Diastolischen Blutdrucks.

2. Signifikante Senkung des SBD oder des DBD.

3. Verbesserte Lebensqualität.

4. Verringerte Nebenwirkungsrate.5. Verringerte Komplikationsrate (z.B. Herzinfarkte,

Schlaganfälle, Todesfälle).

Fragen und AntwortenFragen und Antworten

• Die Wirksamkeit einer neuen Therapie wird am bestenbelegt durch- Prävalenzstudien- Fall-Kontroll-Studien- Prospektivstudien- Randomisierte kontrollierte Studien- Tierexperimente

• Randomisierung dient dem Zweck,- die Power der Studie zu steigern,- statistische Signifikanz zu sichern,- prognose-relevante Faktoren gleich zu verteilen,- die Fallzahlberechnung ausreichend zu präzisieren,- die externe Validität der Studie zu steigern.

Fragen und AntwortenFragen und Antworten

Die patienten-relevante Wirksamkeit einer LDL-senkenden Therapie mit Statinen in einer placebo-kontrolliertenRCT wird am besten belegt durch- LDL-Senkung- Lebensqualität- Geringe Rate von Nebenwirkungen- Geringe Abbruchrate- Senkung der Herzinfarktrate

Beim Vergleich von Medikament A mit B in einem RCT ergibt sichbezüglich des Auftretens eines Infarktes eine RR = 0.74 [0.50 – 0.99].- A ist weniger wirksam als B - A ist genauso wirksam wie B- B ist wirksamer als A- A ist wirksamer als B- B ist unwirksam .

Fragen und AntwortenFragen und Antworten

In einer randomisierten, kontrollierten Studie wird die Wirksamkeitvon Thiaziddiuretika (TD) vs ACE-Inhibitoren bei der Behandlung desHochdrucks untersucht. Bezüglich des Risikos von Schlaganfallfindet sich folgendes Ergebnis:

Alle: ACE –I vs. TD: RR = 1.15 [1.02 - 1.30]

Welche Schlussfolgerung ergibt sich aus dem Ergebnis?