Oligometastasierung und Strahlentherapie -Ein neues Kapitel in der Onkologie ?
Prof. Dr. med. Claus BelkaDirektor Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum der Universität München, Campus Großhadern
CAMPUS GROSSHADERNNEUROCHIRURGISCHE KLINIK UND POLIKLINIKZENTRUM FÜR NEUROONKOLOGIE - NOKUM
1. Arbeitgeber und Position: LMU Klinikum der Universität, Direktor der Klinik für Strahlentherapie
2. Berater und Expertenrolle für ELEKTA, Brainlab, Roche, MSD, ViewRay, AstraZeneca, MERCK, C-Rad
3. Aktienbesitz: Keine von AMGEN4. Patent, Copyright, Lizensierung: Patentanmeldung miRNA Muster
Hirntumoren5. Vortragshonorar: 1000 € wird nach Freigabe durch Rechtsabteilung
und Versteuerung regelhaft zur Finanzierung von Abteilungsobliegenheiten genutzt
6. Finanzierung von Forschungsprojekten: ViewRay, Brainlab, ELEKTRA7. Weitere finanzielle Beziehungen: keine
Interessenskonflikte
Stadien der Tumorerkrankung
loko- (regionäre) Erkrankung
Oligometastasierung(synchron, metachron)
Metastasierung
terminale Erkrankung
Hellman S. & Weichselbaum RR. J Clin Oncol 1995; 13: 8-10.
Beispiel: Prostatakarzinom-Patienten mit Oligometastasen
Fiktiver Patient A, 77 J. PCa, Gleason 3+4 iPSA 18 ng/ml 2 flaue ossäre Läsionen (PSMA-PET) im Bereich der Sitzbeine allenfalls fragliche ossäre Affektion im CT
Fiktiver Patient B, 62 J. PCa, Gleason 4+4 iPSA 74 ng/ml 4 ossäre Läsionen (Tc-Szinti-gramm) in der LWS und BWS klare ossäre Affektion im CT
→ gleiche Definition, aber völlig verschiedene Prognose
Oligometastasierung ≠ Oligometastasierung
• Annahme einer kaskadenartigen Hierarchie der Metastasierung • Kurativer Therapieansatz bei früher Kontrolle des Primärtumors in
Kombination mit einer definitiven Therapie der wenigen Metastasen
• Lokal ablative Therapien können die nach einer Systemtherapie persistierenden Metastasen eliminieren
• Die Faktoren Tumorlast, Befall unterschiedlicher Organsysteme, Zeit bis zum Auftreten und bislang nicht definierte biologische Parameter sind im Zusammenspiel von erheblicher Bedeutung
• Keine „harte“ und sauber parametrierte Definition• Klinische Faktoren und persönliche Einschätzungen sind somit bislang
von Bedeutung (→ interdisziplinäre Zusammenarbeit)
Hellman S. & Weichselbaum RR. J Clin Oncol 1995; 13: 8-10. Weichselbaum RR & Hellman S. Nat Rev Clin Oncol 2011; 8: 378-382.
Konzept der Oligometastasierung
Beispiel: Metastasierung des Prostatakarzinoms
Gundem G, et al. Nature 2015; 520:353-357.
→ Metastasierung ist ein hochgradig vernetzter Prozess → Prognose schwer vorhersagbar
Vernetzter Verlauf der Metastasierung
• ≤ 3–5 bildgebend detektierte Metastasen• Auf ein bis zwei Organsysteme beschränkt • Allerdings keine Berücksichtigung von Bildgebungsmodalität,
Primärtumor, bisherigen oder laufenden Therapien, Tumorvolumen ... Verzerrungseffekte in Studien zur Oligometastasierung
• Zunahme der Oligometastasierungsrate durch sensitivere Diagnostik(FDG PET-CT, PSMA PET-CT, PSA Diagnostik, MRT)
Hellman S. & Weichselbaum RR. J Clin Oncol 1995; 13: 8-10.
„Definition“ der Oligometastasierung
Potenzielle Vorteile
• Längeres Überleben
• Verzicht auf Systemtherapie
• Verzögerung bis zum Einsatz von Systemtherapie (positiv)
• Bessere Verhinderung von Tumor-Komplikationen (z.B. frühe Kontrolle statt chirurgischer Korrektur)
• Geringere Therapiekomplikationen durch gezielten Einsatz lokaler Optionen (z.B. Bestrahlung)
Potenzielle Nachteile
• Kein Einfluss auf das Überleben
• Verzögerung von Systemtherapie (negativ)
• Übertherapie
Behandlung von Oligometastasen: Potenzielle Vor- und Nachteile
• Begrenzte Lebermetastasierung beim kolorektalen Karzinom• Begrenzte Lungenmetastasierungen beim kolorektalen Karzinom• Begrenzte Lungenmetastasierung bei Weichteilsarkomen
• ca. 15-50 % 5-Jahresüberleben• abhängig von Histologie, Zeit bis zum Auftreten, Zahl
Lokaltherapie von Metastasen: „relativ“ akzeptierte Indikationen
Gomez DR, et al. Lancet Oncol 2016; 17:1672-1682.
49 Patienten mit oligometastatisiertem NSCLC (≤ 3 Metastasen):Stabil nach systemischer Therapie; Randomisierung für lokale Konsolidierung ([Chemo]Radiatio oder Resektion aller Läsionen) ± Erhaltungstherapie versus Erhaltungstherapie/Beobachtung
→ Verlängertes medianes progressionsfreies Überleben: 11,9 vs. 3,9 Monate(HR 0,35; p=0,005)
Eine aggressive lokale Therapie kann das PFS verlängern: NSCLC
Ruers T, et al. Ann Oncol 2012; 23:2619-2626.
119 Patienten mit nicht resezierbarem, lebermetastatisiertem Kolorektalkarzinom (EORTC 40004):• Maximal 10 Lebermetastasen, keine extrahepatischen Läsionen• Chemotherapie + Radiofrequenzablation (RFA) versus Chemotherapie
→ Deutlicher Überlebensunterschied nach 4-5 Jahren
Höhere OS-Rate durch RFA: Kolorektalkarzinom
NCCN-Empfehlung für eine lokale Therapie (Chirurgie) bei Patienten mit resektablen Oligometastasen bei:
• Kolorektalkarzinom• Nierenzellkarzinom• NSCLC• Sarkom• Keimzelltumoren• Pädiatrischen Tumoren
→ Die aktuelle interdisziplinäre Diskussion zur lokalen Therapie dreht sichin erster Linie um das WIE (Reduktion der Toxizitäten) und weniger OB
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx.
NCCN Leitlinien 2017
Internationale Befragung von > 1000 Radioonkologen zum Einsatzvon SBRT bei Oligometastasen
Lewis SL et al. Am J Clin Oncol 2017; 40:418-422.
→ Fast alle der befragten Institutionen setzen bei Oligometastasierung SBRT ein
Stereotaktische Bestrahlung (SBRT) bei Oligo-Metastasierung
Status 2019:• Deutliche Zunahme der Therapieintensität• Relativ wenig Evidenz
Offene Fragen:• Welcher ist der richtige Patient?• Welche Verfahren?• In welcher Reihenfolge? • Welche Studien sollten zur Oligometastasierung durchgeführt werden?
Status und offene Fragen 2019
48 Mammakarzinom-Patientinnenmit Oligo-Knochenmetastasen> 10 Jahre nachbeobachtet
→ Hormonrezeptor-positive Patien-tinnen profitieren in besonderemMaße
→ Synchrone vs. metachroneMetastasierung war nicht prädiktiv
Milano MT, et al. Radiother Oncol. 2019; 131: 45-51.
→ SBRT kann für HR+ Mammakarzinom Patientinnen mitOligo-Knochenmetastasierung eine kurative Chance bedeuten
SBRT kann eine kurative Chance sein
24 Prostatakarzinom Patienten (20 kastrationsresistent) erhielten SBRT an unterschiedlichen Lokalisationen (n=39)
• Längeres Überleben bei ≤ 4 Läsionen vs. > 4 Läsionen:medianes OS: > 36 Monate vs. 11 Mo (p=0,02)
• Eine Salvage-Therapie mit Docetaxel war mit einem kürzeren Überleben assoziiert: medianes OS: 9 Monate vs. > 36 Mo (p=0,01)
→ SBRT kann beim oligometastasierten Prostatakarzinom das therapiefreie Intervall und damit die Lebensqualität verbessern
Azzam G, et al. Front Oncol 2015; 5:101.
SBRT kann das therapiefreie Intervall verlängern
Retrospektive Analyse von Prostatakarzinom Patienten
• 369 Patienten mit PCa T1-3a N0-NX M0 – 10 Jahre Follow up• 74 (20 %) Patienten entwickelten M1 (1 oder > 1 Organ)• Patienten mit ≤ 5 Läsionen besaßen eine deutlich bessere Prognose
als Patienten mit > 5 Metastasen:
→ Die frühe Erkennung und aggressive Behandlung von PCa-Patienten mit Oligometastasierung kann deren Langzeitüberleben verbessern
Singh D et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58:3-10.
≤ 5 Läsionen > 5 Läsionen
OS /5 Jahre 73 % 45 %
OS / 10 Jahre 36 % 18 % P=0,02
Prognosefaktoren
• 50 Prostatakarzinom Patienten mit synchronen (7) oder metachronen(43) Oligometastasen in Lymphknoten, Knochen und viszeral
• Follow-up 31 Monate• Szintigraphie + Cholin-PET/CT• Radiatio + Androgendeprivation über median 12 Monate• Mediane Strahlendosis (NTD): 64 Gy (2 Gy, a/ß 2)
→ 3-Jahres biochemisches rezidivfreies Überleben (bRFS): 54,5 % → 3-Jahres OS: 92 %→ signifikant besseres bRFS bei 1 vs. > 1 Metastase: 66,5 % vs. 36,4 %
Schick U, et al. Acta Oncol 2013; 52:1622-1628.
Studie zur Bestrahlung von Oligometastasen
McCarthy M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019. pii: S0360-3016(19)30370-0.
→ PSMA PET/CT ist eine deutlich sensitivere Methode als Standard RestagingVerfahren
→ Die Auswahl der Diagnoseverfahren ist entscheidend für die Therapiewahl
Multizentrische Studie zum Restaging mittels of 68Gallium PSMA HBED-CC PET/CT nach Szintigraphie (BS) und CT:
BS + CT negativ
BS + CToligometastasiert gesamt
Patientenzahl 199 39 238
PSMA-HBED positiv 148 (74 %) 35 (90 %) 183 (77 %)
PSMA-HBED oligometastasiert 113 (57 %) 19 (49 %) 132 (55 %)
PSMA PET/CT zum frühen Nachweis von Oligometastasierung
McCarthy M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019. pii: S0360-3016(19)30370-0.
→ Häufiger Befall der Lymphknoten und seltener des Knochens oder anderer Organe
Multizentrische Studie zum Restaging mittels of 68Gallium PSMA HBED-CC PET/CTnach Szintigraphie (BS) und CT:
Häufiger Befall der Lymphknoten beim (oligo)metastasierten PCa
De Bruycker A, et al. Eur Urol 2019; 75:826-833.
→ Mehr als 50 % der nodalen Rezidive sind außerhalb des kleinen Beckens
Untersuchung des Verteilungsmuster der Lymphknoten-Rezidive beim oligometastasierten PCa
Lymphknoten-Rezidive beim Prostatakarzinom
De Bruycker A, et al. Eur Urol 2019; 75:826-833.
→ Limited oder Standard extended Sentinel-Lymphadenektomie (sLND) sind als Salvage Behandlung beim PCa mit Lymphknoten-Rezidiven unzureichend
→ Wenn eine Oligometastasierung lokal therapiert wird, sollte sie im Gesamten angegangen werden, durch
• Radiatio (ENRT) oder • superextended sLND
Lymphknoten-Rezidive beim Prostatakarzinom (Forts.)
• Monozentrische, retrospektive Studie• 20 rezidivierte Prostatakarzinom Patienten nach radikaler
Prostatektomie• 68Ga-PSMA PET/CT-basierende Bestrahlung der Oligometastasen • Behandlung von 30 PSMA-positiven Läsionen:
18 Lymphknoten (60 %), 9 Knochenmetastasen (30 %), 3 viszerale Läsionen (10 %)
• Medianes Follow-up: 15 Monate
→ Rezidivfreies* Überleben nach 1 Jahr: 79 %, nach 2 Jahren: 53 % → Hormontherapie-freies Überleben nach 2 Jahren: 74 %
*biochem Rezidive
Artigas C, et al. World J Urol 2019; doi: 10.1007/s00345-019-02701-1.
PSMA-PET/CT-basierende Radiatio der Oligometastasen
Befragung von 111 italienischen Strahlentherapeuten zur nicht-palliativen Strahlentherapie des ab initio oligometastasierten Prostatakarzinoms
• Mehr als 80 % würden eine Bestrahlung (RT) der Prostata und aller Metastasen durchführen
• Meist bei bis zu 2-3 Metastasen• Mehr als 80 % würden eine RT an Lymphknoten- und
Knochenmetastasen vornehmen• Die meisten halten eine Cholin- oder PSMA-PET/CT für obligat, um eine
Metastasierung auszuschließen • Mehr als 50 % empfehlen eine RT mit einer
Androgendeprivationstherapie über mindestens 12 Monate
Timon G, et al. Radiol Med 2019; 124:211-217.
Nicht-palliative Radiatio bei Oligometastasierung
• Prospektiv, randomisierte Phase 2 Studie (NCT 01558427) • 62 Patienten mit oligometastasiertem Prostatakarzinom
(≤ 3 Metastasen)• Randomisierung (1:1):
Überwachung versus metastasengerichtete Therapie (OP oder SBRT)• 1 Endpunkt: ADT-freies Überleben
→ Medianes ADT-freies Überleben: 21 Monate vs. 13 Monate (HR 0,60; p=0,11)
Decaestecker, K et al. BMC Cancer 2014; 14:671.
STOMP Studie zur metastasengerichtetenTherapie beim oligometastasierten PCa
Radwan N, et al. BMC Cancer 2017; 17:453.
• Prospektiv, randomisierte Phase 2 Studie (NCT 02680587) • 54 Patienten mit oligometastasiertem Prostatakarzinom
(≤ 3 Metastasen)• Randomisierung (1:2): Überwachung versus SBRT• 1 Endpunkt: Progressionsrate 6 Monate nach Randomisierung
→ Progressionsrate nach 6 Monaten: 67 % vs. 29 % (SBRT)
ORIOLE Studie zur metastasengerichtetenTherapie beim oligometastasierten PCa
• Häufig langsamer Krankheitsverlauf
• Metastasierungsmuster oft differenzierbar
(Frühmetastasierung lymphogen – ossär)
• Frühdiagnose M1/rM1 durch PSA-Monitoring
• Verbesserte bildgebende Verfahren: PSMA-PET/CT
Oligometastasierung beim Prostatakarzinom
→ Nomogramme können helfen, Patienten mit einer besseren Prognose nach einer lokalen Therapie zu identifizieren
Tanadini-Lang, Radiother. Oncol. 2017
Nomogramm für die Patientenselektion
Die vier „Asse“ für ein längeres OS
Prädiktoren für ein längeres Überleben
Zusammenfassung
• Oligometastasierung ist bisher nicht genau definiert.Als Richtwert gelten 3–5 bildgebend detektierte Metastasen in 1-2 Organsystemen.
• Ziele einer lokal-ablativen Therapie bei Oligometastasierung sindLebensverlängerung, Reduktion der Systemtherapie und Minimierung von Komplikationen.
• Erste Studien zeigen, dass eine lokale Therapie der Oligometastasen bei bestimmten Entitäten das Überleben (PFS, OS) verlängern kann.
• Das alte Diktum „Lokale Therapie bei Metastasierung macht keinen Sinn“ wird zunehmend aufgeweicht.
• Der Bildgebung kommt eine bedeutsame Rolle zur Detektion von „Oligometastasierung“ zu (z.B. PSMA-PET beim Prostatakarzinom).
• Bislang fehlen qualitativ hochwertige Studien mit welchen die möglichen Indikation prospektiv abgesichert sind.
Transparenzinformation
Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher Unterstützung von AMGEN GmbH angeboten (€ 6.650,00)
Oligometastasierung und Strahlentherapie -�Ein neues Kapitel in der Onkologie ?InteressenskonflikteStadien der TumorerkrankungOligometastasierung OligometastasierungKonzept der OligometastasierungVernetzter Verlauf der Metastasierung„Definition“ der OligometastasierungBehandlung von Oligometastasen: Potenzielle Vor- und NachteileLokaltherapie von Metastasen: �„relativ“ akzeptierte Indikationen Eine aggressive lokale Therapie kann das PFS verlängern: NSCLC Höhere OS-Rate durch RFA: KolorektalkarzinomNCCN Leitlinien 2017Stereotaktische Bestrahlung (SBRT) bei �Oligo-MetastasierungStatus und offene Fragen 2019SBRT kann eine kurative Chance seinSBRT kann das therapiefreie Intervall verlängernPrognosefaktorenStudie zur Bestrahlung von OligometastasenPSMA PET/CT zum frühen Nachweis von Oligometastasierung Häufiger Befall der Lymphknoten beim (oligo)metastasierten PCaLymphknoten-Rezidive beim ProstatakarzinomLymphknoten-Rezidive beim Prostatakarzinom (Forts.)PSMA-PET/CT-basierende Radiatio der OligometastasenNicht-palliative Radiatio bei OligometastasierungSTOMP Studie zur metastasengerichteten Therapie beim oligometastasierten PCaORIOLE Studie zur metastasengerichteten Therapie beim oligometastasierten PCaOligometastasierung beim Prostatakarzinom Nomogramm für die PatientenselektionPrädiktoren für ein längeres Überleben ZusammenfassungTransparenzinformation
