Investigator-Initiierte Studien
Von der Idee bis zur Durchführung
Klinische Studienzentrale (CSC) Martina Beckmann Gesundheitsmanager
1 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Definition
von Ärzten/Wissenschaftlern initiierte klinische Prüfungen (IIT)
Fehlen eines kommerziellen Sponsors (Pharmaindustrie)
= nicht-kommerzielle Prüfung ( = finanzieller Förderer )
häufige Ziele:
Prüfungen der Phase IV Verbesserung bekannter Therapie- und Behandlungskonzepte (Therapieoptimierung), Test zugelassener AM in anderer Indikation o. an neuem Patientengut
aber auch andere Studienphasen mit nicht zugelassenen AM
2 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Erstberatung
Art der Prüfung (AMG, MPG, NIS, Sonstiges), mono- oder
multizentrisch, ggfs. BfS (Antragsstellung notwendig, wenn
ja welche?)
Vorerfahrungen mit Prüfungen im Prüfzentrum, des
Studienteams (GCP-Kurs?)
finanzielle Situation (wer ist finanzieller Förderer – Verträge
im CSC und ReFo gegenlesen lassen), Kostenkalkulation
mögliche Kooperationen: Labor, Apotheke,
Biostatistik – interne Vereinbarungen
Beantragung Sponsorschaft durch die Universität
3 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Hilfe beim Abschluss der Versicherung
Patienteninformation (Inhalt)
Erstellung eines CRF
geplantes SAE-Management
Hinweis auf Monitoring
Antragstellung EK und BfArM
Hilfe bei der Registrierung nach Art der Prüfung EudraCT Modul
1/2
http://eudract.emea.europa.eu/
und
http://www.dimdi.de/dynamic/de/mpg/ismp/mpdb.htm
4 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Vorstellung des Deutsches Registers Klinische Studien
(DRKS) zur Studienregistrierung (http://www.drks.de/)
Ausgabe von Formblättern (z.B. Studienanmelde-
formulare im CSC für Apotheke, Biostatistik im CSC)
Abschluss eines Sponsor-Prüfer-Vertrages/ Prüfzen-
trumsverträgen bei IITs zwischen Universität (vertreten
durch den Dekan) in Zusammenarbeit mit Refo und
Stabsstelle Recht und Prüfer sowie beteiligten Zentren
Absprache zu geplanten Folgeberatungen
5 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Behördeneinreichung
AMG § 40 (1)
[…] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei
Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden,
wenn die zuständige Ethik-Kommission diese nach
Maßgabe des § 42 Abs. 1 zustimmend bewertet und
die zuständige Bundesoberbehörde diese nach
Maßgabe des § 42 Abs. genehmigt hat.
6 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
AMG § 42 (2)
[…] Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen
vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere
die Ergebnisse der analytischen und der pharmakologisch-
toxikologischen Prüfung sowie den Prüfplan und die
klinischen Angaben zum Arzneimittel einschließlich der
Prüferinformation.
Investigator Brochure = IB
Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD
Fachinformation = Summary of Product Characteristics = SmPC
http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/am-info-system/index.html
7 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Zuständige Bundesoberbehörden für Klinischen Prüfungen
von Arzneimittelstudien in Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
Paul – Ehrlich – Institut (PEI)
Zuständig für Sera, Impfstoffe, Gewebs- und Knochenmarks-
zubereitung
Bundesamt für Strahlenschutz (BfS)
8 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Einzureichende Unterlagen (GCP-V §7 Abs.2)
Antragsformular welches über das Internet im Dialog
dem EudraCT erzeugt werden kann (Modul 1)
Die dem Antrag beizufügenden Unterlagen können in
deutscher oder in englischer Sprache abgefasst sein,
soweit im Folgenden nichts anderes bestimmt ist.
Antrag und Unterlagen sind zusätzlich auf einem
elektronischen Datenträger einzureichen.
9 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Änderung der Homepage am 10.03.2011
European Clinical Trial Database (EudraCT)
https://eudract.ema.europa.eu/
Erster Schritt ist die Beantragung einer EudraCT-Nr.
10 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Meldeverfahren für die EudraCT Datenbank
14
Schritt 1
Beantragen eines
Sicherheits-Codes
Schritt 2
Beantragen einer EudraCT-
Studien-Nummer
Schritt 3
Ausfüllen des Clinical Trial
Application Form
Schritt 4
Bearbeiten eines
gespeicherten Clinical Trial
Application Form
http://eudract.emea.europa.eu Access to EudraCT Application
Apply for Security Code Apply for EudraCT Number Click here to create a new
Clinical Trial Application
Click here to load a saved
Clinical Trial Application
Namens des Beantragenden
eine E-Mail-Adresse zum
Empfang des Codes
- Name der Organisation des
Antragstellers
- Sitz/Adresse (Land, Stadt)
der Organisation des
Antragstellers
- ggf. durch den Sponsor
vergebene Code-Nr. des
Prüfplans
- Name Antragsteller
- E-Mail Adresse
- Antragsteller, zum Versand
der EudraCT-Nummer
Ausfüllen möglich
lokal - im xml-Format -
gespeicherte Clinical Trial
Application Form kann
aufgerufen und geändert
werden
Der Sicherheitscode wird
umgehend an die angegebene
E-Mail-Adresse zugestellt.
Der Code gilt für die
Beantragung einer klinischen
Prüfung und ist nur 24 Stunden
gültig.
Die EudraCT-Nummer wird per
E-Mail zugestellt.
Dieses E-Mail ist unbedingt
aufzubewahren. Es muss
elektronisch und papierbasiert
den Antragsunterlagen
beigelegt werden.
Das Clinical Trial Application
Form muss vor und während
des Ausfüllens regelmäßig
lokal gespeichert werden. Es
kann dann zur weiteren
Bearbeitung wieder geladen
werden.
Das Clinical Trial Application
Form muss, sowohl im xml- wie
auch im pdf-Format auf CD-
ROM gespeichert und
eingereicht werden.
GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Unterlagen Ethikkommission (GCP-V § 7 Abs. 2)
Die gleichen Unterlagen wie bei der BOB. Zusätzlich jedoch nach
GCP-V § 7 Abs. 3 folgende Unterlagen:
Erläuterung der Bedeutung der klinischen Prüfung,
Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor
oder Prüfer abhängiger Personen,
Angaben zur Finanzierung der klinischen Prüfung,
Lebensläufe (wichtig nur Dienstanschrift) und andere geeignete
Qualifikationsnachweise der Prüfer
Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen
Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den
Prüfpräparaten
15 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Anzeige der Teilnahme an einer Klinischen Prüfung bei der
Landesoberbehörde nach Genehmigung durch EK und BOB
Landesverwaltungsamt Sachsen-Anhalt Referat 604 -
Gesundheitswesen, Pharmazie
Bereich 604.c - Pharmazie
Ernst-Kamieth-Straße 2
06112 Halle/Saale
Telefon +49-345-514-0; Telefax+49-345-514-1291
E-Mail: [email protected]
Website: http://www.landesverwaltungsamt.sachsen-anhalt.de
Dr. Bärbel zur Horst-Meyer (GMP-Inspektorin, GCP)
+49-345-514-1293
16 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
ZLG-Formular: https://www.zlg.de/arzneimittel/dokumente.html
„Formblatt zur Anzeige einer klinischen Prüfung
gemäß § 67 Abs. 1 und 3 AMG und § 12 Abs. 1-3
GCP-V bei der zuständigen Landesbehörde“
Nur diese Anzeige, keine weiteren Prüfungsunterlagen
Kann durch Prüfer oder Sponsor erfolgen
Anzeigepflicht für beteiligte deutsche Prüfzentren bei der
zuständigen Landesbehörde Ihres Bundeslandes; für inter-
nationale multizentrischen Prüfungen bei der zuständigen
Bundesoberbehörde (competent authority) des Landes
17 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
GCP-V §10 (1) Nachträgliche Änderungen
Änderungen einer von der zuständigen BOB
genehmigten oder von der zuständigen EK
zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die
geeignet sind:
18 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken
die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die
Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft
der Studienergebnisse zu beeinflussen,
die Art der Leitung oder Durchführung der klinischen Prüfung
wesentlich zu verändern,
die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu
beeinträchtigen oder
bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus
gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese
enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht
betroffener Personen und die Umwelt zu verändern
19 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
GCP-V § 11
Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr
(1) Unbeschadet des § 10 treffen der Sponsor und der
Prüfer unverzüglich alle gebotenen Maßnahmen zum
Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer
Gefahr, wenn neue Umstände die Sicherheit der
betroffenen Personen beeinträchtigen können.
20 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
GCP-V § 13 (8)
Der Sponsor unterrichtet die zuständige Behörde […]
innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der
klinischen Prüfung.
Wurde die klinische Prüfung […] abgebrochen oder
unterbrochen, erfolgt die Unterrichtung innerhalb
von 15 Tagen
21 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Die Registrierung einer klinischen Prüfung
erfolgt nach der Erlangung aller
Genehmigungen aber vor Einschluss des
ersten Patienten.
Registrierung in Primären Register soll ver-
hindern, dass negative Studienergebnisse nicht
publiziert werden
Primäre Register sind von der WHO anerkannt und
entsprechen bestimmten Qualitätskriterien.
22 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Es gibt vier von der WHO anerkannte primäre
Studienregister:
• Clinicaltrials.gov
• Current Controlled Trial
• Deutsches Register Klinische Studien (seit Oktober 2008)
• EU Clinical Trials Register (seit März 2011)
Mit einer Registrierung im DRKS sind damit die Anforderungen
des ICMJE als Voraussetzung für eine Veröffentlichung erfüllt.
23 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Damit eine Klinische Prüfung in allen internationalen und nationalen
Registern wieder gefunden wird, etablierte die WHO eine
„Universal Trial Number (UTN)“
UTN (Universal Trial Number)
eindeutigen Identifikation Klinischer Prüfungen
sollte vom Sponsor oder Prüfer (Investigator) auf Homepage der WHO
bezogen werden http://www.who.int/trialsearch/utn.aspx
ist Teil der Identifikationsnummer der Klinischen Prüfung
wird an alle Stellen, mit denen Daten ausgetauscht werden übermittelt
sollte im Prüfplan aufgeführt werden
UTN gilt weltweit als Identifikationsnummer
Ist keine Registrierungsnummer, weshalb sie als Sekundär-ID zu
übermitteln ist, bei Registrierung der Klinischen Prüfung
24 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Definition Prüfplan GCP-V § 3 (2)
Beschreibung der Zielsetzung, Planung, Methodik,
statistischen Erwägungen und Organisation einer
klinischen Prüfung
Definition Prüfplan ICH-GCP 1.44:
A document that describes the objective(s), design,
methodology, statistical considerations, and organization
of a trial. The protocol usually also gives the background
and rationale for the trial, but these could be provided in
other protocol referenced documents.
Abschnitt 6 widmet sich ausschließlich dem Prüfplan
27 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
6.1. Allgemeine Informationen
6.2. Hintergrundinformationen
6.3. Beschreibung der Zielkriterien und der
Begründung für die Durchführung der klinischen
Prüfungen
6.4. Studiendesign
6.5. Selections und Ausschlusskriterien für den
Teilnehmer der Klinischen Prüfung
28 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
6.6 Intervention beim Teilnehmer der klinischen
Prüfung
6.7 Wirksamkeitsparameter
6.8 Sicherheitsparameter
6.9 Statistik
6.10 Direkter Zugang zu den Source Data
6.11 Qualitätskontrolle und -sicherung
6.12 Ethische Aspekte
29 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
6.13 Datenmanagement und -speicherung
6.14 Finanzierung und Versicherung
6.15 Regelung zur Veröffentlichung
6.16 Supplements
Da die Inhalte in ICH-GCP E6 knapp gehalten sind,
Verweis auf:
ICH-GCP E3 „Structure and Content of Clinical Study
Reports.
30 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Der Prüfplan soll inhaltlich so formuliert sein, dass
durch seine Befolgung die zwei Grundsätze von
ICH-GCP erfüllt werden:
⇒ Das die Rechte, Sicherheit und das Wohlergehen der
Studienteilnehmer geschützt sind.
⇒ Die Daten glaubwürdig sind.
31 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Datenmanagement
Hauptanforderungen nach ICH-GCP:
- Entwickeln und Validieren von Prüfbögen (CRFs)
- Validierung des EDV-Systems
- SOPs (für die Nutzung des EDV-Systems)
- Audit trail
- Zugangskontrolle
- Backup der Daten
- Verblindung sicherstellen
32 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Patienteneinwilligung = Informed Consent Form
Anforderungen nach ICH-GCP : 4.8.1- 4.8.15
Unter der Seite http://pew.tmf-ev.de/ finden Sie einen Assistenten zur Erstellung einer Patienteneinwilligung (PEW).
Hier sind Erläuterung und Standardsätze vorzufinden, welche das
Erstellen einer PEW erleichtern.
Vorlagen beim Arbeitskreis der medizinischen Ethikkommissionen
http://www. ak-med-ethik-komm.de/arbeitsunterlagen /Formulare
33 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Prüfmedikation
GCP-V § 3
(3) Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in
einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als
Vergleichspräparate verwendet […] werden.
GCP-V § 4
(2) Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Herstellung und
Prüfung des Prüfpräparates den Angaben des [...] eingereichten
Dossiers zum Prüfpräparat entspricht und [...]. Bei Verwendung
zugelassener Arzneimittel […] gelten die Anforderungen als
erfüllt, soweit der Sponsor bis auf die Kennzeichnung keine
weiteren Herstellungsvorgänge unternimmt.
34 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Rechtliche Grundlagen:
ICH-GCP 4.6 Prüfarzt
ICH-GCP 4.6.3 Dokumentation
ICH-GCP 5.18.4 Kontrolle bzgl. der PM
§ 5 (1) GCP-V Kennzeichnung der
Prüfmedikation
35 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Zusammenarbeit mit Apotheke !!
Bestandsaufnahme PM
Ausgabe der Prüfmedikation
Rücknahme vom Patienten
Patienten Compliance
Prüfzentrum zum Sponsor
ACHTUNG! Es kann mehr als ein Log geben am Zentrum:
Ausgabe-Log pro Patient
Ausgabe-Log für das Prüfzentrum
Ausgabe-Log für jede PM
36 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Arzneimittelsicherheit = Pharmakovigilanz
⇒ griech. Pharmacon = Heilmittel, Gift, Zaubermittel
⇒ lat. Vigilantia = „Wachheit“, „Schlauheit“
Bedeutet die laufende und systematische Überwachung
der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder
Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu
entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um
entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung
ergreifen zu können.
37 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
RL 2001/83/EG → Änderungsrichtlinie 2010/84/EG
RL 2001/20/EG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften
der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei
der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln; vom
04.04.2001
Eudralex VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the
European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal
Products for Human Use –
Aktuelle Fassung des AMG vom 26.10.2012
ICH-GCP E6 „Leitlinie zur guten klinischen Praxis“ von 1997
Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der
Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung
am Menschen (GCP-Verordnung – GCP-V)
38 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
RL 2010/84/EG = Änderungsrichtlinie zur RL 2001/83/EG
RL zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
hinsichtlich Pharmakovigilanz
RL 2001/20/EG
Artikel 2: Begriffe
m) unerwünschtes Ereignis
n) Nebenwirkung
o) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
p) unerwartete Nebenwirkung
Artikel 16: Berichte über Unerwünschte Ereignisse
Artikel 17: Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen
39 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
AMG 2012
§ 3 Begriffe
(13) Nebenwirkungen
Abschnitt 10: Pharmakovigilanz
Bezieht sich im Großen und Ganzen auf den Inhaber der
Zulassung!
§ 63 AMG Meldeverpflichtungen für zugelassene AM
40 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
ICH-GCP E6
4. Prüfer
4.11 Meldung von unerwünschten Ereignissen
5. Sponsor
5.16 Informationen zur Sicherheit
5.17 Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
6.8 Bewertung der Sicherheit
ICH Guideline E2A: Clinical Safety Data Management:
Definitions and Standards for Expedicted Reporting
41 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
GCP-V
§3 Begriffsbestimmungen
(6) Unerwünschtes Ereignis
(7) Nebenwirkung
(8) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
(9) Unerwartete Nebenwirkung
§12 Anzeige-, Dokumentations- und Mitteilungspflichten
des Prüfers
§13 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des
Sponsors
42 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Begriffe
43
UE/AE
Unerwünschtes Ereignis / Adverse Event
SUE/SAE
Schwerwiegendes UE / Serious AE
UAW/ADR
Unerwünschte Arzneimittelwirkung /
Adverse Drug Reaction
SAR
Schwerwiegende Arzneimittelwirkung/
Serious Adverse Reaction
SUSAR
Suspected Unexpected Serious Adverse
Reaction
GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Unerwünschtes Ereignis (UE), Adverse Event (AE)
GCP-V § 3 (6)
Jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen
Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde,
und das nicht notwendigerweise in ursächlichem
Zusammenhang mit dieser Behandlung steht
⇒ keine Kausalität
ggf. anormale Laborbefunde
neu aufgetretene/verstärkte Begleiterkrankungen (z. B. Erkältung,
Durchfall, Migräne, Zahn-OP, Blasenentzündung)
ggf. ausgeprägte Schwankungen in der Intensität von bekannten
Begleiterkrankungen
neue oder geänderte Begleitmedikation kann auf AEs hinweisen
44 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Dokumentation Aes
(im CRF + Line-Listing durch Prüfer)
je Patient mit fortlaufender Nummer
Beginn / Ende / Anhaltend (ongoing)
Seriousness ⇒ SAE
Intensität (Schweregrad)
Therapie erforderlich?
Vorgehen bzgl. der Prüfmedikation
45 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis (SUE) /
Serious Adverse Event (SAE)
GCP-V §3 (8)
Erfüllt ein AE eine der folgenden Bedingungen:
tödlich oder lebensbedrohend
erfordert oder verlängert eine stationäre Behandlung
(nicht ein vorher geplanter Krankenhausaufenthalt)
führt zu einer bleibenden- oder schwerwiegenden
Behinderung
führt zur Invalidität
führt zu kongenitaler Anomalie oder einem Geburtsfehler
46 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Bewertung der Schweregrades /
Intensity (Severity)
Mild
Moderate
Severe (schwer)
Merke: Seriousness ≠ Severity
Seriousness bewertet ob ein AE schwerwiegend ist
Severity bewertet die Intensität eines AEs
47 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) /
Adverse Drug Reaction (ADR)
AMG § 4 (13), S.1
„Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei
Menschen bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen
auf das Arzneimittel.“
GCP-V §3 (7)
„Nebenwirkung ist jede nachteilige Reaktion auf ein Prüfpräparat,
unabhängig von der Dosierung.“
Die Kausalität muss bewertet und der ursächliche Zusammenhang
gegeben sein Zweitbewerter (second assessment)
In der Regel der LKP, sollte dieser aber der Melder des SAEs sein
benötigt man wenigstens einen Stellvertreter (besser zwei oder mehr),
damit fristgerechte Meldung von SAEs gewährleistet ist.
48 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Achtung!
Keine gesetzliche Vorgabe zur Definition von Kausalität!
Kausalitätsbewertung der WHO (www.who-umc.org)
certain (sicher)
probable/likely (wahrscheinlich)
possible (möglich)
unlikely (unwahrscheinlich)
conditional/unclassified (bedingt bewertbar)
unassesable/unclassifiable (nicht bewertbar)
Kausilitätsbewertung wird durch den Prüfarzt/Zweitbewerter
und den Sponsor vorgenommen.
Wird Kausalität nicht gleich bewertet, sind beide
Einschätzungen zu berichten.
49 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Bewertung, ob SAR erwartet (expected = SESAR) oder
unerwartet (unexpected = SUSAR)) ist!
Wird durch den Sponsor vorgenommen, mit Hilfe der
relevanten Referenzdokumente:
1. Nicht zugelassenes AM: Investigator Brochure (IB)
2. Zugelassenes AM: Fachinformation = SmPC
(Summary of Product Characteristics)
SAR ist unerwartet und schwerwieged, wenn die Natur, der
Schweregrad und die Folgen so nicht im Referenzdokument
beschrieben sind!
50 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
(SUSAR)
Schwerwiegend
Unerwartet
Kausalzusammenhang
Definition beachten!
Ca. 80% der an das BfArM gemeldeten „SUSARs“
entsprechen nicht der Definition!
51 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Meldewege und –pflichten
Prüfer
…. hat den Sponsor unverzüglich nach Kenntnisnahme
über das Auftreten eines SAEs, ausgenommen
Ereignisse über die laut Prüfplan oder Prüferinformation
nicht unverzüglich berichtet werden muss, zu
unterrichten und ihm anschließend einen ausführlichen
schriftlichen Bericht zu übermitteln.
Personenbezogene Daten sind vor ihrer Übermittlung
unter Verwendung des Identifizierungscodes zu
verblinden.
§12 GCP-V
53 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Sponsor
…hat bei jedem ihm bekannt gewordenen
Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden
Nebenwirkung (SUSAR), die zu einem Todesfall
geführt hat oder lebensbedrohlich ist, unverzüglich,
spätestens aber innerhalb von sieben Tagen nach
Bekanntwerden [...] und innerhalb von höchstens
acht weiteren Tagen die weiteren relevanten Informationen zu übermitteln.
§13 GCP-V
57 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
….hat über jeden ihm bekannt gewordenen
Verdachtsfall eines SUSAR unverzüglich, spätestens
aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die
zuständige Ethik-Kommission, die zuständige
nationale Bundesoberbehörde, die Behörde [...] in
deren Hoheitsgebiet (andere teilnehmende Länder) die
klinische Prüfung auch durchgeführt wird, sowie die
an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu
unterrichten.
58 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Meldung eines Verdachtsfall SUSARs
an die Behörden muss immer entblindet
erfolgen.
59 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
GCP-V §13 (4)
Der Sponsor unterrichtet unverzüglich, spätestens aber
innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die
zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-
Kommission und die zuständigen Behörden anderer
Mitgliedstaaten [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische
Prüfung durchgeführt wird, über jeden Sachverhalt, der
eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung
des Prüfpräparates erfordert.
60 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Das gilt besonders für:
1. Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden
Nebenwirkungen mit einem unerwarteten Ausgang,
2. eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender
Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird,
3. Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter
Nebenwirkungen, die sich ereigneten, nachdem die
betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet hat,
4. Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung
oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise
die Sicherheit der betroffenen Personen gefährden.
61 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Der Sponsor hat alle ihm von den Prüfern
mitgeteilten unerwünschten Ereignisse (SAEs)
ausführlich zu dokumentieren (SAE-Line-Listing
beim Sponsor). Diese Aufzeichnungen werden der
zuständigen Bundesoberbehörde [...] in deren
Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt
wird, auf Anforderung übermittelt.
62 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Development Safety Update Report (DSUR)
ICH guideline E2F: “Note for guidance on development safety update
reports“
Achtung! Früher Annual Safety Report (ASR)
Zusätzlich zu den Einzelfallmeldungen muss der Sponsor
jährlich oder auf Verlangen einen Sicherheitsbericht über
die klinische Prüfung erstellen
Frist beginnt mit Datum der Genehmigung durch BOB =
„Date of Birth“
DSUR wird Substanzbezogen und nicht für einzelne Studie
erstellt - aber häufig nur eine Studie mit dieser Substanz in
der Sponsorverantwortung!!
63 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Spezialfall „Schwangerschaft“ Ist in der aktuellen gesetzlichen Regelung nicht ausreichend bedacht
Meldung orientiert sich an Eudralex: Volume 9A (5.4)
Meldung über das Auftreten und den Ausgang der Schwangerschaft
Schwangerschaften gemäß AVB für klinische Prüfungen nicht mit
versichert
Meldung auch, wenn Partnerin von Prüfungsteilnehmer schwanger
wird
Meldung muss unverzüglich vom Prüfer an den Sponsor gehen
Meldewege und -formulare gemäß Beschreibung im Prüfplan
Führt meist zum Abbruch der Studie für Studienteilnehmerin
64 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Data Monitoring Committee = DMC
EMA: CHMP Guideline on Data Monitoring Committee, 2005
FDA: Guidance for Clinical Trial Sponsors - Establishment
and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees,
2006
DSMB = Data Safety Monitoring Board
WHO: Operational Guideline for the Establishment and
Functioning of Data and Safety Monitoring Committees
= unabhängiges Kommittee das vom Sponsor
(in Zusammenarbeit mit dem LKP) eingesetzt werden kann!
65 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Wann sollte ein DMC eingerichtet werden?
Betrachtung der Indikation
Studienendpunkte
Studienpopulation
bisher bekannte Charakteristik Prüfprodukt (z.B. Langzeitstudien)
viele bekannte Nebenwirkungen
Kinder, geistig Behinderte)
Besetzung:
erfahrener klinischer Mediziner zur betreffenden Indikation,
ausreichend biostatistische Erfahrung
Erfahrung bei ethischen Fragestellungen
wenigstens der Vorsitzende sollte schon in einem DMC
gearbeitet haben!
66 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Aufgaben eines DMC – Beratung des Sponsors
Beobachtung des Fortgangs, Bewertung der Sicherheitsdaten
(Zwischenanalysen), Anpassung der Risiko-Nutzen-Bewertung
Empfehlungen für den Sponsor zu Fortgang, Unterbrechung, Abbruch /
Beendigung (auch im positiven Sinne möglich) oder Änderung
Vorgehen DMC sollte im Prüfplan oder Manual genau
beschrieben werden
Verantwortlichkeiten, Meldewege
Fristen für Meetings
Art (offen oder geschlossen)
Regelung der Entblindung ist wichtig
67 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Pharmakovigilanz bei NIS
Im Beobachtungsplan wird der Berichtsprozess über beobachtete
unerwünschte Nebenwirkungen von den Studienärzten an den
Auftraggeber der NIS (z. B. Studienleiter, Zulasser oder Behörde)
festgelegt.
Ausfüllen des Berichtsbogen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen
nach §62 AMG und Weiterleitung an BfArM oder PEI, eventuell
Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker
Vorgehen nach Routinevorgabe (als würde aus der täglichen Praxis
heraus gemeldet werden)
68 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013
Ergebnisbericht
Verpflichtung zur Übermittlung von Ergebnis-
berichten klinischer Prüfungen gemäß § 42b AMG
www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/3.../42b.../42b_AMG-
startseite.html
69 GCP-Refresher-Kurs 06.06.2013