Retrospektive Analyse zur Überprüfung der Wirksamkeit von Antibiotika-beschichteten zentralvenösen Venenkathetern bei

hämatologischen Patienten

Der Medizinischen Fakultät / Dem Fachbereich Hämatologie und internistische Onkologie

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med.

vorgelegt von Katja San Nicoló aus Innsbruck (A)

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Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät / vom Fachbereich Hämatologie und internistische Onkologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: 10.09.2014 Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h. c. Jürgen Schüttler Gutachter: Prof. Dr. Stefan Krause Prof. Dr. Andreas Mackensen

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Meinem lieben Mann Christian

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Inhaltsverzeichnis: Zusammenfassung: .............................................................................................. 1

1. Hintergrund und Ziele: ..................................................................................... 1 2. Methoden: ........................................................................................................ 1 3. Ergebnisse: ....................................................................................................... 1 4. Diskussion: ........................................................................................................ 2

Summary: ............................................................................................................ 3 1. Background: ...................................................................................................... 3 2. Methods: .......................................................................................................... 3 3. Results: ............................................................................................................. 3 4. Discussion: ........................................................................................................ 4

1 Einleitung: .................................................................................................... 5 1.1 Allgemeine Grundlagen über zentralvenöse Katheter bei hämatologischen

Patienten: ......................................................................................................... 5 1.2 Zentralvenöse Katheter: ................................................................................... 7 1.3 Epidemiologie: ................................................................................................ 12 1.4 Risikofaktoren: ............................................................................................... 13 1.5 Biofilm: ........................................................................................................... 13 1.6 Erregerspektrum: ........................................................................................... 14 1.7 Klinische Symptome: ...................................................................................... 16 1.8 Diagnostik: ...................................................................................................... 16 1.9 Hintergrund und Fragestellung: ..................................................................... 17

2 Methoden und Material: ............................................................................ 18 2.1 Studiendesign und Einschlusskriterien: ......................................................... 18 2.2 Outcome – Parameter: ................................................................................... 19 2.3 Statistik: .......................................................................................................... 20

3 Ergebnisse: ................................................................................................. 21 3.1 Patientenkollektiv: ......................................................................................... 21 3.2 ZVK-assoziierte Infektionen:........................................................................... 23 3.3 Fieber: ............................................................................................................. 24 3.4 Antibiose: ....................................................................................................... 26 3.5 Liegedauer: ..................................................................................................... 28 3.6 Lokale Rötung an der ZVK-Einstichstelle: ....................................................... 29 3.7 Erregerspektrum bei nachgewiesenen Infekten: ........................................... 30

4 Diskussion: ................................................................................................. 34

5 Literaturverzeichnis: ................................................................................... 38

6 Abkürzungsverzeichnis: .............................................................................. 44

7 Danksagung: .............................................................................................. 45

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Zusammenfassung:

1. Hintergrund und Ziele:

Zentralvenöse Katheter (ZVK) kommen in der Hämatologie und internistischen

Onkologie zur Infusion von Elektrolytlösungen, Chemotherapien, Stammzellen

oder Blutkonzentraten zum Einsatz. Durch Besiedelung des ZVK mit

unterschiedlichen Keimen und möglicher konsekutiver Entzündung kann eine

systemische Infektion entstehen. Diese Katheter-assoziierte Infektion ist für den

Patienten mit einem erhöhten Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko verbunden. Vor

allem Patienten, bei denen aufgrund einer Chemotherapie eine Neutropenie

auftritt, sind gefährdet eine solche Infektion zu erleiden. Zur Prävention einer

Katheterbesiedelung wurden antimikrobiell-beschichtete ZVK entwickelt.

In der vorliegenden Arbeit wurde geprüft, ob Rifampicin- und Minocyclin-

beschichtete Katheter gegenüber nicht-beschichteten bzw. Silber-inkorporierten

ZVK einen Vorteil hinsichtlich der Reduktion solcher Infektionen aufweisen.

2. Methoden:

In dieser retrospektiven Analyse wurden 170 Patienten eingeschlossen, die

zwischen August 2012 und Oktober 2013 einen ZVK in der Medizin 5 –

Universitätsklinikum Erlangen angelegt bekommen haben. Einschlusskriterium war

eine angenommene Katheter-Liegezeit von > 10 Tagen und das Alter > 18 Jahre. In

die Kontrollgruppe wurden Patienten mit Silber-inkorporierten und nicht-

beschichteten ZVK aufgenommen. Patienten mit Antibiotika-beschichteten

Kathetern stellten die Versuchsgruppe dar. Folgende Outcome-Parameter wurden

zur Evaluation hinzugezogen: 1) ZVK-assoziierte Infektionen, 2) Fieberepisoden, 3)

intravenöse Antibiotikagaben und 4) ZVK -Liegedauer. Mit Hilfe von

Überlebenskurven nach Kaplan – Meier wurden die Gruppen verglichen. Die

statistische Signifikanz wurde u.a. mit dem log – rank Test errechnet.

3. Ergebnisse:

In der vorliegenden Arbeit konnte belegt werden, dass durch die Verwendung von

Antibiotika-beschichteten ZVK die Rate von ZVK-assoziierten Infektionen gesenkt

wird (p = 0,08). Fieber trat in der Versuchsgruppe signifikant weniger häufig als in

2

der Kontrollgruppe auf (p = 0,0045). Ebenso wurden in der Gruppe der

Antibiotika-beschichteten Katheter signifikant weniger intravenöse Antibiosen

verabreicht (p = 0,05). In Bezug auf die Liegedauer gab es in den Gruppen keinen

Unterschied (p = 0,6).

4. Diskussion:

Durch die Verwendung von Antibiotika-beschichteten Kathetern kann die Rate von

ZVK-assoziierten Infektionen reduziert werden. Da allerdings noch Unklarheit

bezüglich möglicher Resistenzentwicklungen besteht, empfiehlt es sich, solche

Katheter nur bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko einzusetzen.

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Summary:

1. Background:

Central venous catheter (CVC) are essential for patients with malignancies to

administer chemotherapy, stem cells or blood transfusions. Through colonization

of the catheter with bacteria or fungi a local infection and / or a systemic

inflammation with increased morbidity and mortality can occur. Different types of

CVC were developed to minimize the rate of catheter-related bloodstream

infections (CRBSI).

In this thesis we analysed retrospectively if antibiotic-impregnated catheter are

more efficient in reducing catheter-related infections then silver-impregnated or

non-coated CVC.

2. Methods:

We conducted a retrospective analysis where 170 patients were evaluated. These

patients received within the period of August 2012 and October 2013 at the

department of Internal Medicine 5 – Hematology/Oncology University of

Erlangen-Nürnberg a central venous catheter. We established a test group of 70

patients with a antibiotic-impregnated CVC. In the control group we included 100

patients with silver-impregnated or non-coated CVC. Following outcome-

parameter were defined to compare the two groups: 1) CVC-associated infection,

2) fever episodes, 3) number of administered intravenously antibiotics and 4)

duration of the catheterization. The statistically significance was calculated with

the log-rank test.

3. Results:

In this retrospective analysis we have seen that cvc-associated infections occur

less with antibiotic-impregnated catheter than with silver-incorporated or non-

coated CVC (p=0.08). Also fever episodes and given intravenously antibiotics were

less common (p=0.0045 and p=0.05). There was no difference in the duration of

the CVC (p=0.6).

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4. Discussion:

Antibiotic-impregnated CVC reduce the incidence of CRBSI. Though they should be

used consciously. Questions like the development of possible antibiotic resistance

are still not clear.

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1 Einleitung:

1.1 Allgemeine Grundlagen über zentralvenöse Katheter bei hämatologischen

Patienten:

Zentralvenöse Katheter (ZVK) werden in der Hämatologie und internistischen

Onkologie häufig zur Applikation von Chemotherapien, Stammzellen, parenteraler

Ernährung und Blutprodukten verwendet. Eine mögliche Komplikation dieser

Katheter ist die ZVK-assoziierte Infektion. Durch die Besiedelung des venösen

Zugangs mit Keimen und die Verteilung der Keime über die Blutbahn kann ein

lebensbedrohlicher Zustand mit erhöhtem Mortalitätsrisiko für den Patienten

entstehen (Hanna, Benjamin, et al. 2004).

ZVK sind Kunststoffschläuche aus Polyurethan oder Silikon und stehen in

unterschiedlicher Länge, Lumenanzahl und unterschiedlichem Durchmesser zur

Verfügung (Neusser et al. 2012). Die Katheter werden in einem sterilen Umfeld

meistens in die Vena jugularis interna gelegt. Die Vena subclavia oder Vena

femoralis können ebenfalls als Zugangswege dienen. Durch den größeren

Durchmesser, mehrere Lumen und den direkten Anschluss an ein großes Gefäß ist

es möglich, größere Mengen an Flüssigkeit zu infundieren. Endothel-schädigende

Substanzen wie Elektrolytlösungen, Katecholamine oder Chemotherapeutika

können außerdem durch den schnelleren Verdünnungseffekt in einer großen Vene

so besser verabreicht werden.

Mögliche Komplikationen eines venösen Katheters können bereits bei Anlage

geschehen. Diese sind beispielsweise die Punktion der Arterie und Schaffung

eines arteriovenösen Shunts (AV- Shunt) oder die akzidentelle Punktion der Lunge

mit Bildung eines Pneumo-oder Hämatothorax. Ist der ZVK bei Anlage oder

während der Liegezeit nicht verschlossen kann dies darüberhinaus eine

Luftembolie provozieren (Wilhelm 2013). Bei zunehmender Liegedauer steigt das

Risiko einer Thrombose der betroffenen Vene, welche sich häufig asymptomatisch

präsentiert. In 1,5 – 34,1 % der Fälle lässt sich bei Patienten mit einer malignen

hämatologischen Erkrankung ein solches Blutgerinnsel in der Kathetervene finden.

Eine symptomatische ZVK-bedingte Thrombose mit hierfür typischen

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Beschwerden tritt in 1,2 – 13% der Fälle bei Patienten mit einer bösartigen

hämatologischen Erkrankung auf (Boersma et al. 2008). Eine weitere mögliche

Komplikation ist wie bereits oben erwähnt die Infektion des Katheters mit

Verteilung der Keime über die Blutbahn mit der Konsequenz einer systemischen

Infektion bzw. Sepsis. Die Infektionsquelle ist meistens die Stelle an der Haut, an

der der Katheter in die Vene eindringt. Es gibt dabei mehrere Möglichkeiten wie

die Keime über diesen Weg in die Blutbahn gelangen können (Neusser et al. 2012):

a. Hautkeime, die durch den invasiven Eingriff an das Kathetermaterial

gelangen und die äußere wie innere Fläche des ZVK besiedeln.

b. Verschleppung von Keimen an den ZVK durch nicht steriles Arbeiten.

c. Durch hämatogene Streuung kann ein bereits bestehender peripherer

Infektionsherd den Katheter infizieren.

d. Infusionslösungen bzw. Infusionsschläuche, die Keime enthalten, stellen

einen weiteren möglichen Infektionsherd dar.

Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, sind aufgrund einer

möglichen Neutropenie (neutrophile Granulozyten < 1000/µl) besonders

gefährdet eine ZVK-assoziierte Infektion zu erleiden (Howell et al. 1995) (s. Kapitel

1.3). Zur Vermeidung von ZVK-assoziierten Infektionen bei Tumorpatienten

empfehlen deshalb die aktuellen Leitlinien (Hentrich et al. 2014) unter anderem

eine intensive Schulung im Anlegen des ZVK (Empfehlungsgrad A II), ausreichende

Händedesinfektion mit antiseptischen Lösungen (Empfehlungsgrad A II) und sterile

Verkleidung des Arztes sowie steriles Abdecken der ZVK-Einstichstelle

(Empfehlungsgrad B I). Es gibt keine Empfehlung bezüglich der Einstichstelle,

lediglich die V. femoralis sollte wenn möglich bei erhöhtem Thrombose- und

Infektionsrisiko vermieden werden (Empfehlungsgrad D III). Zum Verbinden der

ZVK-Einstichstelle kann ein Polyurethan-Pflaster oder eine sterile Gaze genommen

werden (Empfehlungsgrad A I).

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1.2 Zentralvenöse Katheter:

1929 gelang es dem deutschen Mediziner Werner Forßmann erstmalig einen

zentralen Venenkatheter anzulegen. Er katheterisierte sich dabei mittels

eingeölten Gummischlauch selber, welchen er von der Vena cephalica in die

rechte Herzkammer vorschob (Smith & Nolan 2013). Dies war der Ausgang zum

einen für die Herzkatheteruntersuchung und zum anderen für die zentralvenösen

Katheter als Infusionshilfsmittel. Heutzutage sind ZVK aus Silikon oder

Polyurethan. Als Zugangsweg wird zumeist die Vena jugularis interna gewählt und

mittels Seldinger-Technik wird der Katheter bis zum rechten Vorhof

vorgeschoben.

1.2.1 Antimikrobielle Beschichtung von ZVK zur Infektionsprophylaxe: Es wurden zur Vermeidung einer ZVK-assoziierten Infektion Katheter mit

antimikrobiellen Beschichtungen entwickelt. Antiseptische Katheter mit

Silberbenetzung oder ZVK, welche mit Silbersulfadiazin und Chlorhexidin belegt

sind, wurden verwendet. Bereits 1997 zeigte Maki et al. (Maki et al. 1997), dass im

Vergleich zu den nicht-beschichteten ZVK Katheter mit Sulfadiazin und

Chlorhexidin die Infektionsrate signifikant senken. Der Vorteil dieser Kombination

ist, dass beide Substanzen synergistisch agieren. Chlorhexidin zerstört die

zytoplasmatische Membran der Bakterien und fördert die Aufnahme von Silber in

das Bakterium (Elliott 2007). Chlorhexidin und Silbersulfadiazin wirken gut im

grampositiven Bereich; gegen gramnegative Bakterien sind sie weniger effektiv

(Sousa et al. 2011). An der Universität Texas stellten Raad und Darouiche

außerdem Katheter mit einer Antibiotikabeschichtung her (Neusser et al. 2012).

Sie verwendeten dabei die Antibiotika Minocyclin und Rifampicin. Randomisierte

Studien legten einen signifikanten Vorteil zur Reduktion Katheter-assoziierten

Infektionen bei Benutzung dieser ZVK dar (Darouiche et al. 1999; Hanna,

Benjamin, et al. 2004) (s. Kapitel 1.2.3). Des Weiteren reduzieren ZVK, welche mit

Rifampicin und dem Antimykotikum Miconazol versehen sind, das Infektionsrisiko

deutlich (Yücel et al. 2004; Schierholz et al. 2010).

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In der Medizin 5 – Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie der

Uniklinik Erlangen kamen nicht-beschichtete, Silber-inkorporierte und Antibiotika-

beschichtete Katheter zum Einsatz. Im Folgenden wird darauf eingegangen:

1.2.2 Nicht-beschichtete ZVK:

Diese Polyurethankatheter sind ohne antiseptische Auflage versehen. Sie werden

in unserer Klinik mit drei Lumen, 7,5 French und 20 cm Länge verwendet. Der

Hersteller ist die Firma Vygon.

1.2.3 Silber-inkorporierte ZVK:

Es handelt sich hierbei um Silberionen-inkorporierte Katheter aus Polyurethan,

wobei das Silber in Kristallgittern in das Kathetermaterial eingearbeitet ist. Diese

ZVK kommen mit zwei Lumen und 7,5 French auf unserer Station zum Einsatz. Die

Länge beträgt 20 cm. Die Katheter werden ebenfalls von der Firma Vygon

hergestellt.

Silber:

Bereits 400 v. Ch . beschrieb Hippocrates die antibakterielle Wirkung von

Silber bei Wundversorgung. In der Tat kann das bioaktive Silberion (Ag+)

mit der Zellmembran von grampositiven wie gramnegativen Bakterien und

Pilzen interagieren (Lansdown 2006). Böswald et al. zeigten 1999, dass

Silber-inkorporierte Katheter, die Inzidenz an ZVK-assoziierten Infektionen

signifikant reduzieren (Böswald et al. 1999). Durch eine Beschichtung mit

dem Silbersalz des Sulfadiazins und Chlorhexidin konnte eine weitere

Reduktion der Katheter-bedingten Infektionen erreicht werden (Raad et al.

2012; Maaskant et al. 2009). Bezüglich der Bandbreite und Effektivität

sind diese auch in Kombination mit Chlorhexidin den Antibiotika-

beschichteten Kathetern unterlegen. Insbesondere zeigt sich dies im

grampositiven Bereich bei Staphylokokkus epidermidis und aureus, sowie

im gramnegativen Bereich bei Klebsiella pneumoniae, Actinobacter

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baumanii und Stenotrophomonas maltophila (Raad et al. 1996) (Abbildung

N°1).

1.2.4 Antibiotika-beschichtete ZVK:

Diese ZVK sind ebenso Polyurethankatheter. Bei den Antibiotika handelt es sich

um Minocyclin und Rifampicin (s.u.). Mit Hilfe von

Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC), welches als Netzmittel verwendet

wird, sind beide Antibiotika auf der inneren wie äußeren Katheterfläche

aufgetragen. Die Konzentration der aufgebrachten Lösung von Minocyclin

beträgt 60mg/ml und die von Rifamicin 30 mg/ml (Neusser et al. 2012). Beide

Antibiotika wählte man als ZVK-Beschichtung, da diese im Einsatz gegen ZVK-

assoziierte Infektionen nicht standardmäßig systemisch verwendet werden und

gute Effektivität im grampositiven wie gramnegativen Bereich besitzen (Raad et

al. 1996). Die Wirksamkeit der antibiotischen Beschichtung hält nach Raad et al.

länger als zwei Wochen ZVK-Liegezeit an (Raad et al. 1996) (Abbildung N°2).

Abbildung N° 1: Raad et al., The Broad-Spectrum Activity and Efficacy of Catheters Coated with Minocycline and Rifampin, The Journal of Infectious Diseases 1996;173:418-24

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Minocyclin:

Minocyclin gehört zur Gruppe der Tetracycline, welche durch die

Hemmung der Proteinsynthese bakteriostatisch wirken. Es verfügt über

eine gute Gewebegängigkeit. Der Abbau erfolgt über die Leber sowie über

die Niere. Das Wirkspektrum von Minocyclin ist sehr breit und erfasst den

gram-negativen wie gram-positiven Bereich. Folgende Bakterien sind

durch Minocyclin abgedeckt: Streptokokken A, B, C, G; Streptokokkus

pneumoniae, Staphylokokkus aureus (auch Methicillin-resistenter

Staphylokokkus aureus (MRSA)), Listeria monocytogenes, Neisseria

gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Hämophilus influenzae, Moraxella

catharralis, Escherichia Coli, Klebsiella Spezies, Salmonella Spezies, Shigella

Spezies, Legionellen Spezies, Mycoplasma pneumoniae, Actinomyces,

Clostridium difficile und Clostridium non difficile, Clamydia trachomatis

und Clamydia psittaci und Borrelia Burgdorferi (Karow 2013). Minocyclin

ist nicht gegen Pseudomonas aerugionosa wirksam.

Abbildung N°2: Raad et al., The Broad-Spectrum Activity and Efficacy of Catheters Coated with Minocycline and Rifampin, The Journal of Infectious Diseases 1996;173:418-24

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Rifampicin:

Rifampicin ist ein bakterizid wirkendes Antibiotikum, welches

hauptsächlich gegen Tuberkulose zum Einsatz kommt. Seine bakterizide

Wirkung bezieht sich auf die Hemmung der bakteriellen RNS-Polymerase.

Es wird hepatisch wie renal eliminiert. Neben seiner Wirkung gegen

Mycobacterium tuberculosis ist auch gegen grampositive Kokken,

atypische Mykobakterien Spezies, Clamydien Spezies, Legionellen

Spezies, Meningokokken Spezies, Gonokokken Spezies und gegen

Hämophilus Influenzae effektiv (Karow 2013). Resistenzen besitzt

Rifampicin gegenüber Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter und

Actinobacter Spezies.

Abbildung N° 4: chemische Strukturformel

von Rifampicin

Abbildung N°3: chemische Strukturformel

von Minocyclin

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1.3 Epidemiologie:

ZVK - bedingte Infektionen sind die zweithäufigste Ursache der nosokomialen

Infektionen auf Intensivstationen (Aken et al. 2006). Die Inzidenz der ZVK-

assoziierten Infektionen bei Chemopatienten wird von Worth et al. auf 1,4 - 6,6

pro 1000 ZVK Tage angegeben (Worth et al. 2008). Das nationale Referenzzentrum

für nosokomiale Infektionen bei Tumorpatienten ONKO - KISS berichtet eine

Inzidenz von 12,0 und 10,3 pro 1000 Neutropenietagen bei autologen und

allogenen Stammzelltransplantationen. Im Vergleich zu anderen Intensivstationen

weist laut KISS die Station mit Stammzell-transplantierten Patienten eine höhere

Inzidenz an Katheter-bedingten Infektionen auf (Gastmeier und Daschner 2005)

(Abbildung N°5).

Abbildung N°5: Gastmeier P., Daschner F., Henning R. “Deutsches Ärzteblatt: Archiv ‘Reduktion Nosokomialer Infektionen Durch Surveillance: Nationale Referenzdaten Durch Das Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System’ (29.07.2005).”

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1.4 Risikofaktoren:

a. Neutropenie: Eine Neutropenie besteht, wenn die neutrophilen

Granulozyten< 1000/µl sind. Chemotherapien können als Nebeneffekt

eine neutropenische Phase bewirken, weshalb bei den betroffenen

Patienten ein höheres Infektionsrisiko besteht. Die Neutropenie ist

bezüglich der ZVK-assoziierten Infektionen daher ein unabhängiger

Risikofaktor (Howell et al. 1995). Wisplinghoff et. al zeigten zudem, dass

eine Neutropenie bei einer Katheter-bedingten Infektion mit einer

höheren Mortalitätsrate verbunden ist (36% vs. 31 %) (Wisplinghoff et

al. 2003).

b. Thrombose: Ein weiterer Risikofaktor für eine ZVK-assoziierte Infektion

ist eine Thrombose in der Kathetervene (Lordick et al. 2003). Durch die

Bildung eines Blutgerinnsels in der betroffenen Vene können

Mikroorganismen dasselbe sehr leicht besiedeln und so zu einer

Entzündung führen. In einer post mortem Untersuchung von Raad et al.

(I. Raad 1994) wurden zudem in 5,6% der Fälle Thromben im rechten

Vorhof sowie in der gleichen Anzahl aseptische thrombotische

Endokarditiden nachgewiesen. Umgekehrt geht eine ZVK-bedingte

Infektion ebenfalls mit einem erhöhten Thromboserisiko einher.

c. Das deutsche Surveillance-Programm für nosokomiale Infektionen (KISS)

identifizierte das männliche Geschlecht und die akute myeloische

Leukämie (AML) als weitere Risikofaktoren zusätzlich.

d. Eine ausgeprägte Hautkolonalisation an der ZVK-Einstichstelle ist

ebenfalls ein Risikofaktor für Katheter-bedingte Infektionen (Luft et al.

2010).

1.5 Biofilm:

Mikroorganismen besitzen die Fähigkeit Oberflächen zu besiedeln und so u.a. auch

an medizinischen Vorrichtungen wie Gefäß – oder Urinkatheter durch einen

Biofilm zu binden. Katheter-assoziierte Infektionen sind daher häufig durch einen

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Biofilm verursacht (Donlan 2001). Mikroorganismen haben nach 7-10 Tagen

Katheter-Liegezeit die Innenoberfläche des ZVK besiedelt (Dünser et al. 2005).

Dabei produzieren diese polymere Substanzen wie Polysaccharide, Phospholipide

und Glykoproteine. Die dadurch entstandene Schleimschicht enthält Wasser-

führende Kanäle, welche Sauerstoff und Nährstoffe transportieren. In diesem

Milieu können mehrere Arten an Mikroorganismen (Bakterien wie Pilze)

vorkommen. Zur Regulation der Besiedelungsdichte nutzen die Erreger eine

molekular gesteuerte Kommunikation (quorum sensing). Dadurch entsteht eine

äußerst widerstandsfähige Schleimschicht an der Außen- und Innenfläche der

Katheter. Aufgrund des Biofilms sind Pilze wie Bakterien gegenüber

antimikrobiellen Substanzen häufig resistent. Ursache dafür sind zum einen

Enzyme, welche im Biofilm aktiv sind und beispielsweise Antibiotika inaktivieren

können. Zum anderen reduzieren die Mikroorganismen in den tieferen

Schleimschichten ihre Stoffwechselaktivität und sind dadurch gegen Antibiotika

unempfindlich. Zudem ist eine Resistenzentwicklung möglich, falls Antibiotika

nicht die nötige Konzentration zur Abtötung von Mikroorgansimen im Biofilm

erlangen (Donlan 2001; Neusser et al.2012).

Biofilme sind nicht statisch, d.h. sind letztere einer Strömung ausgesetzt, wie einer

Blutstrombahn, können diese auf diesem Wege gestreut werden und septische

Embolien bzw. systemische Infektionen verursachen (Donlan 2001; Neusser et al.

2012).

1.6 Erregerspektrum:

Das Erregerspektrum von Katheter-assoziierten Infektionen ähnelt dem des

Biofilms (s. Abbildung N° 6). Dabei handelt es sich meistens um Hautkeime des

Patienten oder um Keime welche durch Kontamination durch das

Krankenhauspersonal an den Katheter kommen. Luft et al. (Luft et al. 2010)

konnten nachweisen, dass eine nachfolgende starke Hautkolonisation in der

Katheterregion mit einem erhöhtem Risiko für Katheter-assoziierte Infektionen

verbunden ist. Demnach werden die meisten ZVK-assoziierten Infektionen durch

koagulase-negative Staphylokokken wie Staphylokokkus epidermidis verursacht (I.

Raad und Hanna 2002). In mehreren Analysen konnten zudem weitere

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grampositive Bakterien wie Staphylokokkus aureus sowie die Streptokokken- und

Enterokokken Spezies als Erreger isoliert werden (Seifert et al. 2003; Wisplinghoff

et al. 2003).

17,8% (Neusser et al. 2012) der ZVK-assoziierten Infektionen werden durch

gramnegative Erreger verursacht. In einer retrospektiven Studie konnten Hanna

et al. (Hanna und Afif, et al. 2004) Enterobacter- , Pseudomonaden- und

Klebsiellaarten als Hauptverursacher identifizieren.

Die Inzidenz der durch Pilze, v.a. Candida spezies, bedingten Katheter Infektionen

liegt bei ca. 8% (Neusser et al. 2012; Wisplinghoff et al. 2003).

Daten zu multiresistenten Keimen bei Katheter-bedingten Infektionen und

Tumorpatienten gibt es aktuell nicht. Allerdings zeigen einige Auswertungen,

dass bei Patienten mit Tumoren und Neutropenie eine Zunahme an Bakteriämien

durch multiresistente grampositive wie gramnegative Keime zu verzeichnen ist

(Gudiol et al. 2013; Wisplinghoff et al. 2004). Im Rahmen einer Datenauswertung

von 1997-2007 konnte andererseits das amerikanische Surveillance System für

nosokomiale Infektionen (NNIS) über die Jahre eine leichte Reduktion der ZVK-

assoziierten Infektionen durch Methicillin-resistente Staphylokokkus aureus

(MRSA) beobachten (Burton et al. 2009).

Abbildung N°6: Raad, I., Hanna, H., & Maki, D. (2007). Intravascular catheter-related infections: advances in diagnosis, prevention, and management. The Lancet Infectious Diseases, 7(10), 645–57. doi:10.1016/S1473-3099(07)70235-9

16

1.7 Klinische Symptome:

Klinische Zeichen einer ZVK-Infektion können sich lokal auf die Einstichstelle

beschränken oder sich durch die hämatogene Verschleppung von Keimen zu einer

Katheter-assoziierten, systemischen Infektion entwickeln.

1.7.1 Lokale ZVK-Infektion:

Lokale ZVK-Infektionen präsentieren sich mit den klassischen Entzündungszeichen

Rötung, Überwärmung, Schmerz und Schwellung an der Einstichstelle. Diese

können mit einer ZVK-bedingten systemischen Infektion assoziiert sein, bedingen

aber nicht in jedem Fall eine solche Entzündung (Raad et al. 2007)

1.7.2 Systemische Katheter-Infektion:

Ausgehend von einer lokalen Infektion oder Kolonisation des Katheters werden

Erreger hämatogen gestreut. Bei der daraus resultierenden systemischen Infektion

treten Fieber und Schüttelfrost als Symptome auf. Es besteht die Gefahr, dass sich

hieraus im weiteren Verlauf ein septischer Schock mit Kreislaufversagen

entwickelt (Hagel et al. 2013).

1.8 Diagnostik:

Zur Diagnosesicherung einer ZVK-assoziierten Infektion müssen klinische wie

laborchemische und mikrobiologische Kriterien erfüllt sein. Bei einer

systemischen Infektion muss der Patient zum einen klinische Zeichen einer

Entzündung wie Fieber und Schüttelfrost präsentieren. Lokale Infektionsmerkmale

wie Rötung (auch Schwellung und/oder Schmerzen) Abszess oder Phlebitis können

zusätzlich noch ein Hinweis für eine Katheter-bedingte Infektion sein, sind

allerdings für eine solche Infektion nicht spezifisch (Raad et al. 2007). Zum

anderen bedarf es mikrobiologischer Untersuchungen mit Nachweis eines

Erregers. Sollte der Katheter nicht entfernt werden, müssen Blutkulturen vom ZVK

und von einer peripheren Vene abgenommen werden. Kann derselbe Keim aus

beiden Kulturmedien isoliert werden, bestimmt in diesem Fall die „differential-

time-to-positivity“ (DTTP) das Vorhandensein einer ZVK-bedingten Infektion.

Dabei muss die inkubierte Blutkultur aus dem ZVK mindestens zwei Stunden vor

der Blutkultur der peripheren Vene positiv werden. In einer Metaanalyse von

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Safdar et al. (Safdar et al. 2005) zeigte sich eine gepoolte Sensitivität und Spezifität

hinsichtlich der DTTP bei kurz-Zeit Kathetern bei 89% und 87% und bei lang-Zeit

Kathetern bei 90% und 72%.Wird der Katheter entfernt, so muss bei Verdacht auf

eine ZVK-assoziierte Infektion die Katheterspitze (ca. 5 cm lang) inkubiert werden.

Wird derselbe Erreger wie aus der entnommenen Blutkultur mittels Rollplatten-

Methode in mindestens 15 Kolonie-bildenden Einheiten (colony forming units –

CFU) am ZVK nachgewiesen, liegt eine Katheter-assoziierte Infektion vor.

Bedenken bezüglich dieser Methode gibt es, da nur die äußere Fläche des

Katheters auf Blutagar gerollt wird. Bei ZVK, die länger als zehn Tage währen, tritt

eine Kolonisation durch Keime allerdings hauptsächlich intraluminal auf.

Trotzdem konnte in der Arbeit von Bouza et al. (Bouza et al. 2005) eine

Überlegenheit der Sonikation (Erregernachweis mittels Ultraschall oder Vortex)

gegenüber der Rollplattenmethode nicht nachgewiesen werden.

1.9 Hintergrund und Fragestellung:

In der Medizin 5 - Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie der

Universität Erlangen wurden im Jahr 2013 Antibiotika-beschichtete ZVK

eingeführt. In der vorliegenden retrospektiven Analyse soll geklärt werden, ob

diese einen Vorteil gegenüber den bislang benützten nicht-beschichteten bzw.

Silber-inkorporierten zentralvenösen Kathetern zur Reduktion von Katheter-

assoziierten Infektionen haben.

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2 Methoden und Material:

2.1 Studiendesign und Einschlusskriterien: Wir unternahmen eine retrospektive Analyse bei der wir zentralvenöse Katheter

mit unterschiedlicher antimikrobieller Beschichtung hinsichtlich der Reduktion von

ZVK-assoziierten Infektionen verglichen.

Im April 2013 wurden die ersten Antibiotika-beschichteten Katheter für die

Medizin 5 - Universitätsklinik Erlangen bestellt. Auf der Normalstation wurden ab

Mai und auf der Station für Knochenmarkstransplantationen (KMT) ab August

2013 diese Katheter benützt. Den 20.05.2013 und den 15.08.2013 nahmen wir als

die Termine an, ab denen auf unseren beiden Stationen diese ZVK regelhaft

verwendet wurden. Insgesamt erhielten ab diesem Zeitraum 70 Patienten bis zum

Ende der Auswertungsperiode am 31.10.12013 einen Antibiotika – beschichteten

ZVK. Dies stellte die Versuchsgruppe dar. Als Vergleichskollektiv wurden Patienten

mit gleichen Charakteristika gewählt, die vor den genannten Tagen einen

zentralvenösen Katheter erhielten. Wir sammelten die Patientendaten von 15.08.

bzw. 20.05.2013 bis 01.08.2012 zeitlich rückwärts, um eine zahlenmäßig ähnliche

Gruppe erstellen zu können. In diese Gruppe konnten 100 Patienten

eingeschlossen werden.

Im Zeitraum vom 01.08.2012 bis 31.10.2013 dienten folglich die Daten von 170

Patienten, die an der Medizin 5 – Klinik für Hämatologie und internistische

Onkologie - Universitätsklinik Erlangen einen zentralvenösen Katheter erhielten

für diese retrospektive Analyse. Die Daten wurden aus den jeweiligen

Patientenakten, den eingescannten Stationstageskurven im medizinischen

Software Programm Soarian und dem Laborsystem Lauris des

Universitätsklinikums Erlangen entnommen.

Als Einschlusskriterien für diese Auswertung bestimmten wir zum einen eine zu

erwartende Mindestliegedauer des zentralvenösen Katheters von zehn oder mehr

Tagen. Typischerweise traf dies bei Patienten mit einer akuten Leukämie (akute

myeloische und lymphatische Leukämie), die sich einer Induktions- oder

Konsolidierungstherapie unterzogen, zu. Bei Patienten, die eine autologe oder

allogene Stammzelltransplantationen (SZT) erhielten, lag der ZVK ebenfalls

19

üblicherweise länger als 10 Tage. Zum anderen mussten die Patienten älter als 18

Jahre sein.

2.2 Outcome – Parameter:

Zur Evaluierung der erfassten Daten legten wir zu Beginn der Auswertung folgende

Outcome - Parameter fest:

2.2.1 ZVK – assoziierte Infektion:

Eine ZVK – assoziierte Infektion wurde definiert durch:

a. Eine positive Blutkultur (BK), bei einem Patienten mit klinischen

Zeichen einer Infektion, ohne Hinweis auf eine weitere

Infektionsquelle;

b. Und einer positiv-kultivierten ZVK Spitze mit Nachweis des gleichen

Erregers, wie in der BK . Mindestens 15 Kolonie-bildenden Einheiten

dieses Erregers mussten mittels Rollplattenmethode nachgewiesen

werden.

c. Oder die Differenzzeit (differential time to positivity, DTTP)

zwischen der peripher und der zentral entnommenen Blutkultur

war größer als zwei Stunden.

Berechnet wurden die Zahl der ZVK-assoziierten Infektionen und die mediane

ZVK-Liegezeit bis zum Auftreten einer solchen Infektion.

2.2.2 Fieber:

Fieber galt ab einer Körpertemperatur von > 38, 5°C. Berechnet wurden die Zahl

der Fieberepisoden aller Art und die mediane ZVK-Liegezeit bis zum Auftreten von

Fieber. Bei bereits fiebernden Patienten wurde nur persistierendes Fieber ab dem

zweiten Tag bewertet.

2.2.3 Intravenöse Antibiose:

Berechnet wurden die Zahl der Patienten, die eine intravenöse (i.v.) Antibiose

erhielten und die mediane ZVK-Liegezeit bis zum Beginn einer i.v. Antibiose. Hatte

der Patienten bei Anlegen eines zentralvenösen Katheters bereits ein i.v.

Antibiotikum, wurde eine Eskalation auf eine weitere Antibiose gewertet.

20

2.2.4 Liegedauer des zentralvenösen Katheters:

Bewertet wurde die Liegedauer bis zum Entfernen des ZVK.

2.2.5 Lokale Rötung:

Die lokale Rötung an der Einstichstelle des Katheters nach Dokumentation in der

Krankenakte wurde ohne Schweregradeinteilung als Ereignis bewertet.

2.2.6 Erregerspektrum:

Die nachgewiesenen ZVK-assoziierten Infektionen wurden aufgeschlüsselt nach

dem Erreger. Zudem wurden Erreger alleiniger Bakteriämien und die Besiedelung

der ZVK-Spitze durch verschiedene Keime dokumentiert.

2.3 Statistik:

Zur Vergleichsbeurteilung zwischen den einzelnen Gruppen bzw. Subgruppen

erstellten wir für die oben beschriebenen Endpunkte 1) ZVK-assoziierte

Infektionen, 2) Fieberepisoden, 3) intravenöse Antibiotikagabe und 4) die

Liegedauer der ZVK Überlebenskurven nach Kaplan-Meier. Für die Bestimmung

der statistischen Signifikanz (p-Wert) benutzten wir den log - rank Test. Zum

Vergleich der Endpunkte 1) Charakteristika der Patientenkollektive, 2) Anzahl der

lokalen Rötungen an der Einstichstelle sowie 3) Erregerspektrum in den

unterschiedlichen Gruppen wurde die Signifikanz mit dem Chi-Quadrat - Test und

Fischer exact – Test errechnet. Für den Altersvergleich wurde der Mann - Whitney

- Test hinzugezogen. p < 0,05 wurde als statistisch signifikanter Unterschied

betrachtet. Zur Berechnung der Parameter benützten wir das software-Programm

GraphPad PRISM.

21

3 Ergebnisse:

An der Medizin 5 - Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie –

Universitätsklinikum Erlangen erhalten Patienten zur Infusion von Chemotherapie

u.a. einen zentralvenösen Katheter. Dabei wurden bis 31.10.2013 insgesamt 70

Antibiotika-beschichtete ZVK nach den oben genannten Kriterien in unserer Klinik

gelegt. Zum Vergleich für diese Analyse wurde ein Kollektiv mit ähnlicher

Patientenzahl nach denselben Kriterien ausgesucht. In diese Gruppe konnten 100

Patienten aufgenommen werden, welche einen Silber - inkorporierten bzw. nicht –

beschichteten Katheter bekamen. Beide Kollektive waren bezüglich der Patienten-

und Kathetercharakteristika (s. Tabelle N°1) vergleichbar. Die Patienten in beiden

Gruppen ähnelten sich in Alter, Geschlecht, Therapie, Erkrankung, aufgetretener

Neutropenie und erhaltener parenteraler Ernährung.

Insgesamt wurden drei Kathetertypen verwendet. In der Kontrollgruppe wurden

nicht-beschichtete sowie Silber-inkorporierte ZVK benützt. Diese wurden mit den

Antibiotika-beschichteten ZVK in der Versuchsgruppe verglichen. Die nicht-

beschichteten Katheter kamen ausschließlich bei allogen -

stammzelltransplantierten Patienten zum Einsatz und betrugen 38% der

Kontrollgruppe. Zum Vergleich gab es in der Versuchsgruppe 31% Patienten, die

sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen. Die Silber-

inkorporierten ZVK der Kontrollgruppe wurden bei nicht –allogen

stammzelltransplantierten Patienten angewandt (62%). In der Versuchsgruppe

betrug dieses Kollektiv 69%.

3.1 Patientenkollektiv:

In der Kontroll- bzw. Versuchsgruppe wurden insgesamt 100 bzw. 70 Patienten

eingeschlossen. Die Kollektive der beiden Gruppen sind in ihren Charakteristika

miteinander vergleichbar. Sie ähneln sich in Grunderkrankung und erhaltener

Therapie (log – rank Test; p = 0,53 und 0,06). Lediglich in puncto Remissionsstatus

weisen beide Gruppen Unterschiede auf (p = 0,024).

22

Kontrollgruppe Versuchsgruppe p – Wert

n (%) n (%) Anzahl 100 70 Geschlecht 0,75 männlich 58 43 (61) weiblich 42 27 (38) Durchschnittsalter 52,63 51,21 0,58 Grunderkrankung 0,53 MM 13 11 (16) NHL 13 9 (13) AML 60 40 (57) ALL 5 6 (8) MDS 3 0 sonstige 6 4 (6) Remissionsstatus 0,024 ED 26 15 (22)

CR 15 24 (34) PR 25 16 (23) keine R. 34 15 (21) Therapie 0,06 AML Ind. 40 20 (29) ALL Ind. 2 2 (3) AML Kons. 2 8 (11) auto SZT 18 16 (23) allo SZT 37 22 (31) sonstige 1 2 (3) Neutropenie(ANC<1000/µl) 0,30 ja 99 67 (96) nein 1 3 (4) Dauer 14,55 12,19 Parenterale Ernährung 1,00 ja 39 27 (38)

nein 61 43 (62) Tabelle N°1: MM: Multiples Myelom, NHL: Non Hodgkin Lymphom, AML: akute myeloische Leukämie, ALL: akute lymphatische Leukämie, MDS: myelodysplastisches SyndromED: Erstdiagnose, CR: komplette Remission, PR: partielle Remission, keine R: keine RemissionAML-Ind.: AML-Induktion, AML-Kons.: AML-Konsolidierung, ALL-Ind.: ALL-Induktion, auto SZT: autologe Stammzelltransplantation, allo SZT: allogene Stammzelltransplantation, ANC: absolute neutrophile count, Die Signifikanz von Grunderkrankung, Therapie, Remissionsstatus, wurden mittels Chi-Quadrat-Test errechnet; der Altersunterschied mittels Mann-Whitney-Test. Mit Fisher exact Test wurde die Signifikanz von Geschlecht, Neutropenie und parenteraler Ernährung im Vergleich bewertet.

23

3.2 ZVK-assoziierte Infektionen:

Von 170 untersuchten Patienten traten bei 14 (8%) ZVK-assoziierte Infektionen

auf. Dabei wurden von 100 Patienten in der Kontrollgruppe bei 11 (11%)

Katheter-bedingte Infektionen nachgewiesen. In der Versuchsgruppe mit 70

Patienten lag die Rate niedriger bei 3 (4%) (Log-Rank-Test; p=0,08; HR=2,5)(

Abbildung N° 7). Im Median traten die gesamten Infektionen an den Tagen 13-14

der ZVK-Liegezeit auf. In der Kontrollgruppe entzündeten sich die Katheter im

Median an Tag 13, die Katheter der Versuchsgruppe erst an Tag 20.

In der Subgruppe der allogen-Stammzelltransplantierten Patienten zeigte sich kein

signifikanter Unterschied bezüglich der ZVK-assoziierten Infektionen (10% vs. 9%,

p=0,92; HR=1,05)(Abbildung N° 8).

In der Gruppe der nicht - Stammzelltransplantierten Patienten war ein

signifikanter Unterschied hinsichtlich der ZVK-assoziierten Infektionen zu sehen

ZVK-Infekte

0 20 40 60 800

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

allo - ZVK-Infekte

0 20 40 60 800

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

Abbildung N° 7

Abbildung N°8

p=0,08

p=0,92

24

(11% vs. 2%, p=0,038; HR=04,38) (Abbildung N° 9). Diese waren im Median an Tag

12 nachweisbar (frühestens an Tag 10, spätestens an Tag 20). Die nicht-

beschichteten ZVK infizierten sich im Median an Tag 11 und die beschichteten

Katheter an Tag 20.

3.3 Fieber:

Fieber trat in der Versuchsgruppe signifikant seltener auf, als in der

Kontrollgruppe (61% vs. 81%, p= 0,0045; HR=1,77, Abbildung N° 10). Kein

Unterschied diesbezüglich fand sich in der Subgruppe der allogen-transplantierten

Patienten (86% vs. 72%, p= 0,45; HR=1,27, Abbildung N° 11). In der Subgruppe der

nicht - allogen - transplantierten Patienten fieberten die Patienten mit Antibiotika

– beschichteten ZVK signifikant weniger (77% vs. 56%, p= 0,006; HR=2,09,

Abbildung N° 12).

nicht - allo - ZVK-Infekte

0 10 20 30 40 500

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

Abbildung N° 9

p=0,038

25

Fieber

0 20 40 60 800

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

allo - Fieber

0 20 40 60 800

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

nicht-allo-Fieber

0 20 40 60 800

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

Abbildung N° 10

Abbildung N° 11

Abbildung N° 12

p=0,45

p=0,006

p=0,0045

26

Im Median war Fieber ohne wesentlichen Unterschied zwischen den beiden

Gruppen an Tag 10 nachweisbar. In der Gruppe der allogen

Stammzelltransplantierten Patienten trat Fieber bei beiden Katheterarten im

Median an Tag 11 auf. Bei den Patienten, die sich nicht einer allogenen SZT

unterzogen, war Fieber in der Kontroll-bzw. Versuchsgruppe an den Tagen 10 bzw.

8 im Median zu verzeichnen. In der Kontroll- wie in der Versuchsgruppe gab es

jeweils acht Patienten, die bereits vor Anlage bzw. am Tag der Anlage eines

zentralvenösen Katheters fieberten. Die Fieberdauer belief sich dabei von

mindestens einem Tag bis maximal 35 Tage.

3.4 Antibiose:

Insgesamt erhielten von den 100 Patienten der Kontrollgruppe 95 (95%) eine

intravenöse (i.v.) Antibiose oder die bereits laufende Antibiose wurde umgestellt

(„eskaliert“). In der Versuchsgruppe belief sich die Zahl der i.v. verabreichten

Antibiosen auf 54 von 70 Patienten (77%). Der Unterschied ist signifikant (p-Wert

= 0,005; HR 1,64) (Abbildung N° 13). Im Median wurde das Antibiotikum in beiden

Gruppen ab dem Tag 9-10 verabreicht bzw. gewechselt (9,7 vs. 9,6).

In den Subgruppen zeigte sich bei den allogen transplantierten Patienten

hinsichtlich der intravenösen Antibiogaben kein wesentlicher Unterschied. (100%

i.v. Antibiose

0 10 20 30 400

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

Abbildung N° 13

p=0,005

27

vs. 90%, p=0,3, HR=1,35)(Abbildung N° 14). Begonnen wurde mit der Antibiose in

der Kontrollgruppe ab Tag 10 und in der Versuchsgruppe ab Tag 9.

In der Gruppe der nicht allogen stammzelltransplantierten Patienten wurden in

92% bzw. 71% der Fälle i.v. Antibiosen verabreicht. p beträgt 0,008 und weist auf

einen signifikanten Unterschied in der Antibiotikaverabreichung zwischen den

beiden Gruppen hin (HR=1,8)(Abbildung N° 15). Im Median wurden in beiden

Gruppen, Antibiotika-beschichtete wie Silber-inkorporierte ZVK, an Tag 10 mit

dem intravenösem Antibiotikum begonnen.

allo - i.v. Antibiose

0 10 20 300

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

nicht - allo - i.v. Antibiose

0 10 20 30 400

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

Abbildung N° 14

Abbildung N° 15

p=0,3

p=0,008

28

3.5 Liegedauer:

In Bezug auf die Liegedauer zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen

beiden Gruppen (p= 0,6; HR= 0,93)(Abbildung N°16). Die mediane ZVK-Liegezeit

betrug in der Kontroll- sowie Versuchsgruppe 20 Tage. Ebenso bestehen in den

Subgruppen diesbezüglich keine Unterschiede (allogene SZT p=0,4; HR=0,79 /

nicht allogene SZT p=0.17; HR= 1,32) (Abbildung N° 17+18)

Liegedauer

0 20 40 60 800

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

allo - Liegedauer

0 20 40 60 800

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

Abbildung N° 16

Abbildung N° 17

p=0,6

p=0,4

29

3.6 Lokale Rötung an der ZVK-Einstichstelle:

In der gesamten Auswertung zeigte sich bezüglich der lokalen Entzündung an der

Einstichstelle des Katheters ein deutlicher Vorteil für die Gruppe der Antibiotika-

beschichteten ZVK. Dies war sowohl in der Hauptanalyse wie in den Subgruppen

nachweisbar. Es wurde nur ein Abstrich einer geröteten ZVK-Einstichstelle

durchgeführt. Dieser ergab einen positiven Befund mit Nachweis von

Staphylokokkus epidermidis.

Tabelle N° 2

Tabelle N 3°

nicht-allo-Liegedauer

0 10 20 30 40 500

20

40

60

80

100Kontrollebeschichtet

Tage

ohne

eve

nt

Rötung Kontrollgruppe,n =100 Versuchsgruppe, n=70 p – Wert

n (%) n (%) Rötung 44 13 (18) 0,0005 pos. Abstrich 1/ 0 nein 55 57 (82)

Rötung, SG- n. allo SZT Kontrollgruppe,n = 62 Versuchsgruppe, n = 48 p - Wert

n (%) n (%) Rötung 34 (55) 10 (21) 0,0004 pos. Abstrich 0 0 nein 28 (45) 38 (79)

Abbildung N° 18

p=0,17

30

Tabelle N° 4

SG= Subgruppe, n.allo SZT= nicht allogene Stammzelltransplantation, p-Wert wurde mittels Fisher-exact- Test errechnet

3.7 Erregerspektrum bei nachgewiesenen Infekten:

3.7.1 ZVK-assoziierte Infektionen:

Die ZVK-assoziierten Infektionen wurden fast ausschließlich durch den Hautkeim

Staphylokokkus epidermidis hervorgerufen. Von insgesamt 14 Infektionen konnte

in 13 Fällen dieser Erreger isololiert werden. Lediglich bei einer Katheter-

bedingten Infektion wurde ein Vancomycin-resistenter Enterokokkus faecium

nachgewiesen.

Tabelle N° 5

Kontrollgruppe, n = 100 Versuchsgruppe, n = 70

n (%) n (%)

ZVK-Infektion ja 11 (11) 3 (4)

nein 89 (89) 67 (96)

Keim Staph.epi. 11 2

VRE

1

Tabelle N° 6 SG - allo SZT Kontrollgruppe, n = 38 Versuchsgruppe, n = 22

n (%) n (%)

ZVK-Infektion ja 4 (10) 2 (9)

nein 34 (90) 20 (91)

Keim Staph.epi. 4 1

VRE

1

Rötung, SG-allo SZT Kontrollgruppe,n =38 Versuchsgruppe, n=22 p – Wert

n (%) n (%) Rötung 10 (26) 3 (14) 0,17 pos. Abstrich 1(3) 0 nein 27 (71) 19 (86)

31

Tabelle N° 7

3.7.2 Bakteriämien:

Definiert werden Bakteriämien als Blutbahninfektionen, die durch das Eindringen

von Keimen in die Blutbahn entstehen. Dabei muss ein Erreger mittels Blutkultur

isoliert werden und es darf kein weiterer Infektionsherd vorhanden sein. Bei

Nachweis eines Hautkeimes muss zum Ausschluss einer Kontamination innerhalb

von 24 Stunden derselbe Erreger ein zweites Mal nachgewiesen werden (Center

for disease and controll (CDC) 2014). Diese Definition wurde für unsere

Auswertung übernommen. Wir bewerteten daher einzelne positive Blutkulturen

mit Nachweis eines kommensalen Keims nicht. In diesem Falle kann bislang nicht

sicher geklärt werden, ob es sich um Kontamination oder eine wirkliche Infektion

handelt (Tokars 2004). In der Kontroll- wie Versuchsgruppe wurden Bakteriämien

nachgewiesen (10% vs. 14 %, p= 0,22). In der Kontrollgruppe wurden

hauptsächlich grampositive Hautkeime (HK) wie Staphylokokkus epiderimidis oder

hämolyticus als Erreger isoliert. In der Versuchsgruppe verschob sich das

Erregerspektrum hin zum gramnegativen Bereich mit größtenteils Nachweis von

E.Coli (s. Tabelle N° 8).

SG -n. allo SZT Kontrollgruppe, n = 62 Versuchsgruppe, n = 48

n (%) n (%)

ZVK-Infektion ja 7 (11) 1 (2)

nein 55 (89) 47 (98)

Keim Staph.epi. 7 1

VRE

32

Tabelle N° 8 Kontrollgruppe, n = 100 Versuchsgruppe, n = 70 p-Wert

n (%) n (%)

Nachgewiesene Bakteriämie 10 10 (14) 0,47

Keim

Staph.epi. (HK) 4 1 Strepto. Mitis (HK)

1

Cand. kefyr 1

Pseudo.aero. 1 1 Staph. häm. (HK) 2

E. faecium 1

Strepto. Oralis (HK) 3 1 Klebsiella pneu.

1

E. coli

4 Moraxella osloensis

1

Steno.maltophila 1

HK = Hautkeim (Relevanz durch den Nachweis von 2 unabhängigen Blutkulturen bestätigt), p-Wert wurde mittels Fisher-exact- Test errechnet

3.7.3 ZVK-Besiedelung:

Dabei handelt es sich um Keime, die den Katheter besiedelten ohne eine Infektion

zu verursachen. Von insgesamt 54 Katheter, die in das Labor für Mikrobiologie zur

Kultivierung gesandt wurden, konnte man bei 13 (24%) eine Besiedlung

nachweisen. Diese waren ausnahmslos Teil der Kontrollgruppe (Tabelle N° 9).

Aufgeschlüsselt auf nicht-beschichtete und Silber-inkorporierte Katheter zeigt sich

hauptsächlich in der Gruppe der Silber-inkorporierten ZVK eine Keimbesiedelung

(Tabelle N° 10).

33

Tabelle N° 9

Kontrollgruppe, n = 39 Versuchsgruppe, n = 15

ZVK-Besiedelung ja 13 0

Keim Staph.epi. 7

Staph. Hom. 1 Staph. Häm. 4 E.Coli 1 Coryn.Tub. 1 Cand. Parapsilosis 1

Tabelle N°10

Kontrollgruppe nicht-beschichteter ZVK Silber-inkorporierter ZVK ZVK-Besiedelung

ja 1 12

Keim Staph.epi.

7 Staph. Hom.

1

Staph. Häm. 1 3 E.Coli

1

Coryn.Tub.

1 Cand. Parapsilosis

1

34

4 Diskussion:

Der Einsatz von zentralvenösen Kathetern ist in der Hämatologie und

internistischen Onkologie mittlerweile unabdingbar. Durch den Zugang zu einem

größeren Gefäß und dem damit verbundenen schnellen Verdünnungseffekt

können Chemotherapien, parenterale Ernährung, Stammzellen und Transfusionen

von Blutprodukten sicherer und besser verabreicht werden. Allerdings ist die

Benützung dieser Katheter unter anderem mit einem Risiko für ZVK-assoziierte

Infektionen verbunden. Besonders Patienten, die aufgrund ihrer Therapie einen

Katheter länger als 10 Tage benötigen und zudem neutropen werden, sind

gefährdet.

Bereits in mehreren klinischen Studien (Hanna und Benjamin et al. 2004;

Darouiche et al. 1999) konnte eine Reduktion der ZVK-assoziierten Infektionen

durch die Verwendung von Antibiotika-beschichteten Kathetern mit Minocyclin

und Rifampicin nachgewiesen werden. In der vorliegenden Auswertung über die

Katheter-bedingten Infektionen in der Medizin 5 – Uniklinik Erlangen konnte

ebenfalls gezeigt werden, dass eine Beschichtung der ZVK mit den Antibiotika

Rifampicin und Minocyclin gegenüber den nicht-beschichteten bzw. Silber-

inkorporierten Kathetern die Infektionsrate reduziert. Die Patientenkollektive

waren dabei in allen Charakteristiken vergleichbar. Alle Katheter wurden nach

derselben Technik und unter den gleichen sterilen Vorrausetzungen gelegt. Am

26.04.2013 wurden diese ZVK für die Medizin 5 erstmals bestellt. Retrospektive

legten wir den 20.05.13 als Datum fest, ab dem die Antibiotika-beschichteten

Katheter auf Normalstation regelmäßig zum Einsatz kamen. Im Zeitraum April bis

Ende Mai 2013 erhielten die Patienten höchstwahrscheinlich noch Silber-

inkorporierte Katheter, daher erfolgte auch der Einschluss in die Kontrollgruppe.

Allerdings kann für diese Übergangszeit nicht mit letzter Sicherheit festgelegt

werden, welche ZVK genau verwendet wurden. Betroffen sind insgesamt sechs

Katheter der Kontrollgruppe. Auf unserer KMT Station wurden die Antibiotika-

beschichteten Katheter einheitlich ab dem 15.08.2013 angewendet.

Die Rate der ZVK-assoziierten Infektionen konnte in der Medizin 5 von 11% auf 4%

verringert werden (p=0,08). Ein signifikanter Unterschied konnte allerdings nicht

gefunden werden. Dies ist in den verschiedenen Subgruppen begründet.

35

In der Gruppe der allogen Stammzelltransplantierten Patienten, zeigte sich

hinsichtlich der ZVK-Infektionsrate, der Fieberepisoden und der intravenös

verabreichten Antibiotikatherapien keine Differenz. Dies hängt mit den

Eigenschaften dieses Patientenkollektivs zusammen. Diese Patienten werden

wegen der (potentiellen) schweren Infektkomplikationen aufwendiger als die

restlichen hämatologisch Erkrankten gepflegt. Dazu gehören auch eine

regelmäßige Desinfektion des ZVK zur Prophylaxe einer Katheter-assoziierten

Infektion und eine gründliche Körperpflege mit speziellen antiseptischen Mitteln.

Zudem tritt Fieber aufgrund einer durchschnittlich längeren Neutropeniedauer

sowie aufgrund von immunologischen Reaktionen, wie Graft-versus-host –

Erkrankung (GvHD), etwas häufiger bei allogen-stammzelltransplantierten

Patienten auf. Die Folge ist eine höhere Rate an i.v. verabreichten Antibiosen. In

der Subgruppe der nicht-stammzelltransplantierten Patienten waren signifikante

Differenzen in den drei outcome-parametern (ZVK-Infektionsrate, Fieberepisoden

und i.v. Antibiose) zwischen der Kontroll- und Versuchsgruppe zu verzeichnen.

Der Einsatz von Antibiotika-beschichteten Kathetern bewirkte in diesem Kollektiv

eine deutliche Besserung hinsichtlich der Zahl Katheter-assoziierter Infektionen,

Fieberepisoden und i.v. verabreichten Antibiosen. Die Patienten dieser Gruppe

werden aufgrund einer AML, ALL oder autologen Stammzelltransplantation in

unserer Klinik auf Normalstation betreut. Dies bedeutet, dass dieses Kollektiv im

Vergleich zu den allogen-transplantierten Patienten nicht nach einem intensiven

Schema gepflegt wird. Dabei kann ein Antibiotika-beschichteter ZVK bei starker

Hautkolonisation vor einer Bildung eines Biofilms durch Hautkeime besonders

schützen.

Wie bereits berichtet beträgt die Wirkzeit der Antibiotika – beschichteten Katheter

länger als 20 Tage. Raad et al. demonstrierten dies in in-vitro Studien und wiesen

im Vergleich zu Silbersulfadiazin / Chlorhexidin beschichteten Kathetern einen

deutlich größeren Hemmhof bei Staphylokokkus epidermidis und aureus über

einen Zeitraum von über 20 Tagen nach (Raad et al. 1996). Das spiegelte sich auch

in unseren klinischen Analysen wieder. Hier traten die Katheter-bedingten

Infektionen mit Antibiotikabeschichtung ab Tag 20 auf. In der Kontrollgruppe war

dies bereits ab Tag 13 der Fall. Die Dauer der antimikrobiellen Aktivität der

36

Antibiotika-beschichteten ZVK ist daher optimal für Patienten, die eine längere

Zeit (> 10 Tage) einen solchen Zugang benötigen.

Das nachgewiesene Erregerspektrum der Katheter-bedingten Infektionen bestand

fast ausschließlich (13 von 14) aus Staphylokokkus epidermidis. In der

Kontrollgruppe konnten 11 Infektionen durch Staphylokokkus epidermidis

nachgewiesen werden, während in der Versuchsgruppe die Anzahl auf zwei

reduziert werden konnte. Die koagulase-negativen Staphylokokken (CNS), v.a.

Staphylokokkus epidermidis, sind als Hautkeime die Haupterreger der ZVK-

assoziierten Infektionen (Raad et al. 2007). Das zeigte sich auch in der

vorliegenden Arbeit. Durch die Wirkung der Antibiotika Minocyclin und Rifampicin

v.a. im grampositiven Bereich konnten Katheter-bedingte Infektionen durch CNS

verhindert werden. In der Auswertung der Bakteriämien wurde zudem in der

Versuchsgruppe eine Verschiebung des Erregerspektrums hin zum gramnegativen

Bereich offenkundig. Positive Blutkulturen mit CNS und weiteren grampositiven

Kokken waren deutlich weniger als in der Kontrollgruppe.

Unklarheit besteht inwieweit die Antibiotika-beschichteten Katheter falsch

negative Ergebnisse der Blutkulturen bedingen. Mermel et al. (Mermel 2000)

konnten nachweisen, dass sich bei der Probeentnahme für die Blutkultur

antimikrobielle Teile des Silbersulfadiazins/Chlorhexidin-Katheters lösen und im

Kulturmedium zu falsch negativen Resultaten führen. Möglich wäre dies auch bei

ZVK mit einer Antibiotika-Beschichtung. Umso wichtiger wäre dann, auf klinische

Symptome wie lokale Entzündung, Fieber und Schüttelfrost zu achten. Da die

Blutkulturen als Detektionspunkt möglicherweise keine diagnostische Sicherheit

mehr geben.

Des Weiteren muss die Möglichkeit von Resistenzentwicklungen bei einem Einsatz

von Antibiotika-beschichteten ZVK in Betracht gezogen werden. Tambe et. al

(Tambe et al. 2001) wiesen in vitro eine Zunahme der minimalem

Hemmkonzentration (= MHK) um das 16-fache bei Staphylokokkus epidermidis

durch die Verwendung von Minocyclin- und Rifampicin- beschichteten Kathetern

nach. Die minimale Hemmkonzentration ist dabei die geringste Antibiotikadosis,

die ein Bakterienwachstum noch verhindert. Bei dieser wissenschaftlichen Arbeit

durchliefen Kulturen von Staphylokokkus epidermidis 10-20 mal die antibiotischen

37

Lösungen und die MHK wurde vorher und nachher gemessen. Ähnliche Zahlen

präsentiert die Arbeit von Sampath et. al (Sampath et al. 2001). Hier kam es zu

einem 15-fachen Anstieg der MHK durch Minocyclin und Rifampicin bei

Staphylokokkus epidermidis und zu einem 4-fachen Anstieg bei Escherichia Coli.

Klinische Studien konnten bislang diese in-vitro Hinweise für eine

Resistenzentwicklung durch die Verwendung von Antibiotika-beschichteten

Kathetern nicht belegen. Chatzinikolaou et al. (Chatzinikolaou et al. 2003) stellten

in einer retrospektiven Auswertung über die mögliche Entwicklung von resistenten

Staphylokokkensträngen, die einen Zeitraum von vier Jahren erfasste, keine

Zunahme der Resistenzentwicklung bei Staphylokokken – Stämmen fest. Aufgrund

dieser Diskrepanz gilt es auch für die Zukunft die Möglichkeit einer

Resistenzentwicklung beim Einsatz von Antibiotika-beschichteten Katethern im

klinischen Alltag weiter zu beobachten.

Abschließend kann festgehalten werden, dass in der vorliegenden Arbeit eine

Reduktion der ZVK-assoziierten Infektionen durch den Einsatz von Antibiotika-

beschichteten Kathetern bestätigt werden konnte. Aufgrund von Unklarheiten

v.a. hinsichtlich möglicher Resistenzentwicklungen sollten unserer Meinung nach

diese Katheter jedoch nur bei ausgewählten Patienten mit definiertem Risikoprofil

wie z.B. Neutropenie oder erhöhter ZVK- Liegezeit angewandt werden.

38

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6 Abkürzungsverzeichnis:

ALL akute lymphatische Leukämie

ALL Ind. akute lymphatische Leukämie Induktionstherapie

AML akute myeloische Leukämie

AML Ind. akute myeloische Leukämie Induktionstherapie

AML Kons. akute myeloische Leukämie Konsolidierungstherapie

ANC absolute neutrophile count

auto SZT autologe Stammzelltransplantation

allo SZT allogene Stammzelltransplantation

BK Blutkultur

CDC Center of Disease and Control

CFU colony forming unit

CNS coagulase negative Staphylococci

CR complete remission

CRBSI catheter related bloodstream infection

CVC central venous catheter

DTTP differential time to positivity

ED Erstdiagnose

GvHD graft versus host disease

HR hazard ratio

i.v. intravenös

keine R. keine Remission

KMT Knochenmarkstranplantation

MDS Myelodysplastisches Syndrom

MM Multiples Myelom

NHL Non Hodgkin Lymphom

PR partielle Remission

SZT Stammzelltransplantation

TDMAC Tridodecylmethylammoniumchlorid

ZVK zentralvenöser Katheter

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7 Danksagung:

Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Stefan Krause, der mich als

wissenschaftlicher Betreuer mit seinen kompetenten Ratschlägen und

Anregungen stets unterstützt hat. Ohne seine schnelle Zusage und stets bemühte

Hilfe wäre ein so rasches Gelingen der Doktorarbeit nicht möglich gewesen.

Ganz herzlich möchte ich mich auch bei meinem Chef Herrn Prof. Andreas

Mackensen für seinen Einsatz und die Unterstützung für meine Dissertation

bedanken.

Von ganzem Herzen danke ich meinem lieben Mann, der mir für diese Arbeit stets

hilfreich und liebevoll zur Seite stand und nie die Geduld mit mir verlor. Ein großes

Dankeschön gilt auch meiner Schwester Marion, die sich als wunderbare Lektorin

einbrachte. Meinen Eltern danke ich für die Ermöglichung des Medizinstudiums,

Dank ihnen kann ich nun meinen Traumberuf ausüben.

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