Pharmakovigilanz von Impfstoffen- Aufgaben der Zulassungsbehörde -
Paul-Ehrlich-InstitutDi k M tDirk Mentzer
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GERMANY
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Vortragsinhalt
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenVortragsinhalt
• Allgemeine Aspekte zu Nutzen und Risiko
• Meldewege und Verpflichtung
• Verdacht auf Impfreaktion
• Methoden der Arzneimittelsicherheit
PEI D t b k I f kti• PEI Datenbank zu Impfreaktionen
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Allgemeine Aspekte der Impfstoffe
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
Nutzen der SchutzimpfungenAllgemeine Aspekte der Impfstoffe
• Schutz vor schweren, kausal nicht therapierbaren Infektionserkrankungen
• Schutz vor schweren Komplikationen insbesondere auch b i b ti t G d k kbei bestimmten Grunderkrankungen
• Schutz in der Schwangerschaft vor schwerenSchutz in der Schwangerschaft vor schweren Infektionserkrankungen des ungeborenen Kindes
• Bei Erreichen hoher Durchimpfungsraten können Infektionsketten unterbrochen und Krankheitserreger weltweit ausgerottet werden.weltweit ausgerottet werden.
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Allgemeine Aspekte der Impfstoffe
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenAllgemeine Aspekte der Impfstoffe
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Allgemeine Aspekte der Impfstoffe
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
Risikobewertung von ImpfstoffenAllgemeine Aspekte der Impfstoffe
• Für Impfungen besteht eine sehr niedrige Risikotoleranz, da in der Regel gesunde Menschen geimpft werdender Regel gesunde Menschen geimpft werden.
• Impfkohorten besten häufig aus mehreren Millionen Personen• Impfkohorten besten häufig aus mehreren Millionen Personen
• Impfungen sind Präventionsmaßnahmen, so dass höhere Impfungen sind Präventionsmaßnahmen, so dass höhere Standards hinsichtlich der Sicherheit von Impfstoffen im Vergleich zu anderen Arzneimitteln gefordert sind.
• Das verbleibende individuelle Restrisiko steht dem Nutzen der Impfung für die Gesamtheit gegenüber. p g g g
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Nutzen und Risiko
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenNutzen und Risiko
Impfprogramm und Impfpopularität Quelle R.T. Chen. Vaccine 1999; 17:S41-S46Keine ansteigende Vertrauens- erneute
Impfung Impfraten verlust Impfbereitschaft
Erkrankung
denz
Stopp derImpfungen
Inzid
AusbruchDurch-
impfungs-rate
Eradikation
Zeitunerwünschte Nebenwirkungen
Eradikation
Zeitunerwünschte NebenwirkungenDirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Allgemeine Aspekte der Impfstoffe
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
Impfstoff-spezifische invasive Pneumokokkenerkrankungen in den USA vor und nach Einführung von PCV7
Allgemeine Aspekte der Impfstoffe
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Meldewege und Meldepflicht
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
Meldepflicht nach IfSGMeldewege und Meldepflicht
Paul- Ehrlich- Institut
§ 6 IfSG
§ 11 IfSG
Arzt Gesundheitsamt§
§ 63b AMG
Pharmaindustrie
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Meldewege und Meldepflicht
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenMeldewege und Meldepflicht
• Eine nach der Impfung auftretende Krankheitserscheinung, die in einem ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung steht in einem ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung steht und die gesundheitliche Schädigung das übliche Ausmaß einer Impfreaktion überschreitet. p
• Die namentliche Meldepflicht besteht durch eine(n) Ärztin/ Arzt bzw. Heilpraktiker/in und erfolgt an das Gesundheitsamt nach p g§ 6 Abs. 1, Nr. 3 IfSG
• Die Gesundheitsämter sind nach § 11 Abs. 2 IfSG verpflichtet, e Gesu d e tsä te s d ac § bs SG e p c tet,die gemeldeten Verdachtsfälle der zuständigen Landesbehörde und der zuständigen Bundesoberbehörde in pseudonymisierter Form zu melden.
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Verdacht auf Impfreaktion 2001 2009
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenVerdacht auf Impfreaktion 2001 - 2009
2500Gesamt Gesamt schwerwiegend
2000
IfSG IfSG schwerwiegend
1500
1000
500
0
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Liste der gemeldeten Reaktionen (alle Impfungen seit 2001)
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
Anzahl gemeldete Reaktion Anzahl gemeldete Reaktion1816 Fieber 326 Generalisierte Myalgie
Liste der gemeldeten Reaktionen (alle Impfungen seit 2001)
1064 Abdominalschmerz 303 hochfieberhafte Impfreaktion951 Erythem 282 Asthenie926 Lokalreaktion an der Einstichstelle 270 Entzündung an der Injektionsstelle800 Cluster-Kopfschmerz 263 General malaise800 Cluster Kopfschmerz 263 General malaise570 Armschwellung 221 Allergie vom Soforttyp I503 Allergisches Exanthem 215 Diarrhoe463 Ausstrahlung in Schulter und Finger 205 Augenjucken444 Allergie 199 Acinetobacter-Infektion395 Faziale Sensibilitätsstörung 196 Belastungsdyspnoe388 Azetonaemisches Erbrechen 173 Anhaltendes Schreien378 Nausea 171 Großflächige Rötung und Schwellung378 Nausea 171 Großflächige Rötung und Schwellung377 Ödem 169 Blässe369 Schhüttelfrost 166 Husten347 Benommenheit 161 Augenentzündung343 S k 158 F i li i343 Synkope 158 Fazialisparesis341 chronisches Ermüdungssyndrom 156 Guillain Barre Syndrom337 Arthralgia 154 Gesichtshypaesthesie334 Akute Urtikaria 142 akute demyelinisierende Encephalitisy p
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Verdacht auf Impfreaktion
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
DefinitionVerdacht auf Impfreaktion
Impfreaktionz.B. eine Lokalreaktion an der Einstichstelle, wird mit einer Häufigkeit im P tb i h b b ht t d d h h i d kli i h P üf f tProzentbereich beobachtet und daher auch in den klinischen Prüfungen erfasst.
Impfkrankheitz.B. Impfmasern durch abgeschwächten Lebendimpfstoff, wird mit einer Häufigkeit im Prozentbereich angegeben und im allgemeinen in den klinischen Prüfungen erfasst.
Impfkomplikation (vorübergehende therapiebedürftige Erkrankung)z.B. eine Thrombozytopenie nach Masern-Mumps-Röteln Impfung. Ferner können unter Impfkomplikation auch Erkrankungen mit bleibenden Schäden zusammengefasst werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens liegt im Promillebereich und kann mit der Studienpopulation in der Regel nicht sicher erfasst werden.der Studienpopulation in der Regel nicht sicher erfasst werden.
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Lokalreaktion nach Impfung
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
Symptom Intervall p.v. Dauer Bemerkung/ weiteres Vorgehen
Lokalreaktion nach Impfung
y p p g gRötung, Schmerzen
6 – 48 h 1 d Typ III-Reaktion auf AntigenAntikörpertiter kontrollieren
Röt 6 48 h 1 3 dRötung, Schwellung, Schmerzen
6 – 48 h 1 – 3 dTyp III-Reaktion plus Fremdkörperreaktion durch Adsorbens/ Impfantigen kompleAdsorbens/ Impfantigen-komplexTief i.m. weiter Impfen, Adsorbens darf nicht in Subcutis gelangen
Umschriebenes Knötchen, Zyste, Granulom
6 – 48 h Wochen
Abszess Stunden - Tage Bakterielle Kontamination, Steril arbeiten
Rötung Juckreiz 1 – 3 d 3 – 7 d Typ IV Allergie z B auf Rötung, Juckreiz, Schmerzen
1 3 d 3 7 d Typ IV Allergie z.B. auf Konservierungsmittel Thiomersal-freie Impfstoffe verwenden
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Verdacht auf systemische Reaktion
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
Reaktion Intervall p.v. Pathomechanismus und Häufigkeit
Verdacht auf systemische Reaktion
Fieber über 38° C 48 h(7 – 14 d)
Ausschüttung von Interleukinen, Reaktion auf Endotoxine der Bakterienwand
Krampfanfall bei Fieber s o Fieberanstieg (Häufigkeit 0 1 1%)Krampfanfall bei Fieber s.o. Fieberanstieg (Häufigkeit 0,1 – 1%)Anaphylaxie Minuten - 2 h Exposition mit Hühnereiweiß, Hilfsstoffe,
Konservierungsmittel, Impfantigen oder Stabilisatoren der ImpfstoffeStabilisatoren der Impfstoffe
Anaphylaktische Reaktion (Schock)
Minuten Mediatoren aus Mastzellen, akzidentielle i.v. Gabe von Impfstoffen
Atemstillstand, (Apnoe), Zyanose
Stunden Frühgeborene im Prozentbereich nach DTP, Pn, DTPa-IPV-HIB-HB (? genetische Disposition)
schrilles Schreien Stunden ? Hirnödem Häufigkeit > Promillebereichschrilles Schreien Stunden ? Hirnödem, Häufigkeit > PromillebereichHHE Minuten - h Vermehrtes Ansprechen auf Interleukine (?)
1: 10000 – 1: 100 000
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Erkrankungen nach Impfungen (allgemein)
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
Erkrankungen Häufigkeit Ursache / Pathomechanismus
Erkrankungen nach Impfungen (allgemein)
g gArthritis, Arthralgie
Je nach Impfung Rötelnimpfung (13 – 15 %) oder Hepatitis B Impfung (bis 1 %) durch Immunkomplexe
Thrombopenie ca 1: 30 000 MMR Impfung durch Immunkomplexe Thrombopenie ca. 1: 30 000 MMR- Impfung durch Immunkomplexe Vaskulitis Einzelfälle DTPa-IPV-HIB-HB MMR oder Influenzaimpfung,
Befall der Haut, möglicherweise ImmunkomplexeNephrotisches Syndrom
Einzelfälle Meningokokken C Impfung als immunologische Spätreaktion
Guillian-Barré 1-3: 1 000 000 Zerstörung der Myelinscheide durch aktivierte Guillian Barré Syndrom
1 3: 1.000.000 Zerstörung der Myelinscheide durch aktivierte T-Lymphozyten und Makrophagen
Poliomyelitis 1 : 4.000.000 Lyse der Neuronen durch Polioviren, kommt bei dem inaktivierten Impfvirus nicht vorinaktivierten Impfvirus nicht vor
Meningitis 1 : 1.000.000 Zellschädigung bzw. Reaktion durch das Impfvirus hervorgerufen, z.B. nach Mumps Impfung
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
FrüherMethoden der Arzneimittelsicherheit
FrüherPassiver Prozess
S l d l i D tSammeln und analysieren von Daten
HeuteHeuteReaktiver Prozess
M ß h i K i it tiMaßnahmen in KrisensituationenRisikoreduzierung
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
• Klinische Studien und NebenwirkungenMethoden der Arzneimittelsicherheit
• Falldefinition für unerwünschte Ereignisse • Subgruppen mit möglicherweise erhöhtem Risiko fehlen meist in
klinische Studien vor der Zulassung eingeschlossen• Dauer der Nachbeobachtung der Studienteilnehmer ist sehr
variable• Höhere Standards hinsichtlich der Sicherheit von Impfstoffen p• Impfung eines großen Teils der Bevölkerung• Möglicherweise variables individuelles Risiko• Möglicherweise variables individuelles Risiko
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Hepatitis B und Multiple Sklerose/ demyelinisierende Erkrankung
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenHepatitis B und Multiple Sklerose/ demyelinisierende Erkrankung
Autor Studie N Ergebnis
ll ll ll /Fälle Kontrolle Intervall p.v.
RR/OR(95 % CI)
Zipp 1999 Kohorte USA Ca. 27000 Ca.107000 bis 6 Mo 1,3(0,4 –4,8) Fourrier 1999 Fall-Kontr. Fr 242 407 bis 2 Mo 1,4(0,4 – 4,5) , ( , , )Abenheim 1999
Fall-Kontr. UK 520 2505 bis 2 Mo 1,4(0,8- 2,4)
Ascherio 2001 Kohorte USA > 300 >1600 beliebig 0,9(0,5-1,6) VACCIMUS Case series Fr Geimpft Ungeimpft 2 Mo 0 67(0 2 2 17)VACCIMUS 2001
Case-series Fr
Geimpft 0.6 %
Ungeimpft0,9 %
2 Mo 0,67(0,2-2,17)
DeStefano 2003
Fall-Kontr. USA 440 950 <1 Jahr 1-5 Jahre
0,8(0,4,1,8) 1,6(0,8,3,0)
H 2004 F ll K UK 163 160 3 J h 3 1(1 5 6 3)Heran 2004 Fall-Kontr. UK 163Geimpft 6,7 %
160Geimpft 2,4 %
≤ 3 Jahre 3,1(1,5-6,3)
Mikaeloff 2008
Fall-Kontr. Fr 349 2941 > 3 Jahre 0,74(0,54–1,02) Complient: 1,5
(0,93-2,43)
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
RisikobewertungMethoden der Arzneimittelsicherheit
• Maßnahme der Prävention
• Die niedrigere Risikotoleranz bei gesunden Impflineng g p
• Evaluierung auch seltenster unerwünschter Ereignisse und möglicher Langzeitschädenmöglicher Langzeitschäden
• Validierung der Spontanerfassung
• observed versus expected Analyse
• Ad hoc „Post Marketing Safety“ Studien
• Surveillanz zur Untersuchung von LangzeitwirkungenSurveillanz zur Untersuchung von LangzeitwirkungenDirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Pharmakovigilanz von Impfstoffen
Anzahl der notwendigen Fälle zur Entdeckung der Differenz
Methoden der Arzneimittelsicherheit
B k d RR t b D t t d
g geines erhöhten Risiko im Vergleich zur Hintergrund Inzidenz.
Background Rate
RR to be Detected(Verhältnis von exponiert zu nicht exponiert ist 1:1)
2 5 10 202 5 10 20
1/100 2 319 285 100 401/100 2,319 285 100 401/1000 23,518 2,935 1,060 4511/10,000 235,500 29,433 10,656 4,5621/100,000 2,355,235 294,411 106,615 45,666, , , , , ,
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenMethoden der Vaccinovigilance
Signaldetektion Ei lf llb t S t b i ht• Einzelfallbewertung von Spontanberichten
• Observed versus Expected Analyse• Statistische UAW-Datenbankauswertung (z.B. PRR)
Untersuchung eines Signals- Klinische Studien Phase IVKlinische Studien Phase IV
• Vergrößerung der Sicherheitsdatenbank• Prospektive Überwachung von bestimmten unerwünschten ReaktionenK t lli t E id i l l i h St di- Kontrollierte Epidemiolologische Studien• Fall-Kontroll-Studie• Self-controlled case series design• Kohortenstudie
- Register- Auswertung großer medizinischer DatenbankenAuswertung großer medizinischer Datenbanken
• z.B. VersichertendatenbankenDirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
PEI Datenbank zu Impfreaktionen www pei de/db verdachstfaelle
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenPEI Datenbank zu Impfreaktionen – www.pei.de/db-verdachstfaelle
www.pei.de/db-verdachtsfaellepNeu: Sera, Immunglobuline, monklonale AK Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
PEI Datenbank zu Impfreaktionen
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenPEI Datenbank zu Impfreaktionen
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
PEI Datenbank zur Online UAW Meldung
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenPEI Datenbank zur Online UAW Meldung
Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
Pharmakovigilanz von ImpfstoffenVielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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