1 Klinik und Poliklinik für Dermatologie der Rheinischen Friedrich-Wilhelms Universität Bonn2 Institut für Pathologie der Rheinischen Friedrich-Wilhelms Universität Bonn
Schuppung (Abb. 1a), subjektiv bestandquälender Juckreiz. Die Fußnägel wa-ren dystrophisch und zeigten subun-guale Hyperkeratosen. Er hatte eineAlopecia androgenetica sowie einefeinlamelläre Schuppung des Capilliti-ums auf gerötetem Grund. Außerdemsah man palmoplantare Hyperkerato-sen, die an den Fußsohlen ausgeprägterals an den Handinnenflächen waren.
Laborbefunde
BSG 38/62 mm n. WG, nach Rückgangder Erythrodermie 4/8 mm. Leukozy-ten einmalig erhöht auf 15600/µl. Eosi-nophile im peripheren Blut (Abb. 2).Flowzytometrisch mit Hilfe monoklo-naler Antikörper und der FACS-Analy-se konnten im peripheren Blut ver-mehrt CD4+CD7− T-Lymphozyten wäh-rend der Akutphase (bis maximal 40%)gemessen werden. Zytologischer Blut-befund: leichte Linksverschiebung beiunauffälliger Leukozytenzahl. KeinNachweis von Lymphomzellen im peri-pheren Blutbild, insbesondere keinNachweis von Sézary Zellen. Die elek-tronenmikroskopische Analyse einesBuffy coat ergab 10% atypische Lym-phozyten mit angedeutet zerebriformerKernstruktur. Das Gesamt-IgE war mit< 2,0 kU/l unauffällig, aber das eosino-
Das Sézary Syndrom gehört zusam-men mit der Mycosis fungoides in dieGruppe der kutanen T-Zell Lymphome(CTCL), die wiederum zu den niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomengerechnet werden. Das Sézary Syndromist charakterisiert durch eine exfoliativeErythrodermie, quälenden Juckreiz,Lymphadenopathie und atypische Lym-phozyten, den Sézary-Zellen, im peri-pheren Blut. Die Prognose hängt vomStadium der Erkrankung ab. Nach einerUntersuchung des ‘National Cancer In-stitute’ [14] hatten Patienten im StadiumT1 oder T2 ohne Lymphknoten-, Blut-oder viszerale Beteiligung einen Mediander Überlebenszeit von mehr als 12 Jah-ren. Trotz moderner Therapiestrategienkonnte die Prognose der Patienten mitCTCL bzw. Sézary-Syndrom nicht ver-bessert werden. Eine frühzeitig eingelei-tete Therapie verbessert jedoch die Le-benserwartung und kann sogar Heilungerzielen [13]. Während es für alle CTCL-Stadien Therapieempfehlungen gibt [9],fehlen diese für Frühformen, wie z. B.das Prä-Sézary Syndrom. Dieses wurdedefiniert als chronische Erythrodermie,klinische Charakteristika des SézarySyndrom, Vorhandensein eines subepi-dermalen bandförmigen lymphozytä-ren Infiltrats in der Hautbiopsie undweniger als 1000 zirkulierende SézaryZellen/µl im Blutausstrich [19]. Wirberichten über einen Patienten mitPräSézary Syndrom, der mit low-doseMethotrexate (MTX) erfolgreich be-handelt wurde.
Dr. I. BöhmUniversitäts-Hautklinik, Sigmund-Freud Straße 25,
D-53105 Bonn&/fn-block:&bdy:
Fallbericht
Anamnese
Der 72jährige Patient bemerkte seitmindestens 3 Jahren einen progredien-ten Pruritus, anfangs an den Unter-schenkeln, später im Bereich des ge-samten Integuments, auf einer sehrtrockenen Haut. Eine symptomatischeTherapie mit lokal applizierten Korti-kosteroiden und einem Antihistamini-kum hielt die Progredienz der Hauter-krankung nicht auf. Es entwickelte sicheine Erythrodermie. Zum Zeitpunktder Erstvorstellung in unserer Klinikbestand die Erythrodermie 3 Monate.Es gab weder einen anamnestischenHinweis auf Erkrankungen aus dem al-lergisch/atopischen Formenkreis, nochließ sich eine andere Ursache eruieren.
Befunde
Klinischer Untersuchungsbefund
Wir sahen einen 170 cm großen und 75kg schweren Patienten mit leicht redu-ziertem Allgemeinzustand mit erhöhterKälteempfindlichkeit und permanen-tem Frösteln. Inguinal waren beidseitsvergrößerte Lymphknoten tastbar.
Dermatologischer Befund
Das gesamte Integument war gerötet imSinne einer Erythrodermie mit ausge-prägter Lichenifikation, Exkoriationen,
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phil cationic protein (ECP) mit 129 µg/lerhöht (normal bis 12 µg/l).
Histologie
Eine Stanzbiopsie vom Oberschenkelzeigte eine dezente, kompakt geschich-tete Hyperkeratose sowie eine normaleDicke des Epidermisbandes. Innerhalbdesselben finden sich vereinzelte lym-phozytäre Zellelemente mit perinu-kleären Halos, die stellenweise auch bi-nukleäre Formationen aufweisen. Fer-ner fokales Gruppieren von atypischenlymphozytären Zellelementen entlangder Basalmembran. Im oberen KoriumNachweis eines bandförmigen lympho-zytären Zellinfiltrats, wobei sich auchhier die dezenten Atypien der Zellkernewiederfinden (Abb. 3).
der Sézary-Zellen im peripheren Blut wurdedie Diagnose eines Prä-Sézary Syndromsgestellt.
Therapie und Verlauf
Initial sprach der Patient gut auf syste-misch und lokal applizierte Kortiko-steroide an. Nach Absetzen kam es er-neut zum Auftreten der Erythroder-mie. Es wurde eine PUVA-Therapieeingeleitet, die keine Besserung erziel-te, sondern den Befund verschlechterte.Zum Zeitpunkt des Maximalbefundeshatte der Patient zusätzlich zur Eryth-rodermie massive teigige Schwellun-gen vorwiegend der Extremitäten, eineausgeprägte Desquamation begleitetvon einem reduzierten Allgemeinzu-stand mit permanentem Frösteln. DiePUVA-Therapie wurde abgesetzt undeine niedrig dosierte MTX Therapiemit 12,5 bis 25 mg i. v./Woche eingelei-tet. Bereits nach der ersten Injektionbesserte sich der Befund deutlich.Nach der 2. Injektion bildete sich dieödematöse Schwellung völlig zurück.Der Patient war mit dem therapeuti-schen Ergebnis zufrieden und wünsch-te keine weiteren MTX-Injektionen, sodaß lediglich eine Behandlung mit lo-kal appliziertem Triamcinolon, imWechsel mit blanden pflegenden Maß-nahmen und einem Antihistaminikumfortgesetzt wurde.
Im Verlauf der folgenden 4 Monatebeobachteten wir eine langsame Progre-dienz des Hautbefundes bis schließlicherneut eine Erythrodermie manifestwurde. Es erfolgte wiederum eine low-dose MTX Therapie mit Einzeldosenzwischen 12,5 und 25 mg/Woche. Dar-unter kam es kontinuierlich zur Befund-besserung. Nach einer kumulativen Do-sis von 177,5 mg wurde innerhalb von9 Wochen eine komplette Remission er-zielt, so daß die systemische MTX-Therapie beendet wurde. In der Nach-sorgephase trat bislang kein Rezidiv auf.Die Eosinophilen zeigten sich auchnach Absetzen des MTX rückläufig(Abb. 2), während die übrigen hämato-logischen Parameter unverändert blie-ben. Der Patient ist derzeit 27 Monateohne Therapie beschwerdefrei (Abb. 1b).
Diskussion
Der hier vorgestellte Fall zeigt das cha-rakteristische Bild eines Prä-Sézary
Röntgen-Thorax
Kein Anhalt für Infiltrationen, kei-ne Ergüsse, mediastinale oder hiläreLymphknoten. Die Sonographie desAbdomen zeigte bis auf ca. 1,0 cm großeLymphknoten in der linken Leisten-beuge sowie einen 1,5 cm und einen2 cm großen Lymphknoten rechts in-guinal mit erhaltenem Sinus keineweiteren krankheitstypischen Verän-derungen.
Diagnose
Aufgrund dieser Befundkonstellation mitErythrodermie, die ohne erkennbare exoge-ne Ursache entstanden war, Lymphknoten-vergrößerung, Vermehrung von CD4+CD7−T-Zellen, aber nur einer diskreten Erhöhung
1a
b
Abb. 1a, b b Prä-Sézary-Syndrom a) vor und b) nachzwei Wochen low-dose MTX Therapie
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Kasuistik
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Syndroms. Diese wenig bekannte Früh-form ist einerseits durch eine chroni-sche Erythrodermie, klinische Charak-teristika des Sézary Syndroms, Vorhan-densein eines subepidermalen band-förmigen lymphozytären Infiltrats inder Hautbiopsie sowie weniger als 1000zirkulierende Sézary Zellen/µl im Blut-ausstrich [19] und andererseits durchdas Vorkommen von durchschnittlich340 (22,4%) CD4+CD7− T-Zellen, einerCD4/CD8-Ratio von 8,5 und im Schnittvon 24,3% CD3+HLA−DR+ Zellen imperipheren Blut [7] charakterisiert.
Nach welcher Zeit mit einem Über-gang in ein Sézary Syndrom gerechnetwerden muß, kann der vorhandenen Li-teratur zu diesem Thema nicht ent-nommen werden. Aufgrund der Tatsa-che, daß es sich um eine selten gestellteDiagnose handelt, gibt es auch in derLiteratur keine Therapievorschläge fürdas Prä-Sézary Syndrom.
Da die Erythrodermie per se eingravierender Krankheitszustand istund einer möglichst raschen und effek-tiven Therapie bedarf, entschlossen wiruns nach dem Versagen der PUVA-The-rapie für eine niedrig-dosierte MTXTherapie, die kürzlich erfolgreich beimSézary Syndrom eingesetzt worden war[21]. Es gelang innerhalb kürzester Zeit,die Erythrodermie incl. ausgeprägterÖdeme der Extremitäten und palmo-plantarer Hyperkeratosen bei unseremPatienten zur Rückbildung zu bringen.Parallel dazu fielen die während derAkutphase teilweise drastisch erhöhtenEosinophilenzahlen ab (Abb. 2). MTXverursachte keine Nebenwirkungen,und die Remission dauert bereits mehr
rodermische CTCL-Patienten präsen-tiert, die MTX in Einzeldosen von 5–125mg oral, i. m. oder s. c. in wöchentlichenbis zweimal wöchentlichen Applikati-onsintervallen erhielten. Das Follow-uperstreckte sich bis zu einem Zeitraumvon 129 Monaten. Dabei wurden kom-plette Remissionen bei 41% und parti-elle Remissionen bei 17% der Patientenbei einer medianen Überlebenszeit von8,4 Jahren beobachtet.
McDonald und Bertino erzieltenmit moderaten MTX-Dosen zwischen60 und 24 mg/m2 oder 1–5 mg/kg i. v.und anschließender Gabe des Citrovo-rumfaktors signifikant höhere Ratenkompletter Remissionen und länger an-haltende Therapieantworten [12] alsStudien, bei denen Mechlorethamin,Cyclophosphamid, Chlorambucil, Cis-platin, Doxorubicin,VP-16,VM26, Flud-arabinphosphat und 2´-Deoxycoformy-cin verwendet wurden [zitiert in 9, 12].7/11 Patienten hatten eine komplette Re-mission und 2/11 zeigten eine Besse-rung von mehr als 80%. Mit einer ora-len MTX Erhaltungstherapie konntenRemissionen von 6–30 Monaten doku-mentiert werden.
In dem von Haynes und van Scott[8] vorgestellten Kollektiv wurde mit50 mg MTX pro Woche bei 6 von 30 Pa-tienten eine komplette Remission indu-ziert, die zwischen 5 und 20 Monate an-dauerte. Wright berichtete über eine50–90%ige Verbesserung mit 2,5–10 mgMTX p. o. bei einem signifikanten Pro-zentsatz der behandelten Patienten.Dieser Erfolg hielt 1,5–24,5 Monate an[20]. In der von Epstein und Mitarbei-
als zwei Jahre nach Absetzen der Thera-pie an. MTX ist auch beim manifestenCTCL kein Therapeutikum der erstenWahl. Interferon α2a, Retinoide, PUVAund extrakorporale Photopherese sindals Mono- oder Kombinationstherapiederzeit bevorzugte Behandlungsverfah-ren beim CTCL [2, 5, 9, 10, 13, 14]. Ob-wohl einige Übersichtsarbeiten [9, 10,13] MTX als Therapiealternative beimCTCL erwähnen, ist die Zahl publizier-ter Fälle, bei denen eine low-dose MTX-Behandlung durchgeführt worden ist,vergleichsweise gering. Randomisierte,doppelt-blinde Multicenterstudien feh-len gänzlich.
Berichte über MTX in kleinenCTCL-Patientenkollektiven zeigen sehrgute Therapieresultate. In der kürzlichvon Zackheim und Mitarbeitern [21]erschienenen Arbeit werden 29 eryth-
Abb. 2 m Verlauf der absoluten Zahl eosinophiler Granulozyten während therapiefreier und low-doseMTX-Therapiephasen (↓ = wöchentliche MTX-Injektionen)
Abb. 3 m (HE-Färbung). Dichtes Entzündungsinfiltrat bestehend aus vorwiegend lymphozytärensowie histiozytären Zellelementen im oberen und mittleren Korium teilweise in periadnexialer
Anordnung. Exozytose von Entzündungszellen in die Epidermis und Formation spongiotischer Vesi-kel. Die lymphozytären Zellen sind teilweise atypisch verändert
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tern [6] durchgeführten Untersuchungzur Effizienz der MTX Behandlung kames bei 82% der CTCL-Patienten (n = 45)zur klinischen Verbesserung. Die einge-setzten MTX Dosen und der Grad derBesserung sind in der Arbeit leidernicht erwähnt.
Der für die klinische Besserungbeim CTCL und Prä-Sézary verant-wortliche pharmakologische Effekt desMTX ist derzeit unbekannt. Währendbei der Hochdosis-Chemotherapie inKombination mit anderen Chemothe-rapeutika [4, 15] immunsuppressive Ei-genschaften zum Tragen kommen,scheint der Effekt der low-dose Thera-pie [6, 8, 9, 12, 18, 21] eher auf einer Im-munmodulation zu beruhen [Übersichtbei 1]. Das rasche klinische Ansprechennach einer geringen kumulativen DosisMTX unterstützt diese These. WeitereHinweise dafür sind immunologischeBefunde, die von verschiedenen Ar-beitsgruppen in den letzten Jahren er-hoben worden sind. So fanden 1989Segal und Mitarbeiter [16], daß MTXdie Interleukin-1 (IL-1) Aktivität inhi-biert, während Synthese und Sekretiondieses Zytokins unbeeinflußt bleiben.Wir konnten anhand eines in-vitro-As-say zeigen, daß MTX die Bindung desZytokins IL-1β an seinen Zelloberflä-chenrezeptor verhindert [3]. Da es Hin-weise für die pathogenetische Relevanzdes IL-1 bei malignen Lymphomen [17]und beim CTCL [11] gibt, kommt dieserMechanismus möglicherweise auch hierzum Tragen.
Anhand der bisher vorliegendenDaten scheint low-dose MTX eine inte-ressante Therapiealternative beim CTCL,insbesondere beim Sézary-Syndrom zusein. Ob diese Strategie bei frühzeiti-gem Einsatz, d. h. beim Prä-Sézary Syn-drom einen Nutzen bzw. eine Überle-genheit gegenüber anderen Therapienbietet, indem möglicherweise die Ent-wicklung des Vollbildes des Sézary Syn-droms verhindert würde, müßte an-hand größerer Patientenkollektive sy-stematisch überprüft werden. Wirschlagen nach Versagen einer konven-tionellen PUVA-Therapie oder einerBade-PUVA-Therapie den Einsatz vonniedrig dosiertem MTX beim CTCL so-wie beim Prä-Sézary Syndrom vor, dadieses Regime möglichweise aufgrundimmunmodulierender Effekte klinischeine günstige Wirkungs-/Nebenwir-kungsrelation zeigt.
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