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Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke

Klinische Pharmakokinetik

11.0

9.2

019

A. Gansewig (Stationsapothekerin ABS- Team UKSH, Campus Lübeck)



= Wirkung des Organismus auf Arzneimittel



• Kurze Einführung der Grundlagen

• Praxisrelevante pharmakokinetische

Aspekte der Antibiotikatherapie


Klinische Pharmakokinetik - Das LADME-Modell



Kinetische Phase Kinetischer Parameter

Liberation

BIOVERFÜGBARKEIT

Absorption

Distribution VERTEILUNGSVOLUMEN

Metabolismus

CLEARANCE

Excretion



(e)


Klinische Pharmakokinetik – Das LADME-Modell

https://arsbrevis.de/LZWiki/Ausarbeitungen/M18_Prolog_Epilog/VL_Prolog_2_AzBvIdBPuV.html

• AUC= Ausmaß der verfügbaren Arzneistoffmenge Ausmaß für

Resorption

• Cmax = Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption

• Tmax= Geschwindigkeit der Resorption


Klinische Pharmakokinetik - Bioverfügbarkeit

Frey OR und Röhr AC – Apotheke des Klinikums Heidenheim 2016

Bioverfügbarkeit=

Geschwindigkeit und Ausmaß mit der ein Arzneistoff resorbiert wird und am

Wirkort bzw. in den systemischen Kreislauf gelangt.




i.v.: Dosis: 3-4x 1500mg

Indikation: Atemwege, HNO, Urogenital, septische Infektionen,

Knochen und Weichteilinfektionen

oral: Dosis: 2-3x 250 - 500mg

Indikation: Atemwege, HNO, Urogenital


Bioverfügbarkeit Cefuroxim i.v. VS oral:



Bioverfügbarkeit Cefuroxim i.v. VS oral

Warlich et al. Bioverfügbarkeit, Dosierung und klinische Wirkung oraler Antibiotika; 2018


Antibiotikum Tagesdosis Orale

Bioverfügbarkeit

Anteil vom i.v.-Serumspiegel

bei oraler Gabe

COTRIMOXAZOL (SMX 800mg+TMP160mg) 2x 960mg i.v. ca. 100% ca.100%

DOXYCYCLIN 1x 100-200mg i.v. 95% 95%

CLINDAMYCIN 3x 600mg i.v.

3x 600mg oral

90% 90%

METRONIDAZOL 2x 500 i.v.

2x 500mg oral

ca.100% ca. 100%

RIFAMPICIN 2x 300(450)mg i.v.

2x 300(450)mg oral

95% 68% 95%

LINEZOLID 2x 600 mg i.v.

2x 600mg oral

ca. 100% ca.100%

MOXIFLOXACIN 1x 400mg i.v.

1x 400mg oral

90% 90%

LEVOFLOXACIN 2x 500mg i.v.

2x 500mg oral

ca.100% ca. 100%

CIPROFLOXACIN 2x 400mg i.v.

2x 500mg oral

70% 90%


Gut zu oralisierende Antibiotika:


Antibiotikum Tagesdosis Orale

Bioverfügbarkeit

Anteil vom i.v. - Serumspiegel

bei oraler Gabe

FLUCLOXACILLIN 4-6x 2g i.v.

3x 1g oral

50-70% ca. 20-25%

AMPICILLIN/SULBACTAM

SULTAMICILLIN

3x 3g i.v.

2x 750mg

80% 12%

CEFUROXIM

CEFUROXIM-axetil

3-4x 1,5g i.v.

2x 500mg oral

37%

(bis zu 52% bei

gleichzeitiger

Nahrungsaufnahme)

ca.10%


Nicht zu oralisierende Antibiotika:


Therapeutischer Nutzen schlechter Bioverfügbarkeit:

• Vancomycin oral CDT

• Fosfomycin 3g oral HWI



Key Points - Wann ist eine Oralisierung sinnvoll?

• Indikationsabhängig möglich z.B. bei CAP, Pyleonephritis. Haut und

Weichteilinfektionen, febriler Neutropenie

• Orale Bioverfügbarkeit miteinbeziehen

• Patientenparameter (Schluckbeschwerden, Compliance usw.)



Klinische Pharmakokinetik - Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen (Vd):

Virtuelle Größe

Scheinbares Volumen für extern zugeführte Substanzen

Antiinfektiva mit geringem Vd:

Aminoglykoside

Betalaktame

Fluconazol

Cmax: Dosis/Vd



Gewebegängigkeit ist abhängig von:

• Lipidlöslichkeit

• Ionisierungsgrad

• Molekülgröße

• Proteinbindung

• Kapillardurchgängigkeit und intrazelluläre Transportmechanismen



Hydrophile Antibiotika Lipophile Antibiotika

Betalaktame Fluorochinolone

Aminoglykoside Makrolide

Glykopetide Clindamycin

Linezolid Tigecyclin

Fosfomycin Rifampicin

Tetracycline

Cotrimoxazol



Antibiotika mit einem hohen Verteilungsvolumen:

• Levofloxacin 0,92 – 1,36 l/kg KG

• Ciprofloxacin 1,2 – 2,7 l/kg KG

• Moxifloxacin 2,45 – 5,55 l/kg KG

• Tigecyclin 7-9 l/kg KG

• Azithromycin 23 – 31,1 l/kg KG



Gewebegängigkeit von Antibiotika



Plasmaproteinbindung [PPB]:

Daptomycin 90% proteingebunden, 10% pharmakologisch wirksam

Weitere Beispiele antiinfektiver Substanzen:

• Anidulafungin bis zu 99%

• Flucloxacillin 92-96%

• Sulfmethoxazol 40-50%

• Vancomycin 30-55%

Achtung bei Hyoalbuminämie; bei kritischen Stoffen freien Anteil bestimmen

lassen

Klinische Pharmakokinetik – Verteilungsvolumen

10%


Halbwertszeit [t1/2]:

= Zeitspanne, in der die Konzentration des Antibiotikums auf die Hälfte des Ausgangswertes abfällt

• Maß für Eliminationsgeschwindigkeit bestimmt Dosierungsintervall



Beispiele für HWT von Antibiotika:

• Flucloxacillin 1h 6x 2g (schwere Infektionen)

• Ampicillin 1,3h 4x 3g (schwere Infektionen)

• Linezolid 6h 2-3x 600mg

• Daptomycin 8h 1x 6-10mg/kg KG



Klinische Pharmakokinetik - Clearance

Ausscheidung über:

Grobe Faustregel – liophile Arzneitstoffe Leber

hydrophile Arzneistoffe Niere

Leber Niere

Clindamycin Penicilline

Metronidazol Aminoglykoside

Rifampicin Carbapeneme

Tigecyclin Fluorchinolone

Linezolid Vancomycin

Trimethoprim

Cephalosporine


Flucloxacillin:

• Übliche Dosierung: 4-6x 2g

• HWZ: 1h

• Aktiver Metabolit:: 5‘-Hydroxylmethyl-Flucloxacillin

wird in der Leber über das CYP3A4 gebildet

• Elimination renal und billär

• Ursache des Leberversagens genetisch und immunologisch bedingt

Andrews E, et al. A role for the pregnane X receptor in flucloxacillin-induced liver injury. Hepatology 2010;51: 1656 – 1664







Caspofungin:

• Übliche Dosierung: LD: 70 mg ED: 50 mg ( > 80kg: 70mg)

• HWZ: 9-11h

• Elimination: Abbau hauptsächlich über die Leber



Caspofungin – Dosisreduktion Patienten mit Leberinsuffizienz?


Klinische Pharmakokinetik – Clearance Caspofungin – Dosisreduktion Patienten mit Leberinsuffizienz?

• Reduktion von Caspofungin führt zu nicht ausreichenden Plasmaspiegeln von Caspofungin; ggf. sogar höhere Erhaltungsdosis (70 mg) erwägen

Martial LC, Brüggemann RJM, Schouten JA, et al. Dose Reduction of Caspofungin in Intensive Care Unit Patients with Child Pugh B Will Result in Suboptimal Exposure. Clinical Pharmacokinetics. 2016;55:723-733. doi:10.1007/s40262-015-0347-2.




Dosisindividualisierung und

therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

11.0

9.2

019

A. Gansewig (Stationsapothekerin ABS- Team UKSH, Campus Lübeck)


One size fits all ???


• Resistenzentwicklung

• Toxizität und Sicherheit

• Effektivität

• Finanzielle Ressourcen

Dosisindividualisierung und TDM


Adäquate Antibiotikatherapie:

S3-Leitlinie ,,Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung

im Krankenhaus‘‘

• Prolongierte Infusionen von Betalaktamen sind vor allem bei kritisch kranken

Patienten empfohlen

• TDM kann Unter-/Überdosierung vermeiden und Toxizitäten mindern



Adäquate Antibiotikatherapie:

Dosierungsindividualisierung und TDM

• Multiprofessionelle Visiten (Mikrobiologe, klinischer Pharmazeut,

Infektiologe usw.)

• ABS

• TDM



A.Brinkmann


PK/PD Modell

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:

Wirkung Konzentration

im Plasma

Konzentration

am Wirkort Dosis

Link

Pharmakokinetik Pharmakodynamik


PK/PD Modell PK/PD Indizes

Wirkung Zeit-abhängig Konzentrations-

Abhängig

Konz/Zeit-

abhängig

PK/PD-

Index

T>MHK Cmax/MHK AUC0-24/MHK

Erklärung Optimaler Effekt Antibiotikakonz.

möglichst lange über der MHK

liegt.

Wirkung durch Dosis

nicht steigerbar.

Optimaler Effekt,

wenn ein möglichst

hoher Spitzenspiegel

erreicht wird.

Optimaler Effekt

wenn mgl. lange

hohe

Konzentrationen

erreicht werden.

Ziel ≥ 50% der Zeit > MHK

4-5 x MHK

min. 8-10 x MHK Chinolone > 125

Vancomycin > 400


PK/PD Modell

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:

Aminoglykoside, Chinolone, Daptomycin,

Colistin – Je höher die Konzentration desto besser!

Chinoline, Tigecyclin,

Vancomycin, Daptomycin

Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme,

Makrolide, Linezolid – Je länger, desto besser!


PK/PD Modell – Zielwerte

T > MHK:

Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Makrolide

< 40-50% des Dosierintervalls, besser 100%

4-5fach > MHK = optimale Wirkung

Linezolid

40-80% des Dosierintervalls ( 2x 600mg tgl., MHK 2-4 mg/l)




Prolongierte Gabe von Betalaktam - Antibiotika

Septic shock, survival


Prolongierte Gabe von Betalaktam-Antibiotika

Prolongierte vs. Bolusgabe; Outcome (APACHE II)


PK/PD bei kritisch Kranken



Intensivpatienten:

• Variabilität der substanzspezifischen Pharmakokinetik – vor allem bei Betalaktamantibiotika

große extrazelluläre Verteilungsräume

erhöhte/erniedrigte Clearance-Rate

Capillary Leak

Organfunktionsstörungen

Organersatzverfahren

• Bakterien haben häufiger hohe MHKs und sind resistenter





Standard Prolongierte Gabe: Piperacillin/Tazobactam 4,5g

Quellen: Stabilis.org; A.D. Stumpf, O.R. Frey und A. Köberer ,, Stabilität und Kompatibilität von Merop enem und Vancomycin in Perfusor®Spritzen“; David N., Ed. Gilbert ,, Sanford Guide to Antimicrobial Therapy ’’ (2016)

NICHT Y - Stück kompatibel :

Aciclovir

Caspofungin

Ciprofloxacin

Ganciclovir

Gentamicin

Metronidazol

Pantoprazol

Vancomycin

Loading Dose erfolgt: Pipe racillin/Tazobactam : 1x 4,5g Kurzinfusion

Ja

Nach 4 h : Piperacillin/Tazobactam 4,5g in 50ml NaCl lösen Perfusor: Laufrate: 12,5ml/h ; Laufzeit 4h; 3x tgl.

Nein



Initialdosis



Beumier M, Casu GS, Hites M, Wolff F, Cotton F, Vincent JL, et al.

Elevated β-lactam concentrations associated with neurological deterioration in ICU septic patients. Minerva Anestesiol 2015 May;81(5):497-506

199 Patienten mit schwerer Sepsis

Neurologische Verschlechterung nSOFA

Neurologische Verschlechterung mit Steigerung der Talspiegel

• Meropenem, p = 0,01

• Piperacillin/Tazobactam , p = 0,05



Key Points für die Praxis:

• Verwendung eher geringe Einzeldosen bei kurzen Dosierintervallen

• Bevorzugung langer Infusionszeiten der Einzeldosen

• Dosisanpassung an Organfunktionen

• Bei Dosisreduktion Beibehaltung des Dosisintervalls und Reduktion der

Einzeldosis

• Initialdosis bei prolongierten Infusionsdauern um unmittelbar wirksame

Serumspiegel zu sichern

• Monitoring der Nierenfunktion und bei Bedarf/Möglichkeit TDM



AUC0-24 / MHK:

Aminoglykoside, Chinolone, Daptomycin, Colistin

Aminoglykoside:

Cmax 10-12 mal > MHK




Key Points für die Praxis:

• Möglichst hohe Einzeldosen (z.B.: Gentamicin mind. 3-4 mg/kg,

Ciprofloxacin mind. 5 mg/kg i.v.)

• Kurze Infusionszeiten der Einzeldosen

• Dosisanpassung an Organfunktionen

• Bei Dosisreduktion Beibehaltung der Einzeldosis bei Verlängerung des

Dosierungsintervalls

• Monitoring der Nierenfunktion und bei Bedarf/Möglichkeit TDM

• Berücksichtigung von Bioverfügbarkeit und Resorptionszeit


Dosisanpassung bei Adipositas

• 67% aller Männer übergewichtig

• 53 % aller Frauen

• Ein Viertel aller Erwachsenen

ist stark übergewichtig



Al-Dorzi H. et al. Co-infectiousdiseases 2014 27(2): 165-173


Herausforderungen:

• Leitlinien und Fachinformation: Dosen beziehen sich auf

durchschnittliches Körpergewicht von 70kg

• Mangel an validen Studien

• „One size fits all“ nicht mehr praktikabel gewichtsadaptierte

Dosierung gewünscht

• Jedoch keine starre Anwendung des Gesamtkörpergewichtes, da

Überdosierung möglich




Formel nach Cockcroft und Gault

Idealgewicht (IKG) einsetzen

Untergewicht: aktuelles Gewicht einsetzen

Bodybuilder: aktuelles Gewicht einsetzen

Ödeme/Aszites Idealgewicht

Adipositas: Idealgewicht (??)



Idealgewicht in kg (IBW, Ideal Body Weight, nach Devine):

Männer: IBW = 50 + 0,91 × (L - 152,4)

Frauen: IBW = 45,5 + 0,91 × (L - 152,4)

Adipositas:

Beispiel:

• Adjustiertes Körpergewicht (AIBW):

Ideales Körpergewicht + 0,4 x (Gewicht – IBW)



Penicilline & bei schwer kranken Pat. Dosis am oberen Ende der max.Dosis;

Cephalosporine höherfrequente Dosis, Erhaltung nach Ausscheidungskapazität.

Beispiel :

Aminoglykoside Initial hohe Dosis berechnet nach AdjBW, dann Dosierung unter

Berücksichtigung der Nierenfunktion + Spiegelkontrolle.

Beispiel :



Chinolone Ciprofloxacin Dosierungen von 600-800 mg erwägen.

Erhaltungsdosis nach Ausscheidungskapazität.

Beispiel :

Clindamycin

Beispiel :



Anne M. Masich, Mojdeh S. Heavner, Jeffrey P. Gonzales and Kimberly C. Claeys,

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Considerations of Beta-Lactam Antibiotics in Adult Critically Ill Patients

Current Infectious Disease Reports, 20, 5, (2018).

• Dosierung, PK und mögliche Dosierungsstrategien

• Dosierungsempfehlungen für 23 Antibiotika


Niereninsuffizienz – Epidemiologie

http://www.gbe-bund.de/oowa921-install/servlet/oowa/aw92/dboowasys921.xwdevkit/xwd_init?gbe.isgbetol/xs_start_neu/&p_aid=3&p_aid=8407227&nummer=594&p_sprache=D&p_indsp=50541&p_aid=95831705


Epidemiologie der Niereninsuffizienz

• Anteil der niereninsuffizienten Frühgeborenen 100%

• Prävalenz Niereninsuffizienz mit 40-49 Jahren 4%

• Prävalenz Niereninsuffizienz mit > 80 Jahren 70%

• Niereninsuffiziente Patienten im Krankenhaus 14%

• Niereninsuffiziente Pateinten auf Intensivstation 50%

• Verkürzung der Hospitalisation bei angepasster Dosierung 5%

Anteil der nicht an die Nierenfunktion angepasste AM

Internistische Normalstation 67%

Intensivstation 48%

• AM als Ursache von akutem Nierenversagen 35%

infolge davon: chronische Dialyse 21%

Tod 18%


Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

Akutsituation?

Welches Dialyseverfahren mit welchen Flussraten?

Rest-Nierenfunktion?

Pharmakokinetik des Arzneistoffes?

Toxizität?


Niereninsuffizienz – Welche Folgen kann das haben?

Juni 2018

• Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Cefepim bei Patienten mit einer GFR ≤ 50ml/min.

• Schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen, insbesondere das Risiko einer Enzephalophatie.

• Betroffen waren insbesondere ältere Patienten.

• Im Allgemeinen sind neurotoxische Symptome nach Absetzen oder HD reversibel, jedoch auch

einige Fälle mit tödlichem Ausgang.




Das Qo-Konzept:

=trifft eine Aussage darüber, ob ein Arzneistoff unverändert renal oder

metabolisiert ausgeschieden wird.

TOTALE CLEARANCE = RENALE + HEPATISCHE CLEARANCE

• 1-Qo= Fraktion eines Arzneistoffs der unverändert renal ausgeschieden

wird.

• Qo= Fraktion eines Arzneistoffs der unmetabolisiert nicht renal (biliär) oder

metabolisiert ausgeschieden wird.



A.Brinkmann

• Bei einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min steigt die Arzneimittelmenge

im Körper für Arzneimittel mit niedrigem Qo stark an.

• Ab einem Q0-Wert < 0,5 wird eine Dosisanpassung empfohlen.



www.dosing-de



www.dosing-de



www.dosing-de



Frey OR und Röhr AC – Dosierung bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie. Pharm Ztg. 158(41): 24-26 (2013)

Einflussfaktoren der Elimination

• Nicht renale Clearance

• Restnierenfunktion

• Dosis

• Proteinbindung

• Verteilungsvolumen


Welche Empfehlungen gibt es zur Dosisanpassung?

• Fachinformation der Präparate

Hinweise bei eingeschränkter Nierenfunktion

intermittierende Dialyse

Daten teilweise veraltet

• Listen (z.B.: Ulmer Liste) und Literatur (z.B.: Sandfort, Renal Drug Handbook)

Dialysatfluss und Restnierenfunktion meist nicht miteinbezogen

Nicht alle Arzneistoffe aufgeführt

Daten teilweise veraltet




http://www.thecaddy.de/de/caddy/caddy/









• Eingeschränkte Nierenfunktion?

• Anpassung nötig?

• Immer die volle Initialdosis verabreichen

• TDM wenn möglich


Therapeutisches Drug Monitoring - TDM

Wann ist es sinnvoll?

• Klare Dosis-Wirkung und/oder Nebenwirkungsbeziehung

• Hohe pharmakokinetische Variabilität oder potentielle Interaktion besteht

• Organdysfunktion vorliegt

Aminoglykosiden (z.B. Gentamicin) und Glykopeptiden (z.B. Vancomycin)

sollten nicht ohne TDM verwendet werden.


TDM - Vancomycin

The ADMIN-ICU survey: a survey on antimicrobial dosing and monitoring in ICUs, Journal of Antimicrobial

Chemotherapy, Volume 70, Issue 9, 1 September 2015, Pages 2671–2677, https://doi.org/10.1093/jac/dkv165

• Internationale Befragung (328 ICUs) zum Thema TDM

• Nur 22% detailierte und schriftliche Dosisempfehlungen

• TDM für Vancomycin nur auf 74%

• Aminoglykoside 61%

Optimierungsbedarf


TDM - Vancomycin

Indikationen:

oral: pseudomembranöse Kolitis (CDT)

i.v.: schwere Infektionen (z.B. Endokarditis, Sepsis) mit

antibiotikaresistenten Erregern

Erregerspektrum und Wirkmechanismus

nur gram+-Erreger

Hemmung der Zellwandsynthese

Konz.-zeitabhängig, bakterizid


TDM - Vancomycin

Applikationshinweise:

Infusionen über 30-90min. (Je nach Konzentration - Cave nicht zu kurz –

Red-Man Syndrom)

Nebenwirkungen:

Geringe therapeutische Breite

-Nephro- und Ototoxizität


TDM - Vancomycin

Ravina Kullar, Susan L. Davis, Donald P. Levine, Michael J. Rybak;

Impact of Vancomycin Exposure on Outcomes in Patients With Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia:

Support for Consensus Guidelines Suggested Targets, Clinical Infectious Diseases, Volume 52, Issue 8, 15 April 2011, Pages 975–981


TDM - Vancomycin

Zielwerte:

• Talwerte allgemein: 10-15 mg/l

• Bei Pneumonie und schweren Infektionen: 15-20 mg/l

• Bei kontinuierlicher Gabe: 20-25 mg/l

• Niedrigere Talwerte bei MHK < 1mg/l und/oder Komedikation mit

nephrotoxischem Potential

• Spitzenspiegel > 40 mg/dl und Talwerte >20 mg/dl sollten wegen Toxizität

vermieden werden


TDM - Vancomycin

Vancomycin – individuell dosieren


TDM - Vancomycin

Kontinuierliche Infusion:

• Effektivität gleich aber weniger Nephrotoxizität

Maria Adriana Cataldo, Evelina Tacconelli, Elisabetta Grilli, Federico Pea, Nicola Petrosillo;

Continuous versus intermittent infusion of vancomycin for the treatment of Gram-positive infections: systematic review and meta-analysis,

Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 67, Issue 1, 1 January 2012, Pages 17–24


TDM - Vancomycin

Dauerinfusion:


Dosisindividualisierung – Take Home Message

• ,,Look at your Patient‘‘

• Hauseigene Leitfäden/Standards interdisziplinär erstellen

• Interdisziplinäre Visiten, Fallkonferenzen

• ABS Team


Vielen Dank für die Aufmerksamkeit !

Date post:	19-Nov-2019
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