Erkrankungen des Pankreas - chirurgie-goetzinger.at · Pankreas nekrose zum Nachweis der lokalen...

Das Magazin für die Führungskräfte im Krankenhaus

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Erkrankungen des

Pankreas Akute und chronische PankreatitisPankreaszystenPankreaskarzinomNeuroendokrine Tumore

Univ.-Doz. Dr. Ahmed Ba-Ssalamah, Univ.-Prof. Dr. Heinz Burgmann, Prim. Univ.-Doz. Dr. Alexander De Vries, Dr. Werner Dolak, Prim. Univ.-Prof. Dr. Klaus Emmanuel, Prim. Univ.-Prof. Dr. Reinhold Függer, DI Dr. Gerhard Fülöp, Prim. Univ.-Prof. Dr. Burkhard Gustorff, Univ.-Prof. Dr. Raimund Jakesz, Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Peter Kornprat, Univ.-Prof. Dr. Irene Kührer, Prim. Univ.-Prof. Dr. Christian Madl, Prim. Dr. Thomas Mayrhofer, Univ.-Prof. Dr. Bruno Niederle, Dr. Martin B. Niederle, Univ.-Prof. Dr. Markus Peck-Radosavljevic, Univ.-Prof. Dr. Johann Pratschke, Univ.-Prof. Dr. Andreas Püspök, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer, Prim. Dr. Wolfgang Raunik, Dr. Klaus Sahora, Univ.-Prof. Dr. Werner Scheithauer, Prim. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Schima, Dr. Rainer Schmid, Prim. Univ.-Prof. Dr. Felix Sedlmayer, Dr. Judith Stift, Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner, Univ.-Prof. Dr. Friedrich Wrba, Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski

Vorsitz: Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter Götzinger Univ.-Prof. Dr. Gabriela Kornek Univ.-Prof. Dr. Martin Schindl

Konsensus-Statement

Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter Götzinger

Das aktuelle Konsensus-Statement zur Diagnostik und Behandlung von Pankreaserkrankungen liegt vor Ihnen – danke an alle, die durch eine Aktualisierung ihrer Beiträge oder deren Neuerstellung dazu beigetragen haben, dass wir auch 2013 wieder – rechtzeitig zum 4. Österreichischen Pankreastag – den Stand des Wissens in komprimierter Form aktuell prä-sentieren können!

Interdisziplinäre Kooperation ist bei diesem Thema bereits selbstverständ-lich geworden, und das reflektiert auch der breite Bogen an Themen in diesem Konsensus-Statement. Neben der Standardisierung des Vorgehens in spezialisierten Zentren erleben wir in Österreich aktuell zwei spannende Entwicklungen: Einerseits die langersehnte Erweiterung der Optionen wirk-samer medikamentöser Therapie und andererseits den Start von gleich zwei österreichischen Studienprojekten zum Thema Pankreaskarzinom – den unermüdlich Begeisterten sind wir zu Dank verpflichtet!

Wir hoffen, dass Ihnen dieses Werk neuerlich in aktueller, aber vor allem auch praxisnaher Weise helfen wird, Ihre PatientInnen in bestmöglicher Form zu begleiten.

Mit besten kollegialen Grüßen

Vorwort

Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant

Universitätsklinik für Chirurgie,

Wien

Univ.-Prof. Dr. Gabriela Kornek

Universitätsklinik für Innere

Medizin 1, Wien

Univ.-Prof. Dr. Martin Schindl

Universitätsklinik für Chirurgie,

Wien

Prim. Univ.-Prof. Dr.

Peter Götzinger

Abteilung für Chirurgie,

Landesklinikum St. Pölten

Impressum Verleger: Medizin Medien Austria GmbH DVR Nr.: 4007613 Verlags- und Redaktions adresse: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.: 01/546 00-0, Fax: DW 50-550, E-Mail: office@ medizin-medien.at Unternehmensgegenstand: Herausgabe, Verlag, Druck und Vertrieb von Zeitungen und Zeitschriften sowie sonstigen periodischen Druckschriften Grundsätze und Ziele: Interdisziplinäres Magazin für Fortbildung und Gesundheitspolitik für alle Führungskräfte im Krankenhaus und alle Fachärzte im niedergelassenen Bereich Geschäftsführung: Thomas Zembacher Beteiligung: Alleinige Gesellschaf-terin der Medizin Medien Austria GmbH ist die Süddeutscher Verlag Hüthig GmbH. Gesellschafter der Süddeutscher Verlag Hüthig GmbH sind die Süddeutscher Verlag GmbH mit 91,98%, Herr Holger Hüthig mit 7,02%, Frau Ruth Hüthig mit 0,45%, Frau Beatrice Hüthig mit 0,28% und Herr Sebastian Hüthig mit 0,28 % Für den Inhalt verantwortlich: Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant, Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter Götzinger, Univ.-Prof. Dr. Gabriela Kornek, Univ.-Prof. Dr. Martin Schindl, (Vorsitz), Univ.-Doz. Dr. Ahmed Ba-Ssalamah, Univ.-Prof. Dr. Heinz Burgmann, Prim. Univ.-Doz. Dr. Alexander De Vries, Dr. Werner Dolak, Prim. Univ.-Prof. Dr. Klaus Emmanuel, Prim. Univ.-Prof. Dr. Reinhold Függer, DI Dr. Gerhard Fülöp, Prim. Univ.-Prof. Dr. Burkhard Gustorff, Univ.-Prof. Dr. Raimund Jakesz, Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Peter Kornprat, Univ.-Prof. Dr. Irene Kührer, Prim. Univ.-Prof. Dr. Christian Madl, Prim. Dr. Thomas Mayrhofer, Univ.-Prof. Dr. Bruno Niederle, Dr. Martin B. Niederle, Univ.-Prof. Dr. Markus Peck-Radosavljevic, Univ.-Prof. Dr. Johann Pratschke, Univ.-Prof. Dr. Andreas Püspök, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer, Prim. Dr. Wolfgang Raunik, Dr. Klaus Sahora, Univ.-Prof. Dr. Werner Scheithauer, Prim. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Schima, Dr. Rainer Schmid, Prim. Univ.-Prof. Dr. Felix Sedlmayer, Dr. Judith Stift, Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner, Univ.-Prof. Dr. Friedrich Wrba, Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski Medical Writer: Dr. Birgit Beermann Projektverantwortung: Mag. Andrea Budin Titelbild: ASCO Porträtfotos: Johannes Brunnbauer (12), Privat (20), Wilke/Mediendienst (1) Lektorat: Karl Heinz Javorsky Art Direction: Karl J. Kuba Layout und DTP: Johannes Spandl Druck: Friedrich VDV, 4020 Linz Auflage: Online-Publikation. Nachdruck auch auszugsweise, nur mit ausdrücklicher, schriftlicher Genehmigung von Medizin Medien Austria GmbH.

Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant

Univ.-Prof. Dr. Gabriela Kornek Univ.-Prof. Dr. Martin Schindl

1. Akute Pankreatitis 31.1. Klinik

1.2. Diagnostik und Verlauf

1.3. Therapie

2. Chronische Pankreatitis 52.1. Klinik

2.2. Diagnostik

2.3. Komplikationen

2.4. Therapie

3. Zystische Tumore des Pankreas 93.1. Diagnostik

3.2. Klinik und Therapie

4. Pankreaskarzinom 124.1. Klinik

4.2. Diagnostik

4.3. Therapie

4.4. Nachsorge

5. Neuroendokrine Tumore 205.1. Definition – Klassifikation – Inzidenz

5.2. Klinik

5.3. Diagnostik

5.4. Chirurgische Therapie

5.5. Postoperativer Verlauf

5.6. Prognose

5.7. Systemische onkologische Therapiekonzepte

c l in icum sonderausgabe 3

1. Akute Pankreatitis1.1. KlinikDie akute Pankreatitis ist nicht durch pathognomonische Befunde charakterisiert. Typisch sind plötzlich eintretende, heftige, konti-nuierliche Bauchschmerzen, besonders periumbilikal mit häufig gürtelförmiger Ausstrahlung in den Rücken. Laborchemisch sind Amylase bzw. Lipase initial – meist auf den über dreifachen Wert der oberen Normgrenze – erhöht. Die Kenntnis der Ätiologie kann therapeutisch relevant sein (siehe Endoskopische Retrograde Cholangio-Pankreatikographie, ERCP). Auf die Prognose und den Verlauf hat sie jedoch keinen Einfluss.

Schweregrad und Prognose: Für die Beurteilung des Schwere-grads einer Pankreatitis steht eine Reihe etablierter Scores zur Ver-fügung, die je nach Erfahrung und Maßgabe angewendet werden kann. Allerdings wäre im Sinne einer standardisierten Vorgehens-weise die Verwendung eines Scores anstrebenswert. Die Abschät-zung von Schweregrad und Prognose durch Multi-Score-Analyse (z.B. Ranson-Score, Imrie-Score, APACHE-II-Score) wurde in klini-schen Studien belegt. Der Vorteil des APACHE-II-Scores gegenüber den übrigen Scores liegt in der möglichen täglichen Reevaluierung, so dass dieser zur Qualitätssicherung und Therapieoptimierung genutzt werden kann. Darüber hinaus ist die Risikoerhebung nach dem APACHE-II-Score Grundvoraussetzung für die Durchführung kontrollierter klinischer Studien. Neben dem APACHE-II-Score haben die Ausdehnung der Pankreasnekrose, Infektion der Pankre-asnekrose und – bei Operation – die lokale Kontrolle der Pankreas-nekrose prognostische Bedeutung. Rezent wurde der Pancreatitis Outcome Prediction (POP) Score retrospektiv an über 2.000 Patien-ten mit akuter Pankreatitis erhoben und ergab eine hohe prognos-tische Aussagekraft. Eine prospektive Evaluierung des POP-Scores bei akuter Pankreatitis fehlt jedoch bislang.

Definition: Die Schweregrade der akuten Pankreatitis wurden in der sogenannten Atlanta-Klassifikation festgelegt und definiert. Die milde akute Pankreatitis (ödematöse Pankreatitis) ist charakterisiert durch eine ödematöse Schwellung des Pankreas, minimale Organ-dysfunktion und einen unkomplizierten Verlauf. Die schwere akute Pankreatitis (SAP, nekrotisierende Pankreatitis) ist definiert durch die Pankreasnekrose und/oder durch Komplikationen wie Abszess, Zyste und Organversagen (einfach, mehrfach). Bei der SAP ist der APACHE-II-Score bei Aufnahme ≥8.

1.2. Diagnostik und VerlaufDie Diagnose wird aus der Kombination von Klinik, Labordiagnos-tik und Bildgebung gestellt. Vonseiten der Bildgebung ist eine Sonographie oder eine Computertomographie (CT) ausreichend. Bei unsicherer Diagnose kann im Rahmen der Differenzialdiagnose initial eine erste CT durchgeführt werden. Die CT zur Abschätzung des Nekroseausmaßes sollte allerdings erst 48 bis 72 Stunden nach Beginn der klinischen Symptomatik durchgeführt werden, da die Entwicklung der Nekrosen Zeit braucht. Die CT-Untersuchung spielt nicht nur in der Diagnostik eine wichtige Rolle, sondern darüber hinaus auch für die Risikoeinschätzung. Der CT-Severity-Index (Balthazar 2002, siehe Tabelle 1) ist dem Balthazar-Score (Balthazar 1990) dabei überlegen, da er das Ausmaß der Pankreasnekrose im CT erfasst (<30%, 30 bis 50%, >50%) und eine Prognoseab-schätzung erlaubt. Eine CT-Verlaufskontrolle bei akuter Pankreatitis sollte nicht regelhaft erfolgen, sondern ist lediglich bei klinischer Verschlechterung indiziert.

Die Magnetresonanztomographie (MRT; inkl. Magnetresonanzto-mographie-Cholangiopankreatikographie, MRCP) ist eine geeig-nete Alternative zur kontrastmittelverstärkten CT bei Kontraindi-kation gegen die Verabreichung jodhältiger Kontrastmittel oder bei Schwangerschaft. Insbesondere ist die MRCP eine mögliche Methode zum Nachweis oder Ausschluss einer Cholangiolithiasis bei klinischem Verdacht auf biliäre Pankreatitis, falls sie rasch ver-fügbar ist und die Durchführung einer ERCP zur Steinbergung nicht verzögert. Weiters ermöglichen die T2-gewichteten Sequenzen die Diagnose einer Pankreasnekrose, da diese die soliden Ablage-rungen innerhalb der Flüssigkeitsretention gut demarkieren. Die MRCP-Sequenzen, speziell nach Sekretin-Applikation, erlauben auch eine Aussage bezüglich Vorhandensein oder Fehlen einer eindeutigen Kommunikation des Pankreasganges mit der Flüssig-keitsansammlung. Diese Befunde tragen wesentlich zum korrekten Management v.a. bei komplizierten akuten Pankreatitiden bei. Die Anfertigung diffusionsgewichteter Sequenzen erhöht die Sensitivi-tät der MRT in der Diagnose der akuten Pankreatitis.Gleichwertig der MRCP ist die Endosonographie zum Nachweis oder Ausschluss einer Choledocholithiasis. Beide Verfahren sollten jedoch nur bei mäßigem oder niedrigem Verdacht auf Choledocho-lithiasis eingesetzt werden, bei hoher Wahrscheinlichkeit für eine Choledocholithiasis kann direkt die ERCP durchgeführt werden. Eine Metaanalyse der diagnostischen Laborwerte zeigte, dass lediglich der hohe Anstieg der GPT (und/oder der GOT) über das Dreifache der Norm einen positiven prädiktiven Wert von 95% für die Diagnose einer biliären Pankreatitis besitzt; das Gesamtbilirubin und die alkalische Phosphatase sind nur ergänzend hinweisend.

Punktion der Pankreasnekrose zum Nachweis der lokalen Infektion: Kontrastmittelverstärkte CT und MRT erlauben keine sichere Diagnose einer Infektion der Pankreasnekrose, da die oft als pathognomonisch für eine Infektion angesehenen Gasbläschen in der Nekrose auch bei sterilen Nekrosen zu beobachten sein können. Die CT- oder US-gezielte Feinnadelpunktion (FNP) der Pankreas nekrose zum Nachweis der lokalen Infektion – mit nachfol-gender Gramfärbung – ist Gegenstand kontroversieller Diskussion. Die Literatur zeigt, dass die FNP falsch negative Resultate erbringen kann. Außerdem birgt der Eingriff selbst ein Infektionsrisiko, was angesichts der ohnehin hohen Letalitätsrate bei schwerer akuter Pankreatitis zu bedenken ist. Die routinemäßige FNP ist daher bei stabilem Krankheitsverlauf nicht indiziert – falls doch, ist entspre-chende Expertise unbedingte Voraussetzung.

1.3. Therapie Die Behandlung der schweren akuten Pankreatitis ist primär konservativ. Zunächst stehen das Organmonitoring und die Sta-

Tabelle 1CT-Severity-Index der akuten Pankreatitis

PunkteNekrose- ausmaß

PunkteSeverity-

Index

Balthazar Grad A 0 0 0 0

Balthazar Grad B 1 0 0 1

Balthazar Grad C 2 <30% 2 4

Balthazar Grad D 3 30–50% 4 7

Balthazar Grad E 4 >50% 6 10Quelle: Balthazar, 2002

4 c l in icum sonderausgabe

bilisierung des Patienten im Mittelpunkt. Eine intensivmedizini-sche Überwachung ist bei schwerem Krankheitsbild zwingend. Sie basiert auf Prinzipien, die insbesondere bei der Therapie der Sepsis, des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms (SIRS) und des Multiorganversagens zur Anwendung gelangen. Prospektive Studien zum Einsatz spezifischer intensivmedizinischer Verfahren existieren nicht. Insbesondere bei schwerer Verlaufsform ist die gemeinsame interdisziplinäre Betreuung durch Internisten/Gastroenterologen, Chemotherapeuten, Chirurgen und Anästhe-sisten zu empfehlen.

1.3.1. Standardisierte Basistherapie

Obwohl nicht durch klinische Studien belegt, ist die adäquate Flüssigkeitssubstitution für die Prognose entscheidend. Der Flüssig-keitsbedarf wird auch bei der leichten interstitiell ödematösen Form häufig unterschätzt. Experimentelle Untersuchungen zum Hämato-krit lassen vermuten, dass eine rasche Einstellung in der Frühphase den Verlauf prognostisch günstig beeinflusst. Die traditionelle Einschätzung, dass ein Patient mit akuter Pankrea-titis nahrungskarent gehalten werden soll, wurde durch neuere Studien zunehmend entkräftet. Im Gegenteil konnte gezeigt werden, dass die frühe enterale Er-nährung bei schwerer akuter Pankreatitis die Wahrscheinlichkeit einer infizierten Pankreasnekrose durch bakterielle Translokation signifikant senkt. Sollte der Patient eine orale Nahrungsaufnahme aufgrund seiner Symptomatik nicht tolerieren, soll eine enterale Ernährung über eine nasojejunale Sonde (nach einer Studie auch über eine nasogastrische Sonde durchführbar) innerhalb der ersten 48 Stunden erfolgen. Bei milder akuter Pankreatitis kann der Kost-aufbau in der Regel je nach Toleranz rasch erfolgen. In keinem Fall ist hierfür eine Normalisierung der Pankreasenzyme erforderlich.

1.3.2. Schmerztherapie

Eine adäquate Schmerztherapie ist erforderlich. Analgetika sollten bevorzugt intravenös appliziert werden wegen rascheren Wirkein-tritts und einer – gegenüber der oralen Therapie – kalkulierbaren Verfügbarkeit. Nichtopioide (NSAR, Paracetamol oder Metamizol) werden meist regelmäßig in definierten Zeitintervallen verabreicht, Opioide werden nach Bedarf anhand des Schmerzscores dosiert (siehe auch 2.4.3). Opioide haben bei der akuten Pankreatitis ihren Stellenwert und sind – hier hat sich die Lehrmeinung eindeutig geändert – nicht kontraindiziert.Bei therapierefraktären Schmerzen ist eine mehrtätige Analgesie mittels Epiduralkatheter erfolgversprechend und wegen der gleich-zeitigen Kombination von Sympathikolyse und Analgesie besonders sinnvoll.

1.3.3. ERCP

Die Indikation zur ERCP bei der akuten Pankreatitis ist Gegen-stand kontroversieller Diskussion. Die rein diagnostische ERCP ist heute von der MRCP – so verfügbar – verdrängt worden, ist jedoch bei klinischem Verdacht auf eine Papillenobstruktion auch ohne eindeutigen Steinnachweis immer noch indiziert. Die ERCP sollte grundsätzlich in Interventionsbereitschaft durchgeführt werden. Die endosonographische Konkrementdiagnostik kann – wo verfügbar – wertvolle Zusatzinformation vor einer ERCP lie-fern und diese in vielen Fällen verzichtbar machen. Eine frühe en-doskopische Intervention bei biliärer Pankreatitis ist bei Obstruk-tion mit Cholangitis indiziert. Bei Obstruktion ohne Cholangitis ist der optimale Zeitpunkt einer ERCP mit oder ohne Papillotomie nicht sicher definiert. In zwei Metaanalysen zur akuten biliären

Pankreatitis brachte eine frühzeitige ERCP keinen Überlebensvor-teil. Eine der beiden Studien fand aber einen positiven Effekt auf den weiteren Schweregrad der Erkrankung durch eine frühzeitige ERCP. Inwieweit dieser Effekt auf der Durchführung einer endo-skopischen Papillotomie während der ERCP beruht, wird derzeit in prospektiven Studien untersucht.

1.3.4. Therapie bei nekrotisierendem Verlauf

1.3.4.1. Chirurgie. Nur die Infektion der Pankreasnekrose ist eine gesicherte Indikation zur Operation. Während früher jeder zweite operierte Patient starb, liegt heute die Mortalitätsrate bei ope-rierten Patienten bei zehn Prozent. Heute gilt die Maxime – wenn überhaupt –, so spät wie möglich zu operieren. Die Drainage kann eine Alternative zur Operation sein. Die Entscheidungsfindung muss interdisziplinär erfolgen, wobei der Chirurg von Beginn der Erkrankung an einzubeziehen ist. Zu beachten ist, dass der Zeit-punkt der operativen Behandlung Einfluss auf das Überleben des Patienten hat. Die Pankreasnekrose entwickelt sich innerhalb von vier Tagen nach Beginn der Erkrankung. Nach etwa drei bis vier Wochen ist die Demarkierung der Pankreasnekrose abgeschlossen. Dies bedeutet, dass die Nekrose durch lokales/stumpfes Debride-ment entfernt werden kann. Das Abwarten dieses Zeitpunkts ist Grundvoraussetzung für die suffiziente erfolgreiche chirurgische Kontrolle der Pankreasnekrose. Eine zu frühe Operation hingegen verschlechtert die Überlebensrate signifikant. Alternativ zur konventionellen Operation gewinnen minimalinva-sive Techniken an Bedeutung. Bei selektionierten Patienten kann eine alleinige perkutane Drainage erfolgen. Neben minimalinva-siven chirurgischen Verfahren wie videoassistierten laparoskopi-schen Zugängen gelangen interventionell-radiologische Methoden zur Anwendung. Bei soliden Nekrosen und Detritus ist dies aber unzureichend, und es kann im Sinne eines „step-up approach“ eine perkutane retroperitoneoskopische Nekrosektomie durchge-führt werden. Der wesentliche Nachteil perkutaner Zugänge ist das Risiko, eine persistierende kutane Fistel zu entwickeln. Aus die-sem Grund sind endoluminale Therapieoptionen im Sinne endo-skopischer transgastrischer oder transduodenaler Nekrosektomien zuletzt stark in den Vordergrund gerückt. In einer randomisierten Studie zeigte die transgastrische Nekrosektomie eine signifikant niedrigere Morbidität gegenüber dem offenen chirurgischen Vorgehen. Auch hier gilt, dass der Eingriff so spät wie möglich erfolgen soll, die Wahl der minimalinvasiven Methode muss inter-disziplinär festgelegt werden.

1.3.4.2. Antibiotische Prophylaxe. Die prophylaktische antibio-tische Therapie der SAP wird kontroversiell diskutiert. Zum Einsatz von Antibiotika liegen keine evidenzbasierten Daten vor. 30 bis 50% der Patienten mit SAP entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung eine Infektion der Pankreasnekrose.

Univ.-Prof. Dr. Heinz BurgmannKlin. Abt. für Infektiolo-gie und Chemotherapie, Univ.-Klinik für Innere Medizin 1, Wien

Univ.-Doz. Dr. Ahmed Ba-SsalamahKlin. Abt. für Allgem. Radiologie, Univ.-Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Wien

Prim. Univ.-Doz. Dr. Alexander De VriesAbteilung für Radioon-kologie und Strahlen-therapie, Landeskran-kenhaus Feldkirch


2. Chronische Pankreatitis

Häufigster Infektionszeitpunkt ist die dritte Woche nach Krank-heitsbeginn. Die Inzidenz von Organversagen und die Letalitätsrate scheinen direkt mit der lokalen Infektion zu korrelieren. Der Mechanismus der Infektion ist unklar, wobei jedoch experimen-telle und klinische Daten den Gastrointestinaltrakt als Quelle der In-fektion nahe legen. Vom Erregerspektrum her handelt es sich meist um Mischinfektionen mit verschiedenen gramnegativen Keimen, gelegentlich Anaerobiern und Staphylococcus aureus. Die Rationale der antibiotischen Prophylaxe ist, die Infektion der Pankreasnekrose zu verhindern und damit einerseits die chirurgische Interventions-notwendigkeit und andererseits die Letalitätsrate zu senken.Zwei Metaanalysen konnten zwar nicht eindeutig beweisen, dass die prophylaktische Gabe von Antibiotika die Infektionsrate der Pankreasnekrose vermindern kann, jedoch konnte die Antibioti-katherapie das Überleben verbessern, vermutlich, weil durch die frühzeitige antibiotische Behandlung nosokomiale Infektionen verhindert werden. Zwei prospektive randomisierte plazebokon-trollierte Studien konnten überhaupt keinen Vorteil der antibio-tischen Prophylaxe nachweisen. Ein Cochrane Systematic Review und eine Metaanalyse aus dem Jahr 2010 konnten ebenfalls keinen Effekt der antimikrobiellen Prophylaxe belegen. Auf Basis dieser Daten kann eine Prophylaxe der SAP mit Antibiotika derzeit nicht empfohlen werden. Dagegen lässt sich durch frühzeitige Therapie mit Antibiotika sehr wohl eine Überlebensverbesserung erzielen.

1.3.5. Therapie bei Komplikationen

Bei Patienten mit SAP, bei denen aufgrund eines hohen APACHE- oder Ranson-Scores eine erhöhte Morbidität und Mortalität zu erwarten ist, soll frühzeitig eine Aufnahme auf eine Intensivstation in die Wege geleitet werden.

1.3.5.1. Respiratorische Insuffizienz. Schwerwiegende Verän-derungen der Lungenmechanik und des Gasaustauschs können bei akuter Pankreatitis oft innerhalb kurzer Zeit auftreten. Diese Einschränkung der Lungenfunktion kann einerseits durch einen Zwerchfellhochstand, basale Kompressionsatelektasen und Ab-nahme der funktionellen Residualkapazität hervorgerufen wer-den. Dies führt zu einer Veränderung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses mit konsekutiver Shunt-Zunahme. Andererseits führt

eine hypoxisch-pulmonale Vasokonstriktion zu einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstands mit progredienter Rechtsherz-belastung.Die parallel dazu ablaufende Inflammation mit Freisetzung von Zytokinen resultiert in einer gesteigerten Kapillarpermeabilität und einer Zunahme des extravaskulären Lungenwassers. Beides bedingt eine Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstands und die Vermin-derung der Lungencompliance.Bei Hypoxie bzw. Hyperkapnie sollen frühzeitig nicht invasive Be-atmungstechniken mittels Maske oder Helm eingesetzt werden. Bei respiratorischer Insuffizienz ist eine rechtzeitige Intubation mit konsekutiver Beatmungstherapie im Sinne einer lungenprotektiven Beatmung mit adäquatem PEEP („best PEEP“) indiziert.

1.3.5.2. IntraAbdominelles CompartmentSyndrom, IACS. Im Rahmen einer SAP kann es zu einem Anstieg des intraabdominellen Drucks mit Ausbildung eines abdominellen Kompartmentsyndroms kommen. Regelmäßige Messungen des intraabdominellen Drucks können bei diesen Patienten hilfreich sein. Die Indikation zur opera-tiven Laparotomie ist jedoch nicht alleine von der Höhe des intraab-dominellen Drucks, sondern von der Gesamtsituation des Patienten unter Berücksichtigung aller Organfunktionen abhängig (siehe auch chirurgische Therapie, Punkt 1.3.4.1).

1.3.5.3. Hämodynamisches Management. In der Frühphase der akuten Pankreatitis führen Flüssigkeitsverluste in den „dritten Raum“ zu einer intravasalen Hypovolämie. Das Ziel einer adäqua-ten kristalloiden oder kolloiden Flüssigkeitstherapie ist die Aufrecht-erhaltung bzw. Wiederherstellung der Gewebeperfusion und die Normalisierung des oxidativen Metabolismus. Die Steuerung der Volumentherapie soll wie bei der Sepsis über klar definierte End-punkte erfolgen wie ZVD: 8–12, MAP: über 65mm/Hg, Urinvolu-men mehr als 0,5ml/kgKG/h, Lactatspiegel unter 2mEq/l sowie eine zentralvenöse Sauerstoffsättigung über 65%.Bei intensivpflichtigen Patienten mit SAP soll zusätzlich ein hämody-namisches Monitoring erfolgen. Dabei können Standardverfahren wie Echokardiographie oder in ausgewählten Fällen ein Monitoring mittels Pulmonaliskatheter hilfreich sein. Bei Verfügbarkeit können außerdem moderne Verfahren zur Abschätzung des Flüssigkeits-haushalts (PICCO, LIDCO, VIGILEO) eingesetzt werden.

Die chronische Pankreatitis ist gekennzeichnet durch persistieren-de morphologische und funktionelle Veränderungen, die in der Regel bis zu einem Terminalstadium (Pankreasfibrose, Pankreasin-suffizienz und Diabetes mellitus) progredient sind. In Einzelfällen persistieren die chronischen Veränderungen ohne Zeichen der Progredienz oder Regredienz. Morphologisch ist die chronische Pankreatitis von einer unterschiedlich ausgeprägten und unregel-mäßig verteilten Fibrosierung infolge der Destruktion des exokrinen Parenchyms geprägt. Die morphologischen Veränderungen sind in Abhängigkeit des Krankheitsstadiums entweder fokal, segmental oder diffus. Das Vorliegen von Verkalkungen zeigt in der Regel ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium an.

2.1. Klinik Die Klinik der chronischen Pankreatitis ist durch den rezidivieren-den, anfallsartigen akuten Schmerz charakterisiert. Die Schmerzen können aber auch bei einer kleineren Gruppe von Patienten nicht

schubartig, sondern chronisch persistierend auftreten. Nur bei einem sehr kleinen Teil der Patienten findet sich ein schmerzloser Verlauf. Die klinische Manifestation beginnt mit dem Bild der Mal-absorption mit Steatorrhoe und Diabetes mellitus.

2.2. Diagnostik Die ERCP galt lange Zeit als der diagnostische Goldstandard zum Nachweis einer chronischen Pankreatitis. Da sie allerdings mit ei-nem Risiko behaftet ist – die Komplikationsrate bei ERCP liegt laut einer aktuellen Metaanalyse insgesamt bei 6,85% (Letalität 0,33%, Perforation 0,6%, Blutung 1,34%, Pankreatitis 3,47%) –, sollte sie im diagnostischen Algorithmus erst nach nicht invasiven Verfahren zum Einsatz kommen.Die nicht invasive Magnetresonanztomographie-Cholangiopan-kreatikographie (MRCP) ist der ERCP bei fortgeschrittener chronischer Pankreatitis ebenbürtig, jedoch beim Nachweis von Frühveränderungen aufgrund der geringeren Ortsauflösung un-


Univ.-Prof. Dr. Raimund JakeszKlin. Abt. für Allgemein-chirurgie, Univ.-Klinik für Chirurgie, Wien

terlegen. Der Einsatz der Sekretin-verstärkten MRCP erlaubt die Detektion von Frühveränderungen des Pankreasgangs, wie z.B. Konturunregelmäßigkeiten mit inzipienten Stenosen, Seitenastdi-latationen, die als sehr frühe Zeichen der chronischen Pankreatitis gelten und somit die ERCP diagnostisch ersetzen kann. Zusätzlich kann die MRCP auch nicht kommunizierende Pseudozysten und das Gangsystem jenseits von mittels ERCP nicht passierbaren Stenosen darstellen. Die kombinierte Gabe von Sekretin und dem hepatobiliären Kontrastmittel Gadoxetsäure (Gd-EB-DTPA) bei der MRCP ermöglicht uns eine komplette Abklärung der zahlreichen Ursachen der chronischen Pankreatitis inklusive der biliären Ätio-logie, wie Choledocholithiasis, Gallenblasen-Sludge, aber auch Pankreasganganomalien, wie Pankreas divisum, Santorinicele oder sog. „anomalous pancreaticobiliary junction“. Zusätzlich liefert uns diese kombinierte Untersuchung funktionelle Information über die exogene Pankreasreserve und hilft bei der Diagnose einer sog. Spinkter-Odii-Dysfunktion.Die kontrastmittelverstärkte CT kann zwar typische Parenchym-verkalkungen bei fortgeschrittener chronischer Pankreatitis nach-weisen, ist jedoch der ERCP und der MRCP in der Gangdarstellung (Strikturen, Konkremente etc.) unterlegen. Sie kommt allerdings zur Differenzierung einer umschriebenen Raumforderung bei chro-nischer Pankreatitis (diagnostisches Dilemma: inflammatorischer Pseudotumor vs. Pankreaskarzinom) zur Anwendung. Die Sekretin-verstärkte MRCP kann in vielen Fällen das sog. „penetrating duct sign“ zeigen, welches zur Differenzierung beider Entitäten sehr hilf-reich sein kann. Allerdings ist bei diesem oft schwierigen klinischen Problem die multimodale Bildgebung (CT, MRT, Endosonographie, evtl. mit Biopsie) häufig unvermeidbar.

Die Endosonographie ist der ERCP hinsichtlich der Sensitivität eben-bürtig. Darüber hinaus ermöglicht sie als wenig invasives und kom-plikationsarmes Verfahren auch die Beurteilung des Parenchyms und kann aufgrund der hohen Ortsauflösung auch frühe Stadien im Verlauf der Erkrankung erkennen. Neben der Bildgebung kommt der Labordiagnostik große Bedeutung in der Differenzie-rung der Ursache zu (siehe Tabelle 2), um potenziell behandelbare Krankheiten zu erkennen bzw. im Fall der hereditären Pankreatitis aufgrund des hohen Karzinomrisikos eine entsprechende Überwa-chung durchzuführen.

2.3. Komplikationen Die häufigste Komplikation der chronischen Pankreatitis – zehn bis 25% der Fälle – ist die Entwicklung von Pseudozysten. Sie können die Ursache persistierender Schmerzen sein. Es handelt sich entwe-der um Retentionszysten, oder sie entwickeln sich auf Basis eines akuten Schubs der chronischen Pankreatitis. Ein Teil der Pseudozys-ten bildet sich im Verlauf der Erkrankung spontan zurück – dies gilt insbesondere für Zysten mit einem Durchmesser <6cm. Stenosen im Bereich des Ductus choledochus treten mit einer Inzidenz von 3,5 bis 45,6% auf und werden entweder durch die fibrotische Retrakti-on des Pankreasgewebes und des Choledochus in seinem intrapan-kreatischen Anteil oder durch die Kompression infolge eines ent-zündlichen Pankreaskopftumors oder eine Pseudozyste verursacht.Eine weitere Komplikation stellt die Entwicklung eines Diabetes mel-litus im Verlauf der chronischen Pankreatitis dar. Die Literatur gibt die Inzidenz mit 60 bis 70% an. Ein Pankreaskarzinom entwickelt sich bei chronischer Pankreatitis 16,5-mal häufiger als in der Nor-malbevölkerung.

Tabelle 2Labordiagnostik bei chronischer Pankreatitis

Unklare akut rezidivierende Pankreatitis (nach Ausschluss von Alkohol und biliärer Ursache sowie nach genauer Medikamentenanamnese)

• Amylase, Lipase, alkalische Phosphatase, GOT, GPT, γ-GT, Bilirubin, CRP• CEA, CA19-9• CMV, EBV, Coxsackie B, Mumps• Cholesterin, Triglyzeride• Kalzium, Parathormon• ANA, PTT, dsDNA, ANCA; C3, C4, endomysiale Antikörper

Verdacht auf Autoimmunpankreatitis (schmerz-loser Ikterus/RF/vergrößertes Pankreas)

• Rheumafaktor• Quantitative Immunglobuline• ANA, ASMA• AK gegen Speicheldrüse• IgG4 (IgG-Subklassen, Zuweisungen anfordern am Institut für Immunologie,

Borschkegasse 8a, 1090 Wien, E-Mail: [email protected])

Verdacht auf hereditäre Pankreatitis (rezidivierte akute oder chronische Pankreatitis) bei jungen Patienten (<35 Jahre)

• Genetische Analyse, z.B. am Institut für Humangenetik in Graz (Formular und Aufklä-rungsbogen unter http://www.medunigraz.at/humangenetik/humangenlabor3.htm)

• Untersuchte Gene: CFTR, SPINK 1, PRSS1Quelle: Püspök, 2007

Prim. Univ.-Prof. Dr. Burkhard Gustorff, DEAAAbteilung für Anästhesie und Intensivmedizin, Wilhelminenspital, Wien

DI Dr. Gerhard FülöpGesundheitsplanung, Gesundheit Österreich GmbH

Dr. Werner DolakKlin. Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Univer-sitätsklinik für Innere Medizin 3, Wien

Prim. Univ.-Prof. Dr. Klaus EmmanuelAbteilung für Allge-mein- und Viszeral-chirurgie, KH der BHS Linz

Prim. Univ.-Prof. Dr. Reinhold FüggerChirurgische Abteilung, KH der Elisabethinen, Linz


2.4. Therapie

2.4.1. Exokrine Pankreasinsuffizienz

Diätetische Maßnahmen und Enzymsubstitution. Eine Pankre-asdiät im eigentlichen Sinn gibt es nicht. Die häufig geübte Emp-fehlung einer fettarmen Diät zur Verhinderung einer Steatorrhoe ist nicht mehr aufrechtzuerhalten. Bei Patienten mit einer chro-nischen Pankreatitis ist in erster Linie die Fettresorption aufgrund des Lipasemangels eingeschränkt und daher eher eine fettreiche Diät unter gleichzeitiger Gabe von Pankreasenzymen zur besseren Aufschließung und Resorption sinnvoll. Alternativ können auch mittelkettige Triglyzeride eingesetzt werden, die auch ohne vorhe-rige Aufspaltung resorbiert werden. Bei der Enzymsubstitution ist magensaftresistenten Granulaten aufgrund der deutlich besseren Galenik der Vorzug zu geben. Je nach individuellem Bedarf pro Hauptmahlzeit sind mindestens 25.000 bis 40.000IE zur Normali-sierung der Steatorrhoe notwendig – in Einzelfällen ist auch eine Steigerung auf 80.000IE angezeigt. Bei Zwischenmahlzeiten sind 10.000 bis 40.000IE – wieder in Abhängigkeit vom Fettgehalt der Mahlzeit – zu empfehlen. Die Therapiekontrolle erfolgt klinisch durch die Zunahme des Körpergewichts und die deutliche Besse-rung von Blähungen und Diarrhoe.

2.4.2. Endokrine Pankreasinsuffizienz

Die Therapie der endokrinen Pankreasinsuffizienz erfolgt nach dem Standard in der Behandlung des Diabetes mellitus.

2.4.3. Schmerztherapie bei chronischer Pankreatitis

Eine wirksame Behandlung der chronischen Schmerzen bei chro-nischer Pankreatitis ist schwierig und stellt eine große Herausfor-derung dar. Einfache Lösungen sind selten möglich. Dies liegt an den vielfältigen Faktoren, die zu diesem Schmerz beitragen. Loka-le Prozesse sind ebenso beteiligt wie zentralnervöse Sensibilisie-rung und Veränderungen des vegetativen Nervensystems. Da sich die Nozizeption viszeraler Schmerzen anatomisch deutlich vom peripheren Nervensystem unterscheidet, sind die Therapiekonzep-te typischer (nicht viszeraler) Schmerzen nur teilweise übertragbar. Zur Verfügung stehen aber hauptsächlich diese letztgenannten Behandlungen. Und damit kann zurzeit nur eine stufenweise Steigerung der Schmerztherapie empfohlen werden, bei der vor jedem Eskalationsschritt die Langzeitfolgen kritisch hinterfragt werden. Realistisches Therapieziel kann nur Schmerzarmut, nicht Schmerzfreiheit sein. Darüber soll der Patient aufgeklärt werden.

2.4.3.1. Medikamentöse Behandlung. Für alle Medikamente gilt eine regelmäßige Verabreichung und vorzugsweise mit der Einnahme der Einzeldosis vor einer Mahlzeit, um die postprandiale Schmerzverstärkung abzudecken. Nichtopioide sind Mittel der ersten Wahl. Metamizol wird bevorzugt gegeben (3–4 x 1g p.o.). Nicht steroidale Antirheumatika sind eine Alternative, müssen je-doch mit ihren Kontraindikationen bezüglich Leber und gastrointes-tinaler Nebenwirkungen – vor allem auch bei alkoholisch bedingter Pankreatitis – kritisch eingesetzt werden.Der Einsatz von Opioiden ist bei starken Schmerzen sinnvoll und wird auch international empfohlen. Für die Gruppe der Abhän-gigkeitserkrankten sollten jedoch engmaschige Kontrollen und Verordnung durch einen einzigen Arzt zur festen Regel zählen. Von kurz wirksamen Opioiden ist abzuraten, stattdessen sollten Opioide in einer retardierten Galenik als Tablette oder transdermal (Pflaster) verabreicht werden. Wenn das schwache Opioid Tramadol nicht ausreichend wirkt (maximale Tagesdosis 400–600mg), werden starke Opioide eingesetzt. Alle verfügbaren Opioide sind möglich

(Morphin, Hydromorphon, Buprenorphin, Fentanyl, Oxycodon, Methadon). Die Kombination mit Antidepressiva zur Verstärkung der zentralnervösen Schmerzhemmung ist in manchen Fällen er-folgreich. Therapeutische Versuche sollten mindestens vier, besser noch sechs Wochen lang erfolgen. Empfohlen werden vor allem Amitriptylin (25–50mg), Duloxetin (60–120mg), Trazodon (75–150mg) und Venlafaxin (75–150mg).

2.4.3.2. Invasive Techniken. Die Neurolyse der sympathischen und sensorischen Nervenfasern, die über die Nn. splanchnici und den Pl. coeliacus verlaufen, ist dann indiziert, wenn trotz medika-mentöser Therapie starke Schmerzen bestehen und eine vorausge-hende Probeblockade die Wirksamkeit belegt hat. Es werden dann Alkoholneurolysen röntgen- oder CT-gestützt oder – in wenigen Zentren – thorakoskopisch chirurgische Neurolysen durchgeführt. Die Erfolgsrate liegt bei maximal 50% und weist meist eine be-grenzte Wirksamkeit (sechs bis zwölf Monate) auf. Die intraspinale Behandlung mit Morphin über einen Spinalkatheter und eine implantierte Medikamentenpumpe ist eine weitere effektive The-rapieoption.

2.4.3.3. Endoskopische interventionelle Therapie. Ziel der endoskopisch interventionellen Therapie ist es, die Schmerzfreiheit des Patienten bzw. die Wiederkehr von Schmerzattacken zu verhin-dern. Mögliche Ursachen für Schmerzen im Verlauf der chronischen Pankreatitis finden sich häufig im pankreatischen Gangsystem selbst im Sinn von Stenosen und/oder Steinen. Aber auch extra-duktale Komplikationen wie Pseudozysten, Stenosen des Ductus choledochus und Duodenalstenosen stellen potenzielle Schmerz-ursachen dar. Die bloße Darstellung einer der oben genannten Komplikationen mittels bildgebender Methoden (meist CT) ohne Schmerzen stellt keine Indikation zur Therapie dar. Die Behandlung duktaler Komplikationen erfolgt mittels ERCP und Papillotomie mit nachfolgender Dilatation der Stenose und Einbringung von Plastik-stents. Eventuelle Konkremente werden möglichst in der gleichen Sitzung entfernt.Große Konkremente können mittels Extrakorporaler StoßWellenLi-thotrypsie (ESWL) zertrümmert werden, was oft erst nach mehreren Sitzungen gelingt. Alternativ kann auch eine elektrohydraulische Lithotrypsie unter direkter Sicht im Rahmen einer Pankreatikosko-pie durchgeführt werden. Die optimale Dauer der Stent-Therapie sowie die Anzahl der Stents und ihr Wechsel sind in der Literatur sehr heterogen besprochen. Derzeit wird bei uns primär eine Bal-londilatation durchgeführt, wobei sich der Ballondurchmesser am proximal der Stenose gelegenen Gangdurchmesser orientiert. Auch die Anzahl der Stents bzw. ihr Durchmesser sind davon abhängig. Ein Wechsel erfolgt nach sechs Monaten, ein Auslassversuch nach einem Jahr. Mit diesem Konzept gelingt es bei etwa zwei von drei Patienten, eine anhaltende Schmerzfreiheit zu erreichen. Vor allem Stenosen im Bereich des Caput sind einer endoskopischen Therapie gut zugänglich. In der Literatur gibt es zwei prospektive Vergleiche der endosko-pischen Therapie mit der chirurgischen Therapie der chronischen Pankreatitis. Bei beiden Studien zeigte sich eine Überlegenheit der chirurgischen Therapie hinsichtlich Schmerzfreiheit gegenüber der endoskopischen Therapie. Trotzdem ist in den meisten Fällen aufgrund der deutlich niedrigeren Invasivität primär ein endoskopi-scher Therapieversuch indiziert. Die Behandlung von Pseudozysten ist eine Domäne der endoskopisch interventionellen Therapie. Je nachdem ob eine Kommunikation der Zyste mit dem Pankreas-gangsystem besteht, wird die Drainage entweder transpapillär oder


Univ.-Prof. Dr. Bruno NiederleChirurgische Endokrino-logie, Universitätsklinik für Chirurgie, Wien

transmural vom Magen oder Duodenum aus durchgeführt. Ersteres erfolgt mittels ERCP, wobei gleichzeitig eventuell vorliegende Gang-stenosen erkannt und behandelt werden können. Letzteres erfolgt endosonographisch gezielt. Auch Gangrupturen können auf ähn-liche Weise endoskopisch behandelt werden. Wie bei der Behand-lung von Pseudozysten ist primär eine transpapilläre Drainage mit-tels Überstentung des rupturierten Gangabschnittes anzustreben. Gelingt dies nicht, ist die endosonographisch gezielte Ableitung in den Magen oder das Duodenum Mittel der Wahl, wobei dabei ein-gebrachte Drainagen je nach Heilungsdauer der Gangruptur auch über lange Zeiträume belassen werden können.Neben der Therapie sollte immer eine entsprechende Diagnostik des Zysteninhalts durchgeführt werden, um zystische Tumore zu erkennen. Diese inkludiert neben mikrobiellen Kulturen eine Zytolo-gie sowie die Bestimmung von CarcinoEmbryonalem Antigen (CEA) und Amylase/Lipase in der Zystenflüssigkeit. Die Behandlung von Choledochusstenosen erfolgt durch Einbringung von Plastikstents in den Ductus choledochus. Die Erfolgsraten sind jedoch schlecht, insbesondere wenn radiologisch Verkalkungen im Bereich des Ca-put nachweisbar sind. Neuere Studien mit multiplen Plastikstents bringen möglicherweise bessere Ergebnisse, trotzdem sollte derzeit bei dieser Komplikation frühzeitig an eine chirurgische Alternative gedacht werden. Neueste Studien untersuchen den Einsatz wieder-entfernbarer beschichteter Metallstents in der Behandlung beni-gner Gallengangsstenosen. Diese Stents können bis zu einem Jahr belassen werden und machen somit häufige Stentwechsel, wie sie bei Verwendung von Plastikstents notwendig sind, obsolet. Erste Kurzzeitergebnisse sind vielversprechend. Benigne Duodenalste-nosen sind einer sinnvollen, dauerhaften endoskopischen Therapie nicht zugänglich.

2.4.4. Chirurgie

Es gibt nach wie vor keine evidenzbasierten Leitlinien, wann und in welcher Reihenfolge eine konservative, endoskopische oder opera-tive Therapie bei der chronischen Pankreatitis angezeigt ist. Interdis-ziplinäre Konzepte, bei denen zuerst bei Interventionsnotwendigkeit ein endoskopischer Therapieversuch erfolgt und bei fehlendem Er-folg die Operationsindikation gestellt wird, erscheinen einleuchtend. Aber auch hier bestehen offene Fragen zum Zeitraum der endosko-pischen Therapie, zur Definition des Therapieversagens und dem Wechsel zur Operation. In der Literatur finden sich aber zunehmend Erkenntnisse, dass durch eine frühzeitige chirurgische Intervention die Progression der Erkrankung verhindert oder die Pankreasfunktion dadurch sogar verbessert werden kann. In einer gut dokumentierten Follow-up-Studie wurde gezeigt, dass jeder zweite Patient während der langen Krankheitsdauer aufgrund der sich im Verlauf entwickel-ten Komplikationen schließlich doch operiert werden musste. Bei einem Drittel der Patienten mit chronischer Pankreatitis ent-wickelt sich ein entzündlicher Tumor im Pankreaskopf. Bei diesen Patienten sind Oberbauchschmerzen und Verdauungsstörungen die

dominierenden klinischen Symptome. Der chronisch-entzündliche Pankreaskopftumor führt bei über 50% der Patienten zur Kom-pression des intrapankreatischen Choledochus und Okklusion oder Stenose des Ductus Wirsungianus im Bereich des Pseudotumors. Die Wahl der Operationsart hängt von der Pankreasganganatomie ab. Mögliche Arten der Operation sind die laterale Pankreatikoje-junostomie, die pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie und die duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (nach Beger, Frey oder Berner-Modifikation).

Die operative Therapie von Patienten mit chronischer Pankreatitis konzentriert sich auf vier Hauptziele:•BeseitigungdesSchmerzsyndroms•BehandlungdertypischenkrankheitsbedingtenKomplikationen•ErhaltungderexokrinenundendokrinenPankreasfunktion•AusschlusseinermalignenRaumforderungbeiPankreaskopftumor

2.4.4.1. Pankreasfunktion nach Resektion. Patienten mit schwe-rer/komplizierter chronischer Pankreatitis stellen das typische Kol-lektiv der Patienten dar, welche einer Pankreasresektion unterzogen werden. Diese Patienten weisen postoperativ häufig eine exokrine und/oder endokrine Pankreasinsuffizienz auf. Allerdings liegen die-se Insuffizienzen, bedingt durch die chronische Pankreatitis, auch bereits häufig vor der Resektion vor. So findet sich latenter oder manifester Diabetes in 50% der Pa-tienten, exokrine Pankreasfunktionseinschränkungen wurden auch präoperativ in 86% der Patienten berichtet. Nach fast sechs Jahren Nachbeobachtung stieg die pathologische Glukosetole-ranz auf 60%, wobei sich 20% der Patienten nach der Resektion verschlechterten, aber auch 10% der Patienten verbesserten. Nachdem aber an die 20% der Patienten mit alkoholischer Ätiolo-gie der Pankreatitis auch nach einer Resektion weitertrinken, lässt sich der Einfluss der Resektion auf den endokrinen Mangel schwer abschätzen. In einem Vergleich zwischen operierten und nicht operierten Patienten in einer großen Kohorte von 500 Patienten konnte nach durchschnittlich 25 Jahren nach Beginn der chroni-schen Pankreatitis eine Diabetesrate von 83% beobachtet werden, wobei sich kein Unterschied zwischen operierten und nicht ope-rierten Patienten fand. Inwieweit die chirurgische Technik einen Einfluss auf die postope-rative Pankreasfunktion hat, ist nicht definitiv geklärt. Eine distale Pankreasresektion dürfte aber auf jeden Fall zu einer erhöhten Diabetesinzidenz führen, und auch die klassische Whipple‘sche Pankreatoduodenektomie führt zu mehr Diabetes im Langzeitver-lauf verglichen mit der duodenumerhaltenden Pankreasresektion. Im direkten randomisierten Vergleich der duodenumerhaltenden Resektion nach Beger und Frey fand sich im Langzeitverlauf kein Unterschied in endokriner und exokriner Pankreasfunktion. Eine exokrine Insuffizienz fand sich in 78 bis 88% der Patienten, ein Dia-betes mellitus bei 56 bis 60% der Patienten.

Prim. Dr. Thomas MayrhoferChirurgische Abteilung, Landesklinikum Wald-viertel Zwettl

Prim. Univ.-Prof. Dr. Christian Madl4. Medizinische Abtei-lung, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien

Univ.-Prof. Dr. Irene KührerAbt. für Allg. Chirurgie, Univ.-Klinik für Chirurgie, Wien

Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Peter KornpratKlin. Abt. für Allgemein-chirurgie, Universitäts-klinik für Chirurgie, Graz

Dr. Martin B. NiederleChirurgische Endokrino-logie, Universitätsklinik für Chirurgie, Wien


Das Management der exokrinen und endokrinen Pankreasinsuffi-zienz erfolgt beim operierten Patienten gleich wie beim nicht ope-rierten Patienten mit chronischer Pankreatitis (siehe oben). Der als Typ IIIc klassifizierte Diabetes mellitus bei chronischer Pankreatitis wird ähnlich wie ein Typ-I-Diabetes behandelt, wobei aufgrund der ebenfalls verminderten Glukagonproduktion besonders häufig Hy-poglykämien beobachtet werden können. Diese werden aufgrund der – insbesondere bei alkoholischen Patienten – häufig vorkom-menden Polyneuropathie schlecht vom Patienten wahrgenommen. Es ist daher das Insulinregime entsprechend vorsichtig anzupassen.Auffällig ist, dass das Langzeitüberleben von Patienten, die wegen einer chronischen Pankreatitis operiert wurden, gegenüber der Normalbevölkerung deutlich herabgesetzt ist und mit einem Fünf-Jahres-Überleben von 86% bzw. einem Zehn-Jahres-Überleben von 65% onkologischen Überlebenszeiten ähnelt.

2.4.4.2. Ernährung nach Pankreasresektion. Bei Patienten, bei denen ein Teil der oder sogar die ganze Bauchspeicheldrüse entfernt werden musste, kann es, je nach Ausdehnung der Entfernung, zu einer Einschränkung der Bauchspeicheldrüsenfunktion kommen. Ent-sprechend der unterschiedlichen Operationstechniken sind auch die Essstörungen, die nach einer Operation auftreten, unterschiedlich.Nach einer ersten Intensivphase beginnt der Aufbau der Ernäh-rung bereits im Spital. Um die möglichen Störungen zu erkennen, muss man die Aufgaben der Bauchspeicheldrüse erkennen. Im exokrinen Anteil werden Enzyme produziert, die Fett spalten kön-nen, die sogenannten Lipasen. Die Amylasen, die auch schon in dem Speichelsekret enthalten sind, spalten die Kohlehydrate auf. Die Proteasen zerschneiden die Eiweißriesenmoleküle, so dass sie dann in Form von verschiedenen Aminosäuren aufgenommen werden können. Die endokrinen Pankreaszellen produzieren Insu-lin und Glukagon, die zur Aufrechterhaltung des Blutzuckerspie-gels notwendig sind.Bei den Ernährungsempfehlungen ist wichtig zu unterscheiden, ob exokrine und/oder endokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse gestört sind. Dies erfordert einen individuell ausgearbeiteten Er-

nährungsplan, um Patienten wieder zu mehr Freude am Essen zu verhelfen.Nach Pankreaskopfresektion ist die exokrine Funktion, also die Verdauung von Fett, gestört. Die individuelle Sensibilität, wie hoch der Fettanteil in der Nahrung sein kann, ist von Patient zu Patient verschieden. Bei Auftreten von Blähungen sowie großvolumigen Stühlen ist die Fettzufuhr zu hoch und muss vor allem in den ver-steckten Fetten, wie in Fertigprodukten und Wurstsorten, gesucht werden. Zur medikamentösen Einstellung der exokrinen Pankreas-insuffizienz siehe 2.4.1.Bei Patienten mit zusätzlich bestehendem Diabetes soll zunächst eine optimale medikamentöse Substitution mit Insulin erfolgen. Da-nach gelten dieselben Ernährungsempfehlungen wie für Patienten mit anders erworbener Zuckerkrankheit. In den meisten Spitälern werden diesbezüglich regelmäßig Schulungen durchgeführt.

Ernährungsempfehlungen•DieMahlzeitensollenaufmindestensfünfkleinePortionenpro

Tag verteilt werden. •DieFettzufuhrsollinFormvonhochwertigenFettprodukten

erfolgen. Pflanzenöle, aber auch Nüsse und das gut verträgliche Nussmus sind reich an wertvollen Fettsäuren.

•DieHöhederEnzymsubstitutionsolltedemErnährungsverhaltenangepasst werden.

•SchonendeGarmethodensowiekleingeschnittenesGemüsesindeine wertvolle Quelle für Vitamin- und Mineralstoffe, da rohes Obst und Gemüse meist schlechter vertragen wird als kurz Ge-dämpftes.

•BeidenGetränkenkannmandurchfrischgepressteFrucht-oderGemüsesäfte wertvolle Inhaltsstoffe aufnehmen.

•VollkornproduktestabilisierendenBlutzuckerspiegel.Durchdenhohen Ballaststoffanteil wirken sie auch stuhlregulierend.

•NebenderausreichendenErnährungsolltenPatientennachPan-kreasoperationen auch einen genau auf ihre Kräfte abgestimm-ten Bewegungsplan erarbeiten, um sich durch eine gut aufge-baute Muskulatur kräftig und stärker zu fühlen.

3. Zystische Tumore des PankreasZystische Tumore des Pankreas umfassen eine Vielzahl von Läsionen mit großen Unterschieden hinsichtlich ihres malignen Potenzials. Die häufigsten zystischen Veränderungen sind nicht neoplastische Zys-ten oder Pseudozysten, die praktisch immer als Folge von Nekrosen entstehen. Der Zysteninhalt ist – in Abhängigkeit vom Stadium der Abheilung – nekrotisch bis klar serös (pankreatische Enzyme enthal-tend). Die Zystenwand ist üblicherweise dünn, ohne epitheliale Aus-kleidung – ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zu neoplastischen Zysten – und besteht aus narbigem Bindegewebe mit Granulations-gewebsanteilen. Ein malignes Entartungsrisiko besteht nicht. Durch die verbesserten bildgebenden Verfahren hat die Häufigkeit der Diagnose zystischer Tumore des Pankreas stark zugenommen. Generell sind die zystischen Veränderungen mit einer Häufigkeit von einem Prozent aller tumorösen Prozesse des Pankreas aber sel-tener als die soliden Tumore. Im Operationsgut können sie jedoch – in Abhängigkeit von den jeweiligen Institutionen – bis zu 25% der resezierten Tumore des Pankreas ausmachen (Häufigkeiten der einzelnen zystischen Veränderungen, siehe Tabelle 3 auf Seite 10). Wurden noch vor 15 bis 20 Jahren die zystischen Pankreastumore ausnahmslos reseziert, so wird nun die Art des Vorgehens von der exakten Diagnose abhängig gemacht.

3.1. DiagnostikZystische Raumforderungen im Pankreas stellen häufig einen Zu-fallsbefund dar. Viele dieser Läsionen sind klein und asymptoma-tisch. Die Mehrzahl dieser Läsionen ist nicht neoplastischer Genese (postpankreatitische Pseudozysten). Umso wichtiger ist eine Diffe-renzierung zwischen nicht neoplastischen Zysten und zystischen Neoplasien. Kontrastverstärkte mehrphasige CT und MRT sind die Methoden der Wahl in der Differenzierung von makrozystischen und mikrozys tischen Raumforderungen. Es gibt keine Evidenz, welche dieser beiden Methoden vorzuziehen ist. Die CT ist weniger Artefakt-anfällig, die MRT hat aber aufgrund des besseren Kontrasts Vorteile bei der Differenzierung von kleinen Raumforderungen und in der Darstellung von Septen sowie soliden Anteilen. Sie wird daher oft bei kleinen Tumoren (<2cm), die in der CT nicht näher charakte-risiert werden können, zur Differenzierung solider versus zystischer Tumor eingesetzt. Vor allem in der Differenzierung von IPMN ist die MRT mittels diffusionsgewichteten Sequenzen und Sekretin-verstärkter MRCP nicht invasiv die Methode der Wahl. Falls durch Anamnese, CT und MRT eine definitive Diagnose nicht möglich ist, kann die Endosonographie Informationen hinsichtlich der Morphologie der zystischen Läsion (unilokulär, makrozystisch,


mikrozystisch oder zystisch mit solider Komponente) und eine zyto-logische/histologische Diagnose liefern. Darüber hinaus können durch die laborchemische Analyse des Zys-teninhalts, insbesondere durch Bestimmung von CEA, Mucin und K-ras-Mutationen, wertvolle Informationen hinsichtlich der Unterschei-dung muzinöser von nicht muzinösen Läsionen gewonnen werden. Derzeit existiert kein Marker zur Unterscheidung benigner von dys-plastischen zystischen Neoplasien, lediglich hochgradige Epithelatypi-en im Zystenaspirat lassen auf höhergradige Dysplasien schließen.

3.2. Klinik und Therapie

3.2.1. Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN)

IPMN repräsentieren 20 bis 25% der zystischen Pankreastumo-re – mit steigender Inzidenz. Das Durchschnittsalter der Patienten beträgt mehr als 65 Jahre, wobei Männer etwas häufiger betroffen sind als Frauen (55 vs. 45%). In 4 bis 9% der Patienten findet sich

ein synchrones oder metachrones duktales Adenokarzinom des Pankreas. IPMN sind charakterisiert durch die papilläre Proliferation von schleimproduzierenden Zellen innerhalb eines oder mehrerer kommunizierender Gänge.Klinisch können sich die IPMN als Pankreatitis präsentieren, bedingt durch die Produktion eines zähen Schleims, der Teile des Gangsys-tems verlegt. IPMN sind potenziell maligne Tumore und werden in Abhängigkeit des Atypiegrads der Zellen und des histologischen Bilds in Adenome, Borderline-Neoplasien und invasive Karzinome unterteilt. Die Unterscheidung von Haupt- und Seitenast-IPMN ist wichtig, um das chirurgische Prozedere festzulegen. Während die Hauptast-IPMN in 60 bis 92% der Fälle mit einem Karzinom einhergeht, ist die Wahrscheinlichkeit eines malignen Tumors bei der Seitenast-IPMN signifikant geringer (6 bis 46%). Weiters relevant ist die Unterscheidung nach histomorphologischen Aspekten und dem immunhistochemischen Färbeverhalten gegen Mucin (MUC) 1–6 in Intestinalen-, Pancreaticobiliären-, Gastric-and-oncocytic-IPMN-Subtyp. Liegt ein IPMN-Karzinom vor, so kann dieses einen Tubu-lar-, Colloid- und Oncocytic-Subtyp aufweisen. Rezente Studien haben gezeigt, dass die Prognose von IPMN mit dem Subtyp variiert. Invasive IPMN-Karzinome vom tubulären Sub-typ zeigen hierbei eine schlechte Prognose gleich dem duktalen Adenokarzinom, während Karzinome vom Colloid- und Oncocytic-Subtyp ein Fünf-Jahres-Überleben von 65 bis 80% aufweisen. IPMN stellen somit eine heterogene Gruppe an Neoplasien dar. Derzeit existieren keine Untersuchungsmethoden, den epithelialen Subtyp vor der chirurgischen Resektion und der vollständigen pa-thologischen Aufarbeitung des Präparats festzustellen. Klinisch rele-vant ist deshalb lediglich die Unterscheidung zwischen Haupt- und Seitenast-IPMN.

Tabelle 3Häufigkeit zystischer Veränderungen des Pankreas in einem EU-Referenzzentrum

Quelle: Der Pathologe 2005, 26: 22–30

Pseudozysten 34%

Intraduktale papillär muzinöse Neoplasie (IPMN) 24%

Zystisch duktales Karzinom 21%

Serös zystische Neoplasie (SCA) 10%

Muzinös zystische Neoplasie (MZN) 8%

Solid pseudopapilläres Neoplasma (SPN) 3%

Abbildung 1Algorithmus für das Management suspekter Seitenast-IPMN

Sind High-Risk-Stigmata vorhanden? obstruktiver Ikterus, kontrastmittelaufnehmender solider Anteil, Hauptgangdilatation ≥10mm

Chirurgie, wenn klinisch möglich

>3cm2–3cm1–2cm<1cm

CT/MRT in 2–3 Jahren CT/MRT jährlich zwei Jahre lang. Wenn keine Veränderung: Ver-längerung der Intervalle

EUS in 3–6 Monaten, dann Ver-längerung der Intervalle und ab-wechselnd EUS/MRT. Bei jungen, fitten Patienten sollte man einen chirurgischen Eingriff erwägen

Engmaschige Überwachung mit abwechselnd EUS/MRT alle 3–6 Monate. Bei jungen, fitten Pati-enten sollte man einen chirurgi-schen Eingriff stark erwägen

Sind Worrisome Features vorhanden?klinisch: PankreatitisBildgebung: Zystengröße ≥3 cm, kontrastmittelaufnehmende verdickte Zystenwand, solide Knoten der Zystenwand, Pankreasgangdilatation 5–9mm, abrupter Wechsel des Gangkalibers mit distaler Pankreasatrophie

Nein

Ja: endoskopischer Ultraschall (EUS)

Wie groß ist die größte Zyste?Ist eines dieser Zeichen vorhanden?•KnotenderZystenwand•ZeichenfüreineBeteiligungdesHauptasts•Zytologie:Malignom-verdächtigoder-positiv

Ja

Ja

Nein

Nein

Nicht schlüssiger Befund

Quelle: Tanaka, M. et al., Pancreatology 2012


Die Diagnose zwischen Hauptast- und Seitenast-IPMN wird in ers-ter Linie mittels bildgebender Verfahren (CT, MRT) getroffen. Die Guide lines der International Association of Pancreatology emp-fehlen die onkologische Resektion aller Hauptast-IPMN mittels klassischer Resektionsverfahren (PPPD, Pankreaslinksresektion, to-tale Pankreatektomie). Bei Vorliegen eines Seitenast-IPMN besteht hingegen auch die Möglichkeit eines konservativ zuwartenden Vorgehens. Bei Seitenast-IPMN mit „High Risk Stigmata“ (Haupt-gangdilatation ≥10mm, kontrastmittelaufnehmender solider Anteil) oder „Worrisome Features“ (Zystengröße ≥3 cm, solide Knoten der Zystenwand, Pankreasgangdilatation >5mm, Symptome) wird jedoch ebenso die Resektion empfohlen (siehe Abbildung 1). In Ab-hängigkeit des maximalen Zystendurchmessers müssen Patienten in 6-, 12- oder 24-Monats-Intervallen mittels endoskopischem Ultra-schall, CT oder MRT untersucht werden.

3.2.2. Seröse Zystadenome (SCA)

SCA repräsentieren ca. 30% der zystischen Tumore. Frauen sind häufiger betroffen als Männer (65 vs. 35%) mit einem Durch-schnittsalter von 62 Jahren. Der Großteil dieser Läsionen (mehr als 50%) ist im Kopf der Bauchspeicheldrüse lokalisiert, und die Durch-schnittsgröße bei Diagnosestellung ist >7cm. SCA sind charakte-risiert durch unterschiedlich große Zysten, die überwiegend von einem einreihigen, isoprismatischen Epithel ausgekleidet sind und eine klare (seröse) Flüssigkeit enthalten. Je nach Größe und Anzahl der Zysten lassen sich die SCA in seröse mikrozystische Adenome und seröse oligozystische Adenome unterteilen. Ein Sonderfall bildet das von Hippel-Lindau assoziierte zystische Adenom. Die ty-pischen Lokalisationen sind Corpus und Cauda. Der überwiegende Teil der SCA wird von den mikrozystischen Adenomen gebildet, deren zahlreiche („unzählige“), nur wenige Millimeter große Zysten dem Tumor ein schwammartiges Aussehen verleihen. Im Zentrum ist üblicherweise eine sternförmige Narbe erkennbar. Die seltene Form der oligozystischen Adenome besteht aus wenigen großen Zysten gleicher Bauart, die bis zu 8cm Durchmesser aufweisen können. SCA sind gutartige Neoplasien, die keine Tendenz zur ma-lignen Entartung besitzen.

Aufgrund der prinzipiell benignen Natur des SCA – bei doch bestehender Morbidität und Letalität der Pankreasresektion – besteht nur bei symptomatischen Patienten eine OP-Indikation. Basierend auf folgenden Überlegungen kann jedoch ein operati-ves Vorgehen auch bei asymptomatischen Patienten angedacht werden:•DiepräoperativeUnterscheidungzwischenderbenignenundder

malignen zystischen Veränderung kann im Einzelfall schwierig sein.•DieFolgenderkonservativenBehandlungsindbeifalscherDia-

gnose schwerwiegend. •DieperioperativeMorbiditätundLetalitätderPankreaschirurgie

ist an spezialisierten Zentren niedrig.

Es sollten sich der behandelnde Chirurg und der Patient des gerin-gen Risikos bewusst sein, eine MCN als ein SCA auszuweisen. Die Resektion ist im Fall von größenabhängigen Symptomen (Ikterus, Schmerzen, frühes Sättigungsgefühl) indiziert oder wenn eine sichere Differenzierung von einem MCN bzw. einem Seitenast-IPMN nicht möglich ist. Bei den resezierenden Verfahren sollten organsparende Techniken bevorzugt werden. Es besteht keine Indikation zur Lymphadenektomie oder erweiterten Resektion. Die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (PPPD), die segmentale zentrale bzw. die milzerhaltende distale Pankreasresektion sind bei entsprechender Lokalisation die Methoden der Wahl.

3.2.3. Muzinös zystische Neoplasie (MCN)

MCN repräsentieren 44 bis 49% der zystischen Pankreastumore. Der Tumor kommt praktisch nur bei Frauen vor. Das durchschnittli-che Alter liegt bei 47 Jahren (Altersspanne: 23 bis 78 Lebensjahre). Die typischen Lokalisationen sind Corpus und Cauda. Die Durch-schnittsgröße bei Diagnosestellung ist >5cm. In etwa zehn Prozent der Fälle besteht zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ein invasives Karzinom.Aufgrund ihres malignen Potenzials bedürfen MCN einer genauen histologischen Aufarbeitung. MCN sind gekennzeichnet durch Zysten, die von hochprismatischen, schleimbildenden Zellen aus-gekleidet sind, die einem ovarähnlichen Stroma aufsitzen. Die Hohlräume selbst sind von Schleim ausgefüllt. Der Unterschied zu den intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien besteht darin, dass Letztere durch Verbindungen zum Gangsystem des Pankreas charakterisiert sind, während MCN isolierte Zysten aufweisen. Die Zysten kommen uni- oder multilokulär vor. Je nach dem Atypiegrad der Zellen und der histologischen Strukturen werden gutartige Neoplasien, entsprechend muzinös zystischen Adenomen, von Borderline-Tumoren (proliferativ, nicht invasiv) und invasiven Karzi-nomen unterschieden.Aufgrund der unsicheren Dignität der MCN ist die Resektion der Läsion bei Diagnosestellung gerechtfertigt. Chirurgische Methode der Wahl ist bei entsprechender Lokalisation die PPPD und – wenn eine invasive Komponente sicher ausgeschlossen werden kann – die segmentale zentrale bzw. die milzerhaltende distale Pankreas-resektion.

3.2.4. Solid-pseudopapilläre Neoplasmen (SPN)

Synonyma für SPN sind solid-papilläre, papillär-zystische, solid-zystische Neoplasien oder Frantz-Tumor. SPN kommen nahezu ausschließlich bei Frauen vor, und dies in allen Altersgruppen – bereits im Kindesalter kann ihr Auftreten beobachtet werden. Hinsichtlich der Lokalisation besteht keine Bevorzugung einer bestimmten Region des Pankreas. SPN weisen neben soliden Anteilen unterschiedlich ausgeprägte zystische Areale auf. Diese enthalten Detritus und Blut und entsprechen nicht der Bauweise einer echten zystischen Neoplasie, da ihnen eine eigentliche epi-theliale Auskleidung als Grundstruktur fehlt. Die Epithelien selbst zeigen solide und pseudopapilläre Strukturen. Das Tumorstroma ist überwiegend hyalin. Die Dignität der SPN ist prinzipiell gut-artig, jedoch sind maligne Strukturen wie etwa Gefäßeinbrüche möglich, was eine genaue histologische Aufarbeitung des Tumors notwendig macht.

SPN sind weder eindeutig benigne noch maligne. Da Studien je-doch in zehn bis 15% der Patienten bei Diagnosestellung oder Re-sektion bereits Metastasen nachwiesen, ist die Resektion gerecht-fertigt. Das Resektionsausmaß ist abhängig von der Lokalisation des Tumors innerhalb des Pankreas und umfasst die Enukleation, die PPPD, die segmentale zentrale bzw. die milzerhaltende distale Pankreasresektion. Da die Prognose dieser Erkrankung sehr gut ist, erscheint die Resektion auch im Fall von Metastasen gerechtfer-tigt, wobei eine intraoperative Entfernung derselben angestrebt werden sollte.

3.2.5. Seltene Formen

Neben den als zystische Neoplasien des Pankreas geführten En-titäten können alle Formen der duktalen Adenokarzinome sowie auch in seltenen Fällen Acinuszellkarzinome zystische Teilstrukturen aufweisen. Als besondere Raritäten sind auch zystische Formen neuroendokriner Neoplasien möglich.


Trotz der Fortschritte in der Diagnostik bzw. den chirurgischen Techniken liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate beim Pankreaskarzi-nom für alle Stadien unter fünf Prozent mit einer medianen Über-lebenszeit von etwa sechs Monaten. Bei bis zu 80% aller Patienten findet sich bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein lokal inope-rabler Tumor oder Fernmetastasen.

4.1. KlinikDas klinische Leitsymptom des Pankreaskarzinoms ist der schmerz-lose Ikterus. Rückenschmerzen oder unspezifische Beschwerden im Oberbauch, die durch die Infiltration des peripankreatischen Ner-venplexus erklärt werden können, zeigen häufig bereits Inoperabi-lität an. Die bildgebende Frühdiagnostik von Pankreaskarzinomen ohne klinische Symptomatik erfolgt praktisch immer zufällig.

4.2. DiagnostikDie transabdominelle Sonographie ist als Methode zum zuver-lässigen Nachweis oder Ausschluss eines Pankreaskarzinoms nicht geeignet. Die kontrastmittelverstärkte CT ist derzeit die Standardmethode zum Nachweis von Pankreaskarzinomen und zur Stadienbestimmung. Die Spiral-CT ist eine gute und robuste Methode zum Karzinomnachweis mit einer Sensitivität von 76 bis 92% in der Tumordetektion und einer Genauigkeit von 80 bis 90% im Staging. Allerdings hat die Methode beim Nachweis kleiner Karzinome (≤2cm) nur 63 bis 77% Treffsicherheit. Der Einsatz der MDCT-Technik, mit der Möglichkeit isotroper dreidimensionaler Re-konstruktionen, ermöglicht eine höhere Detektionsrate und erlaubt eine bessere Beurteilbarkeit der Lagebeziehung des Tumors zu den peripankreatischen Gefäßen und damit auch die der Resektabilität. Die MDCT ist laut rezenten Ergebnissen der MRT (bei 1,5T Feldstär-ke) in der Detektion zumindest ebenbürtig, wenn nicht überlegen (Sensitivität von 89 bis 100% gegenüber 77 bis 89%). Die MRT hat daher derzeit vor allem die Rolle eines Problemlösers bei unklarem CT-Befund (isodenser, nicht sicher nachweisbarer Tumor im CT, 11% aller Adenokarzinome) und zum Nachweis kleiner Karzinome.Da die MDCT heutzutage in den meisten Kliniken die Standardme-thode bei klinischem Verdacht auf Pankreaskarzinom darstellt, ist die Rolle der Endosonographie nicht so generell definiert. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die Endosonographie der Spiral-CT und MDCT im Nachweis kleiner Tumore (<15 bis 25mm) überlegen ist. Allerdings ist die Endosonographie, vor allem wenn Lebermeta-stasen bestehen, zur Diagnose nicht nötig. Die endosonographisch-gezielte Biopsie kann aber die nötige histologische Bestätigung des Tumorverdachts für die weitere Behandlung liefern. Die endosono-graphisch-gezielte Biopsie besitzt in Expertenhand eine Sensitivität und Spezifität von 74 bis 95% bzw. 100% zum Karzinomnachweis.

Voraussetzung dafür ist die entsprechende Aufbereitung des Biop-sats nach Entnahme (Einlegen in vierprozentige Formalinlösung) für die pathologische Beurteilung im Zellverbund (Paraffinblock). Ein zytologischer Ausstrich allein ist nicht ausreichend.

4.3. TherapieVon zentraler Bedeutung in der Behandlung des Pankreaskarzi-noms ist die Vorstellung und Diskussion des Patienten in einem spezialisierten multidisziplinären Tumorboard. In einer Publikation von Pawlik et al. konnte gezeigt werden, dass dadurch bei 48 von 203 (23,6%) Patienten eine Änderung im initial festgelegten thera-peutischen Vorgehen vorgenommen werden musste.Bei kaum einer Erkrankung ist der Zusammenhang zwischen Zahl der behandelten PatientInnen und Behandlungsqualität so gut wis-senschaftlich dokumentiert wie beim Pankreaskarzinom. Dies gilt sowohl für das multidisziplinäre Team als auch im Besonderen für die chirurgische Frequenz von Pankreaskarzinomoperationen. Es ist in großen Studien und Übersichtsarbeiten seit Langem eindrucks-voll definiert, dass die perioperative Mortalitätsrate direkt invers mit der jährlichen Eingriffsanzahl pro Krankenhaus ist. In einer großen systematischen Metaanalyse wird die Mortalitätsrate bei einer Eingriffszahl von drei pro Jahr mit mindestens 12,8% angegeben, bei einer Zahl von mindestens 20 Eingriffen sinkt die Mortalität auf maximal 5,3%. Diese Zahlen sind auch für Österreich hochrelevant. Ca. 15% aller österreichischen Pankreaskarzinomoperationen im Sinne der „Leis-tungsmatrix“ des Österreichischen Strukturplan Gesundheit (ÖSG) 2010 werden nach Zahlen der Gesundheit Österreich GmbH immer noch an Abteilungen vorgenommen, die weniger als fünf derartige Operationen jährlich ausweisen, bzw. rund die Hälfte dieser Eingriffe an Abteilungen mit jährlich weniger als zehn solcher Operationen. Trotz zahlreicher publikatorischer Maßnahmen gelingt es nicht, auf freiwilliger Basis die nötige Zentrierung dieser Eingriffe herbeizu-führen, was mittelfristig letztlich unvermeidlicherweise dirigistische Maßnahmen nach sich ziehen wird.

Der erste Schritt in diese Richtung wurde 2010 dadurch vollzogen, dass im ÖSG für die gesamte Leistungsgruppe „Eingriffe am Pan-kreas“ (jedoch inkl. Operationen an Patienten/-innen ohne Pan-kreaskarzinom) erstmals eine verbindliche „Mindestfrequenz pro KA-Standort und Jahr“ festgelegt wurde (MFS=10, aktualisiert im ÖSG 2012, Seite 15; http://bmg.gv.at/cms/home/attachments/1/0/1/CH1071/CMS1136983382893/oesg_2012_gesamt_inkl._matrizen.pdf). Die Festlegung der MFS mit zehn Operationen p.a. entspricht exakt der Vorgangsweise in Deutschland (vgl. „Mindestmengenver-einbarung“ unter http://www.g-ba.de/informationen/richtlinien/5/).

4. Pankreaskarzinom

Univ.-Prof. Dr. Markus RadererUniversitätsklinik für Innere Medizin I, Wien

Prim. Dr. Wolfgang RaunikInstitut für Strahlenthe-rapie/Radioonkologie, Klinikum-Klagenfurt

Univ.-Prof. Dr. Andreas PüspökKlin. Abt. für Gastroen-terologie und Hepato-logie, Univ.-Klinik für Innere Medizin 3, Wien

Univ.-Prof. Dr. Markus Peck-RadosavljevicKlin. Abt. für Gastroen-terologie und Hepato-logie, Univ.-Klinik für Innere Medizin 3, Wien

Univ.-Prof. Dr. Johann PratschkeUniversitätsklinik für Visceral-, Transplantati-ons- und Thoraxchirur-gie, Innsbruck

Dr. Klaus SahoraAbteilung für Allge-meinchirurgie, Universi-tätsklinik für Chirurgie, Wien


Als Konsequenz der Bemühungen um Qualitätskontrolle für die Pankreaschirurgie in Österreich wurde von der ABCSG ein Pan-kreasregister initiiert. Daran nehmen derzeit sechs Abteilungen mit Spezialisierung in Pankreaschirurgie teil: die Medunis in Wien, Graz, Innsbruck, die Paracelsus Privatuni in Salzburg, das KH der Eli-sabethinen in Linz und das LKH Wr. Neustadt. In den Jahren 2005 bis 2010 wurden 492 Resektionen wegen Pankreaskarzinom an diesen Abteilungen durchgeführt. Der Zentrumseffekt in der Pan-kreaschirurgie spiegelt sich auch im Register wider. Im analysierten Zeitraum nahm die Anzahl an Resektionen wegen eines Adenokar-zinoms des Pankreas an diesen Abteilungen kontinuierlich zu. Ge-messen an der Gesamtzahl der Resektionen in Österreich stieg der Anteil von 24,8 auf 40,9%. Mit einer perioperativen Mortalität von 3,7% und 10,4% ungeplanten Reoperationen zur Komplikations-beherrschung liegen für Österreich Daten im Bereich international renommierter Pankreaszentren vor.

4.3.1. Lokal resezierbares Pankreaskarzinom

4.3.1.1. Chirurgie. Die chirurgische Resektion des Pankreaskarzi-noms stellt bis heute die einzige Chance auf Heilung dar. Allerdings sind nur etwa 20% aller neu diagnostizierten Pankreaskarzinome resektabel. Durch die Weiterentwicklung in den bildgebenden Un-tersuchungsmethoden (hochauflösende Multidetektor Computer-tomographie (CT), kombiniertes Positronenemissionstomographie-CT und Pankreas-spezifische Magnetresonanztomographie) konnte die präoperative Beurteilung des Tumorstadiums, insbesondere einer eventuell vorliegenden Metastasierung, sowie die lokale Re-sektabilität deutlich verbessert und die Frequenz unnötiger Explora-tivoperationen auf ein Minimum reduziert werden.

Entsprechend der von Varadhachary und Katz vorgeschlagenen, CT-basierten Klassifikation der lokalen Resektabilität werden resektable von borderline resektablen und lokal nicht resektablen Pankreaskar-zinomen, basierend auf der Mitbeteiligung venöser (Pfortader/Vena mesenterica sup.) und arterieller (Arteria mesenterica sup. und Arteria hepatica) Blutgefäße, unterschieden. Borderline Resektabili-tät bedeutet beim Pankreaskarzinom, wenn venöse Gefäße >180° bzw. arterielle Gefäße 0–180° vom Tumor umwachsen sind oder eine tumorbedingte Verengung/Verformung des Gefäßes vorliegt. Die Ergebnisse aktueller Studien weisen darauf hin, dass bei Pati-entInnen mit borderline resektablen Tumoren durch neoadjuvante Therapie (Radio-/Chemotherapie) möglicherweise eine höhere Rate radikaler Resektion erzielt werden kann.Durch die ausgezeichnete bildgebende Diagnostik ist für die Indika-tion zur chirurgischen Behandlung einer als Malignom-verdächtig klassifizierten Raumforderung keine histologische Diagnosesiche-rung aus einer Biopsie mehr notwendig. Die präoperative Ver-dachtsdiagnose entspricht in den meisten Fällen der endgültigen histologischen Diagnose im Operationspräparat. Ist eine neoadju-vante Therapie (Chemo-/Strahlentherapie) geplant, wird weiterhin eine histologische Diagnosesicherung mittels Biopsie gefordert.Ziel der chirurgischen Behandlung ist, unabhängig von der Lokalisa-tion, komplette Tumorentfernung im Gesunden (R0) unter Mitnah-me der regionalen Lymphknotenstationen. Tumore, die rechts der Pfortaderachse liegen, werden mittels einer Partiellen DuodenoPan-kreatektomie (PDP) entfernt, bei Tumoren im Corpus oder der Cauda pancreatis erfolgt eine Pankreaslinksresektion en bloc mit der Milz.Nachdem das lokoregionale Tumorwachstum entlang von Blut- und Lymphgefäßen sowie Nervenscheiden verläuft, ist die Beachtung ei-nes ausreichenden Abstandes der gewählten Resektionslinien zum tastbaren Tumor von besonderer Wichtigkeit, um auch histologisch eine radikale Tumorentfernung zu erreichen.

Bedingt durch Lage und Anatomie des Pankreas stellt die his-tologische Aufarbeitung eine Herausforderung dar. Besondere Bedeutung liegt in der Beurteilung der Resektionsränder, sowohl am Gefrierschnitt als auch im aufgearbeiteten Paraffinmaterial. Neben der Befundung der „traditionellen“ Resektionsränder an der Pankreasschnittfläche und dem Gallengang werden dem dorsalen (retroperitonealen) und medialen („Gefäßgrube“ von A. mesenteri-ca superior und Pfortader) Resektionsrand besonderes Augenmerk geschenkt und dafür das Operationspräparat nach einem standar-disierten Schema in horizontal lamellierenden Schnitten aufgear-beitet. Im pathologischen Befund werden der histomorphologische Zelltyp, die Tumorausdehung und tumorbiologische Risikofaktoren wie die Differenzierung (G), Tumorgröße (T), Lymphknotenbefall und Ratio (N von n), Blut- (V) und Lymphgefäßinvasion (L) sowie perineurale In-vasion (Pn) und Residualtumor (R) gemäß der aktuellen TNM-Klassifi-kation im Detail beschrieben. Diese detaillierte pathologische Befun-dung stellt eine wichtige Methode zur Sicherung der chirurgischen Behandlungsqualität dar. Untersuchungen ergaben, dass durch Etablierung eines solchen standardisierten pathologischen Verarbei-tungs- und Befundungsprotokolls der Anteil an R1-Resektionen von 10 auf 85% zunahm und viele der ursprünglich radikal klassifizierten Resektionen tatsächlich Residualtumor an den neu untersuchten Re-sektionsrändern zurückließen.

Bei der heute als Standardverfahren angestrebten Pylorus-erhaltenden Partiellen DuodenoPankreatektomie (PPPDP) wird das Duodenum zwei Zentimeter hinter dem Pylorus abgesetzt, bei der klassischen Kausch-Whipple-Operation wird auch das distale Ma-gendrittel (Antrum) entfernt. Neun von zehn Pankreaskopfresek-tionen werden heute als PPPDP durchgeführt. Aufgrund der mög-lichen Langzeitmorbidität einer distalen Magenresektion („Gastric dumping“ – rasche Magenentleerung, Ulzerationen, Galle-Reflux-Gastritis) ist der Erhalt des Magens zusammen mit dem Pylorus sinnvoll. Studien, die die beiden Operationstechniken miteinander verglichen, zeigten keinen Vorteil für die radikalere „klassische“ Operation mit zusätzlicher Entfernung eines Magenabschnittes in Bezug auf Langzeitüberleben und Lebensqualität, sodass mittler-weile die schonendere PPPDP die Standardoperation bei Pankreas-karzinomen im Kopfbereich darstellt, wenn Magen und proximales Duodenum nicht vom Tumor infiltriert sind.

Eine erweiterte, über die regionalen Lymphknotengruppen hinausgehende Lymphadenektomie (paraaortal, Truncus coeliacus, Ursprung der Arteria mesenterica superior) hat gegenüber einer regionalen Standard-Lymphknotenresektion keinen nachweisbaren Vorteil, aber eine erhöhte Frequenz gastrointestinaler Entleerungs-störungen und Lymphfisteln, so dass – außer in begründbaren Ein-zelfällen – auf diese Erweiterung der Operation verzichtet werden sollte. Bei der Standard-Lymphadenektomie werden die regiona-len, je nach Lokalisation des Tumors, betroffenen Lymphknoten-gruppen entweder en bloc mit dem Hauptpräparat oder zusätzlich zu diesem entfernt. Dabei sollte darauf geachtet werden, dass eine insgesamt repräsentative Zahl an Lymphknoten (>15) entfernt wird und in der histopathologischen Aufarbeitung und Befundung auch die Lymphknoten-Ratio (befallene zu entnommenen Lymph-knoten) angegeben wird. Diese Information ist von prognostischer Bedeutung.

Bei der Rekonstruktion nach Pankreaskopfresektion ist die Anastomose des Restpankreas, jene Verbindung, die die häufigsten Komplikationen aufweist. Am häufigsten wird eine Anastomose


mit der hochgezogenen Jejunumschlinge angelegt. Als typische Anastomosentechniken sind die End-zu-Seit-, Gang-zu-Mukosa-Anastomose (Warren-Catell) und die End-zu-End-Invagination des Restpankreas in das Jejunum zu nennen. Eine weitere Möglichkeit ist die Ableitung in den Magen, die Pankreatogastrostomie. Diese Anastomose zeigte in Studien eine geringere Fistelrate, jedoch eine höhere Frequenz postoperativer Blutungen und mittelfristig höherer Insuffizienz der endokrinen und exokrinen Pankreasfunktion. Bei der Anlage der biliodigestiven Anastomose gibt es weit weniger Variationen. Diese wird als einreihige End-zu-Seit-Anastomose etwa 10–20cm aboral der Pankreatikojejunostomie angelegt.

Bei der Pankreaslinksresektion wird das Pankreasgewebe links der Mesenterial/Pfortaderachse (Corpus/Cauda) en bloc mit der Milz entfernt. Milzerhaltende Resektionen sind nur bei gutartigen Erkrankungen indiziert, da bei Karzinomen der Lymphabfluss und die Lymphknotengruppen entlang der Milzgefäße und im Milzhilus ebenfalls entfernt werden müssen. Der Schnittrand am Restpan-kreas rechts der Mesenterialachse, insbesondere der Pankreasgang muss sorgfältig versorgt werden, um postoperative Fisteln zu ver-meiden. Keine der zahlreichen Methoden hat sich dabei als überle-gen gezeigt, eine Pankreasfistel zu verhindern. Eine geeignete Me-thode für den dichten Verschluss des Pankreasrestes ist, zunächst den Pankreasgang mit einem dünnen, monofilamentären Faden zu verschließen und anschließend die Resektionsfläche darüber noch-mals durch Naht der Pankreaskapsel.In seltenen Fällen kann eine totale Pankreatektomie indiziert sein. Dabei ist postoperativ auf den lebenslangen insulinpflichtigen Dia-betes zu achten.

4.3.1.2. Adjuvante Therapie. Da eine adjuvante Therapie per de-finitionem nur bei einer R0-Resektion durchgeführt werden kann, in den meisten sog. adjuvanten Studien aber zumindest ein Anteil von ca. 15% mit R1-Resektion eingeschlossen wurde, wird im Fol-genden eigentlich die postoperative Therapie diskutiert.Zur Evaluierung des Stellenwerts der Radio- und/oder Chemo-therapie als postoperative Therapieoption liegen die Daten von acht prospektiven, kontrollierten Studien vor: GITSG Trial, EORTC Trial, ESPAC-1 Trial, CONKO-001, RTOG 97-04, ACOSOG, EORTC/FFCD/GERCOR und ESPAC-3. Die Ergebnisse sind übersichtsweise aus der Tabelle 4 zu ersehen. Für eine Standortbestimmung wer-den hier auch eine retrospektive Auswertung des Johns Hopkins Hospitals von mehr als 600 Patienten und eine prospektive Samm-lung der Mayo Clinic mit 472 Patienten aufgeführt. Aufgrund der positiven Ergebnisse der GITSG und seitdem nur marginaler bzw. nicht reproduzierbarer Therapievorteile wird die postoperative Ra-diochemotherapie sehr verbreitet in Amerika durchgeführt. In Eu-ropa dagegen wird sie, speziell nach den Daten der CONKO-001, nicht mehr außerhalb von Studien empfohlen.

Oettle et al. haben 2007 in dieser randomisierten Phase-III-Studie ein signifikant längeres rezidivfreies Überleben für eine Gemcitabin-Monotherapie im Vergleich zu Chirurgie allein (13,4 vs. 6,9 Monate; p<0,001) beobachtet. Die adjuvante Therapie mit Gemcitabin über sechs Monate war sowohl bei Patienten mit R0- als auch mit R1-Re-sektion erfolgreich und v.a. bei Frühstadien effektiv (medianes rezi-divfreies Überleben bei primärer Tumorgröße T 1,2: 48,2 vs. 10 Mo-nate). Die Tatsache, dass das mediane Überleben nicht signifikant verlängert (22,1 vs. 20,5 Monate) war, wurde auf den Einsatz einer auf Gemcitabin-basierenden palliativen Chemotherapie bei beinahe allen Patienten, die ein Rezidiv erlitten haben, zurückgeführt.Dass die Strahlentherapie in der postoperativen Situation einen positiven Einfluss auf das Langzeitüberleben hat, konnte die Aus-wertung des National Cancer Institute aus dem Jahr 2007 aufzei-gen. Es wurden mehr als 3.000 Patienten ausgewertet, von denen sich 42% einer postoperativen Strahlentherapie unterzogen. Diese profitierten mit einem verbesserten medianen Überleben von 17 versus 12 Monate ohne RT und einer verbesserten Fünf-Jahres-Überlebensrate von 13 gegenüber 9,7% ohne RT. Die im Rahmen des ASCO 2009 präsentierten Ergebnisse der ESPAC-3 (Neoptolemos et al.) zeigten, dass eine adjuvante Chemo-therapie mit Gemcitabin im Vergleich zu 5-FU/LV (Bolus) zu identen Ergebnissen hinsichtlich progressionsfreiem (14,3 vs. 14,1 Monate) und Gesamtüberleben führt (23,0 vs. 23,6 Monate), aber mit einer geringeren Inzidenz von Nebenwirkungen assoziiert war.Eine abschließende Beurteilung über die optimale adjuvante Therapie zu geben ist derzeit nur bedingt möglich. Die vorliegenden Daten sprechen jedoch dafür, Patienten nach radikaler Resektion eines Ade-nokarzinoms des Pankreas eine adjuvante Chemotherapie mit Gem-citabin über sechs Monate anzubieten. Im Fall einer R1-Resektion sollte – abgesehen von einer systemischen Gemcitabin-Therapie – die Durchführung einer kombinierten postoperativen Radiochemothe-rapie mit modernen Strahlentherapietechniken (IMRT, Stereotak-tische Präzisionsverfahren) und einer Gesamtdosis von 50,4Gy (± Dosisaufsättigung im Bereich der zentralen Gefäße) im Tumorboard diskutiert werden. Das zumindest im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie unter Beweis gestellte bessere radio-sensitivierende Potenzial von Capecitabin (1650mg/m2 x5/Woche) vs. Gemcitabin (300mg/m2 x1/Woche) sollte in diesem Therapieszenario in Evidenz gehalten werden (Mukherjee 2013).Interessanterweise wird im angloamerikanischen Bereich die post-operative Radio-Chemotherapie unverändert als primäre Behand-lungsoption geführt. Die NCCN-Guidelines 2013 (http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf) reihen an erster und zweiter Stelle der Empfehlungen die simultane Radiochemo-therapie mit 5-FU oder Gemcitabin mit zusätzlicher sequenzieller Chemotherapie (vor oder nach RCT). Die Dosisempfehlung lautet 1,8–2Gy ED bis 45–46 Gy GD, + Boost 5–9 Gy auf das Tumorbett und die Anastomosen. Für die Zielvolumendefinition bietet sich der

Dr. Rainer SchmidUniversitätsklinik für Strahlentherapie, Wien

Prim. Univ.-Prof. Dr. Felix SedlmayerUniversitätsklinik für Radiotherapie und Radio-Onkologie, Salzburg

Prim. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Schima, MScAbt. diagnostische und interventionelle Ra-diologie, KH Göttlicher Heiland Wien

Univ.-Prof. Dr. Werner ScheithauerKlin. Abt. für Onkologie, Universitätsklinik für Innere Medizin 1, Wien

Univ.-Prof. Dr. Michael TraunerKlin. Abt. für Gastroen-terologie und Hepato-logie, Univ.-Klinik für Innere Medizin 3, Wien

Dr. Judith StiftKlinisches Institut für Pathologie, MedUni-Wien


Vorschlag der RTOG an. Dieser wurde evaluiert und wäre gut als Radiotherapie-Standard (in den USA) geeignet.Zurzeit laufen weltweit eine Reihe weiterer prospektiv-randomisier-ter Adjuvansstudien im Sinne einer nachhaltigeren Verbesserung der chirurgischen Langzeittherapieergebnisse: (1) ESPAC-4: Gem-citabin ± Capecitabin, (2) CONKO-005: Gemcitabin ± Erlotinib, (3) ACCORD 24: Gemcitabin vs. mFOLFIRINOX, (4) CONCO-006 bei R1-Resektion: Gemcitabin ± Sorafenib und (5) in den USA vom NCI-akkordiert: Gemcitabin ± Erlotinib x5, Gemcitabin ± Erlotinib x1 vs. letztere Therapie gefolgt von Radiochemotherapie mit Cape-citabin oder kontinuierlichem 5-FU als Radiosensitizer.

Zusammenfassung•SechsMonateGemcitabinistStandardfürallePatientennach

Resektion.•5-FUplusLeucovorinistgleicheffektiv,aberetwastoxischer.•AdjuvanteRadiochemotherapienurimRahmenvonStudien.

4.3.2. Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom

4.3.2.1. Neoadjuvante Therapie. Bei 30% der Patienten ist der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose chirurgisch nicht resezierbar, es

liegen jedoch keine Fernmetastasen vor. Das Ziel einer neoadjuvan-ten Therapie ist die Tumorverkleinerung, um im Idealfall eine Re-sektabilität zu erreichen. Bislang fehlen jedoch klare Therapieemp-fehlungen für lokal fortgeschrittene Tumore, weswegen Patienten möglichst in klinische Studien eingebracht werden sollten.

Ein 2010 publizierter Review (Gillen et al.), in welchen 111 Studien (56 Phase I und II) mit insgesamt 4.394 Patienten eingeschlossen wurden, zeigte, dass das mediane Überleben von Patienten mit nicht-resektablen Tumoren nach neoadjuvanter Therapie bei 20,5 Monaten lag, wenn der Tumor reseziert werden konnte. Gillen beschreibt ergänzend, dass ca. 30% der primär nicht resektablen Karzinome ein Ansprechen gezeigt haben und einer R0-Resektion zugeführt werden konnten. Das Überleben dieser Patienten entspricht dem Überleben von Patienten mit primär resektablen Tumoren nach R0-Resektion. Hingegen hatten Patienten mit primär resektablem Karzinom keinen Überlebensvorteil nach prä-operativer RCT gegenüber Patienten, die primär operiert wurden. Bei eindeutig resektablen Tumoren stellt daher auch weiterhin die radikale Resektion gefolgt von adjuvanter Chemotherapie den Goldstandard dar.

Patienten Adjuvante Therapie Medianes Gesamtüber-

leben (p-Wert)

2-Jahres- Über-leben



Anmerkungen

GITSG (Kalser et al. 1985)

43 40Gy, 5-FU vs. Nach-beobachtung

20 vs. 11 Monate(p=0,03)

EORTC (Klinkenbijl et al. 1999)

114 Pankreaskopf

40Gy, 5-FU vs. Nach-beobachtung

17,1 vs. 12,6 Monate (p=0,099)

37 vs. 23%

20 vs. 10%

93 periampullär

39,5 vs.40,1 Monate (p=0,737)

70 vs. 64%

38 vs. 36%

ESPAC-1 (Neoptole-mos et al. 2004)

289 40Gy/5-FU (Bolus) vs. 40Gy/5-FU (Bolus) Ý 5-FU vs. 5-FU vs. Nachbeobachtung

15,9 vs. 17,9 Monate (CRT vs. keine CRT)20,1 vs. 15,5 (CT vs. keine CT)

41 vs. 28,5%

Studie gepowert, um adjuvante CT und CRT zu prüfen

CONKO-001 (Oett-le et al. 2007, Neu-haus et al. 2008)

368 Gemcitabin vs. 5-FU 22,8 vs. 20,2 Monate (p=0,005)

36,5 vs. 19,5%

21,0 vs. 9,0%

RTOG 97-04 (Regi-ne et al. 2008)

388 50,4Gy, 5-FU, Gemci-tabin vs. 50,4Gy, 5-FU

20,6 vs. 16,9 Monate (p=0,09)

31 vs. 22%

Studie war für die Analyse von Tumoren des Pankreaskopf gepowert

ACOSOG Z05031 (Picozzi et al. 2008)

89 50,4Gy, Cisplatin, 5-FU, Interferon alpha

27,1 Monate 55% 96% der Patien-ten hatten eine Toxizität ≥Grad 3

EORTC/FFCD/GER-COR (Van Laethem et al. 2008)

90 50,4Gy, Gemcitabin vs. Gemcitabin

medianes DFS 10,9 Monate (beide Arme)

Mayo Clinic (Corsi-ni et al. 2008)

472 50,4Gy, 5-FU vs. Nachbeobachtung

25,2 vs. 19,2 Monate (p=0,001)

50 vs. 39%

28 vs. 17%

retrospektive Erhebung

Johns Hopkins Hos-pital (Herman JM et al. 2008)

616 50,4Gy, 5-FU vs. Nachbeobachtung

21,4 vs. 14,4 Monate (p<0,001)

43,9 vs. 31,9%

20,1 vs. 15,4%

prospektive Sammlung

ESPAC-3(v2) (Neo-ptolemos et al. 2009)

1.088 5-FU/FA vs. Gemcitabin

23 vs. 23,6 Monate

bessere Ver-träglichkeit von Gemcitabin

Tabelle 4Adjuvante Radiochemotherapie-Studien


Problematisch sind weiterhin der fehlende Standard bei der Beur-teilung der Operabilität (borderline/nicht resektabel) sowie die noch ausständigen Ergebnisse von Phase-III-Studien mit moderneren Therapieansätzen. Auch die Frage, ob eine RCT einer alleinigen Chemotherapie überlegen ist oder ob beide Modalitäten kombi-niert werden sollten, ist weiterhin Gegenstand laufender Studien (u.a. der ABCSG). Einen Vorteil für das kombinierte Vorgehen (RCT) fand sich zunächst in einer retrospektiven SEER-Analyse aus dem Jahr 2003 (Krzyzanowska et al.), in welcher 1.700 Patienten mit lo-kal fortgeschrittenen Tumoren deutlich länger lebten, wenn sie eine RCT erhielten (47 Wochen), im Vergleich zu einer alleinigen RT (29 Wochen) oder alleinigen Chemotherapie (27 Wochen). Patienten, die nicht behandelt wurden (56%), lebten nur 15 Wochen. Auch wenn auf der Basis dieser retrospektiven Analyse keine konklusiven Therapieempfehlungen gegeben werden können, so scheint doch klar, dass jede dieser Therapieoptionen einer rein supportiven The-rapie überlegen ist.Ein direkter Vergleich einer RCT versus alleinige Chemotherapie er-folgte bis vor Kurzem nur im Rahmen von wenigen kleinen Studien:•DreiStudienuntersuchtenRCTversus5-FU+RT:keinBenefitfür

RCT (Klaassen 1985, Hazel 1981, GITSG 1988)•FFCD-SFRO-Studie:RT+Cisplatin/5-FUversusGemcitabin:kein

Benefit für RCT (Chauffert 2008)•ECOG4201-Studie:Gemcitabin±RT:ÜberlebensvorteilfürRCT,

allerdings vorzeitiger Abbruch wegen schlechter Rekrutierung und signifikanten Toxizitäten im RCT-Arm (Loehrer 2008)

Zwei unabhängige Metaanalysen, welche RCT (± nachfolgender Chemotherapie) mit einer alleinigen Chemotherapie verglichen haben, konnten ebenfalls keinen Überlebensvorteil für das kombi-nierte Vorgehen (RCT) aufzeigen, lediglich eine erheblich höhere Toxizität (Huguet 2009, Sultana 2007). Allerdings wiesen diese Studien eine Heterogenität hinsichtlich Chemotherapieschemata, RT-Dosis und -Felder auf.Neben der noch nicht endgültig geklärten optimalen Strahlenthe-rapiedosis ist auch die Frage nach dem optimalen zytostatischen Kombinationspartner offen. Die meisten Daten existieren für 5-FU (als kontinuierliche Dauerinfusion während der gesamten RT) bzw. Gemcitabin (Dosierungen sehr variabel von 50–1.000mg/m2/Wo-che). Ein direkter Vergleich von Fluoropyrimidinen mit Gemcitabin als Radiosensitizer beim lokal inoperablen Pankreaskarzinom er-folgte bislang nur in drei sehr kleinen Studien (19 bis 74 Patienten) sodass diese Frage weiterhin offen bleibt (Li 2003, Brasiu-niene

.

2007, Mukherjee 2013). Allerdings sollte – aufgrund rezent publi-zierter Studien – die 5-FU-Dauerinfusion eher durch die orale 5-FU-Prodrug Capecitabin ersetzt werden (Mukherjee 2013, Schneider 2005, Stokes 2011), wobei in einer randomisierten Phase-II-Studie letztere Substanz als radiosensitivierendes Agens Gemcitabin über-legen schien (Mukherjee 2013).

Aufgrund des somit fehlenden Beweises für den Überlebensvorteil durch eine primäre RCT sowie der Tatsache, dass das Pankreaskar-zinom sehr häufig zu Fernmetastasen führt, ist vor Beginn einer etwaigen RCT in jedem Fall eine Induktionschemotherapie für zu-mindest zwei bis drei Monate angezeigt. Bei Patienten, die in dieser Zeit keine Fernmetastasen entwickelt haben und bei welchen – trotz effektivster Chemotherapie – kein Downsizing erzielt werden konnte, ist eine nachfolgende RCT zu diskutieren. Da in diesem Szenario eine Tumorverkleinerung innerhalb mög-lichst kurzer Zeit angestrebt wird, sollte die Chemotherapie mit der größten Remissionswahrscheinlichkeit gewählt werden. Im palliativen Setting erwies sich bei jüngeren und belastbaren Patien-ten FOLFIRINOX (Conroy 2011) als effektivste Kombination, und bei Patienten mit lokal inoperablen Tumoren liegen bereits erste vielver-sprechende Daten aus einer Phase-II-Studie vor (R0-Resektionsrate nach FOLFIRINOX ohne RT 36%). Alternativ bietet sich die Kom-bination von nab-Paclitaxel/Gemcitabin an (Tabernero 2013). Eine Voraussetzung für beide Kombinationen ist jedoch eine adäquate Leberfunktion, insbesonder ein normales Serumbilirubin. Alternativ kann in dieser Situation Gemcitabin ± Platin oder Capecitabin er-wogen werden.

Die erhöhten Toxizitätsraten bei den simultanen Kombinations-protokollen sind mit modernen Radiotherapietechniken positiv beeinflussbar. Stellvertretend für alle Studiengruppen, die sich mit innovativen Bestrahlungstechniken befassen, hat Yovino aus Balti-more bei 46 Patienten gezeigt, dass mittels IMRT die entscheiden-den Nebenwirkungen Übelkeit und Durchfall gegenüber der 3D-konformalen Bestrahlungsplanung signifikant verbessert werden können. So sind auch intensivere Kombinationsschemata tolerabel (Patel et al., 2011). Bezüglich des zu behandelnden Zielvolumens wird die Beschrän-kung auf den Tumor mit Sicherheitsabstand ohne Mitbehandlung elektiver Lymphknotenregionen favorisiert (American-French Con-sensus Recommendations, Huguet 2011). Auf Basis von MRI und Kontrast-CT scheint die Konturierung einfacher als im adjuvanten Setting. PET-CT hat sich als Konturierungstool bis dato nicht eta-blieren können, allerdings hat das Volumen des stoffwechselaktiven Tumors prognostische Relevanz in Analogie zur Tumorgröße (chir-urgische Serien). Zudem scheint auch beim Pankreaskarzinom ein Monitoring des Therapieansprechens möglich, ist aber noch besser zu definieren (SUV-Dynamik u.ä.).

Eine Dosiseskalation der Radiotherapie über 50Gy hinaus ist mittels IORT (Elektronen oder Brachytherapie/Flaptechnik) möglich oder auch durch stereotaktische Präzisionsverfahren.Im Rahmen der IORT wird eine lokale Boostdosis im unmittelbaren Tumorbett appliziert bei gleichzeitig maximaler Schonung benach-barter Risikostrukturen. Die weitaus meisten Lokalrezidive nach Pankreaskopfkarzinomen entstehen um die zentralen Gefäße. Allerdings ist die IORT nur wenigen Zentren mit entsprechender Expertise vorbehalten.Mittlerweile verbreiteter ist die extrazerebral stereotaktische Hy-pofraktionierung, die auch im Zusammenhang mit dem Pankre-askarzinom geprüft wird. Es ist aber besondere Sorgfalt nötig, da schwerwiegende subakute Nebenwirkungen drohen (Perforatio-nen umgebender Hohlorgane). Voraussetzung ist die gemeinsame Zielvolumendefinition mit den Operateuren. Einzusetzen sind additive Präzisionsfeatures wie Tumortracking mittels Marker im Tumor zur Kontrolle der Atembewegungen. Einzel-, Gesamtdosis und Prescription sind uneinheitlich und nicht hinsichtlich Standar-disierung evaluiert.

Univ.-Prof. Dr. Christoph ZielinskiKlin. Abt. für Onko-logie, Univ.-Klinik für Innere Medizin 1, Wien

Univ.-Prof. Dr. Friedrich WrbaKlinisches Institut für Pathologie, Medizini-sche Universität Wien


Zusammenfassung•Patientenmitnicht resektablen Tumoren: effektivste Chemothe-

rapie (z.B. FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel/Gemcitabin) für zwei bis drei Monate; danach Evaluierung bezüglich Resektabilität:

– Resektabel: Resektion gefolgt von adjuvanter Therapie – Nicht resektabel: Evtl. Radiochemotherapie (mit Capecitabin/

kont. 5-FU oder Gemcitabin)•Patientenmit„borderline“ resektablen Tumoren dürften von

einer neoadjuvanten Therapie profitieren; präferenziell im Rah-men von Studien oder wie oben.

•DasoptimaleTherapieregimeistnochnichtdefiniert,dahersolltenPatienten möglichst in klinische Studien eingeschlossen werden.

4.3.2.2. Definitive Radio- und oder Chemotherapie. Prinzipiell kann eine Therapie beim lokal fortgeschrittenen, aber nicht meta-stasierten Karzinom auch mit der Zielsetzung erfolgen, die lokale Tumorsituation zu verbessern, Schmerzen zu lindern und eine möglichst lange progressionsfreie Zeit zu erwirken. Die Standard-therapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen Tumoren ist eine zytostatische Chemotherapie. Der Einsatz von Erlotinib ist aufgrund der negativen Ergebnisse aus zwei randomi-sierten Studien außerhalb von klinischen Studien obsolet (Moore 2007, Hammel 2013). Bis vor Kurzem war der Stellenwert einer Radiochemotherapie in diesem Setting unklar. Die vor 2013 publizierten Daten stammten überwiegend von retrospektiven Analysen und Phase-II-Studien mit kleinen Fallzahlen (Ammori 2003, Breslin 2001, Fogelman 2004, Hoffman 1998, Kim 2003, Sasson 2003) sowie zahlenmäßig gleich-falls nicht repräsentativen randomisierten Studien, in welchen eine alleinige Strahlentherapie mit Radiochemotherapie bzw. Radioche-motherapie mit alleiniger Chemotherapie verglichen wurde (siehe Tabelle 5).Die von Loehrer et al. publizierte Phase-III-Studie der ECOG verglich eine alleinige Chemotherapie (Gemcitabin) mit einer kombinier-ten Radiochemotherapie beim inoperablen Pankreaskarzinom. Aufgrund der schlechten Rekrutierung wurde die Studie nach 71 (anstatt der geplanten 316) Patienten vorzeitig geschlossen. Nach 24 Monaten zeigten sich Vorteile für die kombinierten Radioche-motherapie sowohl bezüglich der Überlebensrate von 12 versus 4% (p=0,034) als auch der Lokalrezidivrate mit 23 versus 41%, allerdings war auch die Toxizität im Radiochemotherapie-Arm si-gnifikant höher (Grad 4 und 5=fatal: 41 versus 9%). Aufgrund der kleinen Fallzahl und der Tatsache, dass wir heute über effektivere Kombinationsregimina verfügen, kann diese Studie nicht die Evi-denz für eine Radiochemotherapie erhöhen.

Basierend auf den Resultaten einer retrospektiven Auswertung der französischen GERCOR-Studiengruppe wurde eine kombinierte Ra-diochemotherapie für jene Patienten empfohlen, welche nach einer drei- bis viermonatigen Chemotherapie keine Progression hatten (Huguet 2009). In dieser Analyse betrug das mediane progressions-freie Überleben 10,8 bzw. 7,4 Monate (p=0,005) und das mediane Überleben 15 bzw. 11,7 Monate (p=0,0009). Diese Ergebnisse konnten in einer – wenngleich erst in Abstrakt-form publizierten – prospektiv randomisierten Internationalen Phase-III-Studie (LAP 07 trial; Hammel 2013) jedoch nicht bestätigt werden: in einem 2x2 Stage-Design erhielten 442 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Karzinomen zunächst Gemcitabin ± Erloti-nib für vier Monate (kein Vorteil für die Kombination mit Erlotinib) und danach – bei Abwendung einer Tumorprogression (n=269) – entweder dieselbe Therapie für zwei weitere Monate oder eine Radiochemotherapie (54 Gy mit Capecitabin ± Erlotinib). Das me-diane Überleben war in beiden Therapiearmen ident (16,5 vs. 15,3 Monate im Radiochemotherapie-Arm). Die Konklusion der Autoren dieser ersten prospektiv randomisierten und somit repräsentativen Phase-III-Studie lautet, dass eine kombinierte Radiochemotherapie in diesem Setting einer Weiterführung der Chemotherapie nicht überlegen ist.

Zusammenfassung•BeiRemissionsdruckundgutemPS:effektivsteChemotherapie

(z.B. FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel/Gemcitabin) für zwei bis vier Monate; danach Evaluierung bezüglich Ansprechen:

– Stabilisierung oder Remission: ev. RCT, eher jedoch Fortführung der Chemotherapie (LAP 07 Studie)

– Lokale Progression ohne Fernmetastasierung: Zweitlinienthera-pie oder RCT

– Fernmetastasen: palliative Zweitlinientherapie•DasoptimaleTherapieregimeistnochnichtdefiniert,dahersoll-

ten die Patienten möglichst in klinische Studien eingeschlossen werden.

4.3.3. Primär metastasiertes Pankreaskarzinom

4.3.3.1. Palliative Chemotherapie. Im Jahr 1996 konnten Gli-melius et al. erstmals zeigen, dass eine palliative Chemotherapie (5-Fluorouracil-Monotherapie, 5-FU) im Vergleich zu „Best Suppor-tive Care“ hinsichtlich medianem Überleben signifikant überlegen ist (6 vs. 2,5 Monate). Aufgrund dieser Studie sowie mehrerer Metaanalysen und einiger randomisierter Phase-III-Studien ist allen Patienten mit adäquatem Allgemeinzustand (PS 0–2) eine palliative

Tabelle 5Randomisierte Phase-III-Studien über den Stellenwert einer RCT bei lokal inoperablen Tumoren

Studie Regime RCT RT CT p-Wert

vor dem Jahr 2000

GITSG: 1988 RT vs. 5-FU/60 Gy RT 40 Wochen 20 Wochen <0,01

ECOG: Cohen 2005 RT vs. 5-FU, Mitomycin C/59 Gy RT 8,4 Monate 7,1 Monate 0,16

nach dem Jahr 2000

FFCD: Chauffert 2006 GEM vs. GEM, Cisplatin, 60 Gy RT 8,6 Monate 13 Monate 0,03

ECOG: Loehrer 2008 GEM vs. GEM/50,4 Gy RT 11,1 Monate 9,2 Monate 0,017

LAP 07: Hammel 2013 GEM+/-Erlotinib vs. 54 Gy RT GEM+/- Erlotinib 15,3 Monate 16,5 Monate 0,83

Legende: 5-FU=5-Fluorouracil; ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group; FFCD=Fédération Francophone de Cancérologie Digestive; GEM=Gemcitabin; GITSG=Gastrointestinal Tumor Study Group; Gy=Gray; p value=probability value; RT=Radiotherapie

Quelle: Leitlinien des National Cancer Institut http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/pancreatic/HealthProfessional/page6)


Chemotherapie anzubieten. Insgesamt ist es durch die Fortschritte der letzten Jahre zu einer spürbaren Verbesserung der Behand-lungsmöglichkeiten der ursprünglich nahezu unbehandelbaren Erkrankung gekommen. Es ist anzustreben, dass alle Patienten im Rahmen von Studien geführt werden.

Gemcitabin-Monotherapie: Seit der randomisierten Studie von Burris et al. im Jahr 1997 gilt die Gemcitabin-Monotherapie (da 5-FU überlegen) als Goldstandard. In den folgenden Jahren wurden im Rahmen zahlreicher klinischer Studien unterschiedliche Ansät-ze zur Verbesserung der Effektivität von Gemcitabin untersucht. Einerseits wurde für Gemcitabin eine optimierte Applikationsform (Gemcitabin 1500mg/m² als Fixed-Dose-Rate-Infusion) bzw. eine Dosissteigerung (2.200mg/m² Gemcitabin alle zwei Wochen), andererseits aber auch die Kombination mit allen verfügbaren Zy-tostatika (5-FU, Taxane, Irinotecan, Cisplatin, Pemetrexed etc.) und einiger zielgerichteter Therapeutika (Farnesyltransferaseinhibitoren, Matrix-Metalloproteinasen etc.) untersucht.

Gemcitabin in Kombination mit Chemotherapeutika: Trotz einiger vielversprechender Phase-II-Studien konnte lange für keine Kombination eine Überlegenheit im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie nachgewiesen werden (siehe Tabelle 6). Erst Anfang 2007 wurde eine Metaanalyse von Sultana et al. publiziert, die einen signifikanten Vorteil für Gemcitabin-Kombinationen erkennen lässt. Darin wurden 113 randomisierte Studien mit insgesamt 9.970 Pati-enten eingeschlossen. Es fand sich ein signifikanter Überlebensvorteil für Chemotherapie im Vergleich zu einer rein supportiven Therapie, aber auch ein – ebenfalls signifikanter – Benefit für Gemcitabin-Kombinationen im Vergleich zu einer Monotherapie (HR 0,91; 95% CI 0,85–0,97). In einer weiteren Metaanalyse von Heinemann et al. (15 randomisierte Studien mit 4.465 Patienten) wurde ebenfalls ein signifikanter Überlebensvorteil für Gemcitabin in Kombination mit entweder einem Platin (HR 0,85; p=0,01) oder einem Fluoropyrimi-din (HR 0,90; 0,03) beobachtet. Aufhorchen ließen zuletzt die Ergeb-nisse einer randomisierten Studie, in welcher die Dreifachkombina-tion FOLFIRINOX im Vergleich zu Gemcitabin zu einer signifikanten Verbesserung aller Studienendpunkte geführt hat (siehe Tabelle 6).

Gemcitabin und Erlotinib: Moore et al. präsentierten im Jahr 2005 erstmals die Ergebnisse ihrer randomisierten Phase-III-Studie, in der sie die Kombination von Gemcitabin (1.000mg/m2 über 30 Minuten, 1x/Woche in sieben von acht Wochen, dann in drei von

vier Wochen) mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib (100mg/Tag) mit einer Gemcitabin-Monotherapie verglichen haben. Die Kombi-nation Gemcitabin und Erlotinib war der Monotherapie hinsichtlich Gesamtüberleben (6,37 vs. 5,91 Monate, p=0,025) signifikant überlegen und führte zur Zulassung von Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin durch die FDA und EMA. Die Zulassung erfolgte mit der Einschränkung auf Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, da in einer Subgruppenanalyse Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren keinen Überlebens-benefit hatten. Die Tatsache, dass der Überlebensvorteil von etwas mehr als zwei Wochen zwar signifikant, aber klinisch nicht relevant ist, wird von vielen Kollegen kritisch diskutiert. Demgegenüber steht aber die Tatsache, dass durch die Kombination im Vergleich zur Monotherapie das Sterberisiko um 18% (HR 0,82) reduziert und das Überleben um 22% verbessert werden konnten (Zeitpunkt der Analyse: nachdem 486 Patienten verstorben waren). Analog zu anderen Studien konnte auch von Moore et al. ein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der akneformen Hautreaktion und dem Überleben gezeigt werden: Patienten, die zumindest eine Grad-2-Hautreaktion aufwiesen, hatten ein Ge-samtüberleben von 10,5 Monaten im Vergleich zu nur fünf Mona-ten bei Patienten ohne Akne (p=0,037).

Gemcitabin und Bevacizumab: Bislang liegen die Ergebnisse zweier randomisierter Phase-III-Studien vor, die beide das primäre Studienziel (signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens) nicht erreichen konnten.•CALGB-Studie(Kindleretal.;ASCO2007):GemcitabinplusBeva-

cizumab (10mg/kg KG, alle zwei Wochen) im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie (medianes Überleben 5,8 Monate vs. 6,1 Monate für Gemcitabin allein).

•AVITA-Studie(VanCutsem,ASCOGI2009,Abstract117):Gemcitabin plus Erlotinib und Bevacizumab versus Gemcitabin plus Erlotinib und Plazebo (6,0 versus 7,1 Monat, HR 0,89;). Das progressionsfreie Überleben war signifikant länger im Be-vacizumab-Arm (4,6 vs. 3,6; HR 0,73, p=0,0002). Von großem Interesse war auch eine retrospektive Analyse der Patienten hinsichtlich des Auftretens der akneformen Hautreaktion: Pati-enten mit starker Hautreaktion (≥ Grad 2) hatten ein medianes Überleben von 8,4 Monaten, Patienten ohne Hautreaktion leb-ten nur 4,3 Monate.

Gemcitabin und Cetuximab: In der bislang einzigen randomisier-ten Studie der SWOG (Philip et al.; ASCO 2007) führte die Kom-bination Cetuximab plus Gemcitabin zu keinem Überlebensvorteil im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie (6,4 vs. 5,9 Monate; p=0,14). Zum Zeitpunkt der Studienpräsentation war die Tatsache, dass K-Ras-mutierte Kolorektalkarzinome von einer Behandlung mit Cetuximab nicht profitieren bzw. sogar einen Überlebensnachteil haben dürften, noch nicht bekannt. Diese Erkenntnisse und das Wissen, dass etwa 90% aller Pankreaskarzinome K-Ras-mutiert sind, könnten die enttäuschenden Ergebnisse dieser Studie erklären.

FoLFIRINox: Eine randomisierte Phase-III-Studie zeigte vielverspre-chende Resultate für die Dreifachkombination Oxaliplatin/Irinote-can/LV/5-FU (FOLFIRINOX) im Vergleich zu Gemcitabin: So waren sowohl Ansprechraten (31 vs. 9,4%), progressionsfreies (6,4 vs. 3.3 Monate) als auch das Gesamtüberleben (11,1 vs. 6,8 Monate) im FOLFIRINOX-Arm signifikant besser. Aufgrund der mit dieser Kombi-nation verbundenen Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4 in 16%, Diarrhoe Grad 3 in 11% und Emesis Grad 3 in 14%) sollte der Ein-satz von FOLFIRINOX jedoch nur bei Patienten mit gutem Allgemein-

Substanz PatientenSubstanz + Gemcitabin(Monate)

Gemcitabin(Monate)

p-Wert

5-FU Bolus 322 6,7 5,4 0,11

5-FU kont. 466 5,9 6,2 0,68

Pemetrexed 565 6,2 6,3 0,85

Capecitabin 319 8,4 7,3 0,31

Capecitabin 533 7,4 6,0 0,014

Irinotecan 360 6,3 6,6 0,78

Exatecan 349 6,7 6,2 0,52

Cisplatin 198 7,6 6,0 0,12

Oxaliplatin 313 9,0 7,1 0,13

Tabelle 6Phase-III-Studien: Gemcitabin-Mono- versus Gemcitabin-Kombinationstherapie


zustand (PS 0–1) erfolgen. Eine Modifikation des ursprünglichen Dosierungsschemas wurde in einer Reihe von Nachfolgestudien un-tersucht, wobei die Mehrzahl der Autoren aufgrund eines besseren Verträglichkeitsprofils von der – in der ursprünglichen Arbeit zum Einsatz gebrachten additiven 5-FU-Bolusapplikation – abrät.

Gemcitabin plus nab-Paclitaxel: Auch die Kombination von Gem-citabin und nab-Paclitaxel konnte in einer kürzlich komplettierten Phase-III-Studie in Relation zu einer Gemcitabin-Monotherapie als neue, wirksame und sehr gut verträgliche Erstlinientherapieoption bestätigt werden (MPACT-Studie): Das mediane Überleben (OS; 8,5 vs. 6,7 Monate, HR 0,72, p=0,000015), progressionsfreie Überleben (PFS; 5,5 vs. 3,7 Monate) und die objektive Ansprechrate (ORR; 29% lt. Investigator-Assessment, 23% lt. RECIST-Kriterien) waren im Kom-binationsarm signifikant besser als im Kontrollarm (7%; 1,1x10-10). Vor allem Patienten mit gutem Allgemeinzustand, <65 Jahren und ohne prädominanter Lebermetastasierung schienen zu profitieren.

Aktuelle Studien: Rezent publizierte Phase-I/II-/III-Studien, die vor allem molekulare Targets in Kombination mit Gemcitabin unter-sucht haben, sind in Tabelle 7 übersichtsmäßig zusammengefasst. Nur einzelne wenige Substanzen zeigten vielversprechendes thera-peutisches Potenzial; Ergebnisse, die jedoch in weiteren klinischen Prüfungen validiert werden müssen.

Zusammenfassung•AllenPatientenmitfortgeschrittenemPankreaskarzinom,die

einen PS von 0 bis 2 haben, sollte eine palliative Chemotherapie angeboten werden.

•BeigutemAllgemeinzustand(PS0–1),jüngerembiologischemAl-ter und v.a. bei Remissionsdruck sollte eine Kombinationschemo-therapie mit FOLFIRINOX (aus Verträglichkeitsgründen vermutlich ohne additive Bolus-5-FU-Gabe) oder Gemcitabin + nab-Paclitaxel erfolgen.

•Gemcitabin/PlatinoderGemcitabin/Capecitabinstellen–daeinerGemcitabin-Monotherapie überlegen – mögliche, alternative Therapieoptionen dar.

•Gemcitabin±ErlotinibstelltbeiPatientenmitmetastasiertenTumoren in reduziertem Allgemeinzustand (PS 1-2), bei höherem Lebensalter bzw. etwaigen relevanten Komorbiditäten weiter-hin eine adäquate Therapieoption dar. Im Falle einer Erlotinib-Kombinationstherapie ist bei fehlender akneformer Hautreaktion binnen sechs Wochen ein Ansprechen unwahrscheinlich, so dass ein bildgebendes Restaging vorgezogen werden sollte.

•EinZweitlinientherapieversuchz.B.mitFOLFOX,XELOXoderFOL-FIRI scheint – abhängig von der Zusammensetzung der Erstlini-enbehandlung – bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und Therapiewunsch sinnvoll, wenngleich in kontrollierten Studien bis dato noch nicht hinreichend bewiesen.

Therapieschemata•FOLFIRINOX(nurbeiPS0–1):Oxaliplatin85mg/m2 plus Irinotecan

180mg/m2 plus LV 400mg/m2 plus 5-FU-Bolus 400mg/m2 gefolgt von 5-FU (46-Stunden-Infusion), 2400mg/m2, Tag 1, alle zwei Wochen. Die Bolus-5-FU-Gabe scheint aus Verträglichkeitsgrün-den entbehrlich.

•Gemcitabinplusnab-PaclitaxelnurbeigutemAllgemeinzustand:Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 gefolgt von Gemcitabin 1000mg/m2/ Tag 1 + 8 + 15 alle vier Wochen.

•Gemcitabin+PlatinumnurbeigutemAllgemeinzustand:Gem-citabin (1000mg/m2 als 100-Minuten-Infusion, Tag 1 + 15) plus Oxaliplatin (100mg/m2 als 2-Stunden-Infusion Tag 2 + 16); alter-nativ zu Oxaliplatin: Cisplatin (25 mg/m2);

•Gemcitabin(1000mg/m2 als 30-Minuten-Infusion, Tag 1, 8, 15 alle 28 Tage) plus Capecitabin (1660mg/m2/Tag, Tag 1 bis 21, alle 28 Tage);

•Gemcitabin-Monotherapie(1000mg/m2, als 30-Minuten-Infusi-on, wöchentlich in 3/4 Wochen);

Schema Target Kommentar

Gem vs. Lonafarnib KRAS-Mutation Keine Verbesserung im OS

Gem ± Tipifarnib KRAS-Mutation Keine Verbesserung im OS

Gem + Erlotinib ± Panitumumab EGFR Studienabbruch wegen signifikanten Toxizitäten

Gem ± Nimotuzumab EGFR PFS=6,0 vs. 3,7, OS=8,7 vs. 5,4 Monate zugunsten der experimentellen Therapie

Gem ± Aflibercept VEGF-A Keine Verbesserung im OS

Gem ± Axitinib VEGFR 1, 2, 3 Keine Verbesserung im OS

Gem ± Sorafenib VEGFR, Raf Keine Verbesserung im OS

Gem ± Sunitinib VEGF, PDGFR Keine Verbesserung im OS

Gem + S1 vs. Gem vs. S1 Fluoropyrimidin S-1 war in dieser asiatischen Studie Gemcitabin nicht unterlegen

Gem + Erlotinib ± Apricoxib EGFR, COX-2 Keine Verbesserung im PFS, hohe Toxizitätsrate

Gem + Capecitabin ± GV1001 Telomerase (Vakzine) Keine Verbesserung im OS

Gem + Pimasertib MEK1/2 Inhibitor ORR 19%, jedoch häufige Toxizitäten

Selumetinib + Erlotinib Duale MEK/EGFR Inhibition Bei chemotherapierefraktären Patienten in 51% Stabilisierungen, OS 7,5 Monate

Gem ± Bavituxumab Phosphatidylserine Keine Verbesserung im OS

Gem ± Vismodegib Hedgehog pathway inhibitor Keine Verbesserung im OS

Gem + PEGPH20 Hyaluronidase ORR=33%, Stabilisierungen bei weiteren 43%

Gem ± AGS-1C4D4 Prostate stem cell antigen (PSCA) 6-Monats-Überlebensrate 61 vs. 44% im experimentellen Therapiearm

Tabelle 7Ergebnisse rezent publizierter Studien mit neuen Substanzen beim metastasierten Pankreaskarzinom


5.1. Definition – Klassifikation – Inzidenz

5.1.1. Definition

Neuroendokrine Tumore (NET; neuroendokrine Neoplasie) der Bauchspeicheldrüse (pNET) bilden eine heterogene Tumorgruppe und unterscheiden sich in Morphologie, Therapie und der Progno-se vom (exokrinen) Ade nokarzinom. PNETs entstehen durch Pro-liferation neuroendokriner Zellen (heller oder enterochromaffiner Zellen nach F. Feyrter; Champaneria MC et al. 2006), die im ge-samten Verdauungstrakt wie auch im Pankreas diffus verteilt und nach neueren Erkenntnissen endodermalen Ursprungs sind. Der immunhistochemische Nachweis der neuroendokrinen Marker Chromogranin A und/oder Synaptophysin definiert die neuroen-dokrine Zelle und ihre Tumore. NETs wurden früher unter den heu-te weitgehend verlassenen Begriffen Karzinoide (karzinomähnlicher Tumor; Klöppel G et al. 2007) oder APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)ome zusammengefasst. NETs haben die Fähigkeit zur multiplen Hormonproduktion. Unab-hängig von ihrem biologischen Verhalten bezeichnet man Tumore, die ein oder mehrere der bekannten gastrointestinalen Hormone (Insulin, Gastrin etc.) produzieren, diese jedoch nicht in die Blutbahn sezernieren, als hormoninaktive NETs. Tumore, die Hormone produ-zieren und auch in die Blutbahn ausschütten, werden in der Gruppe hormonaktive NETs zusammengefasst. Durch spezifische Hormon-überproduktion werden die bekannten klassischen endokrinen Sym-ptome ausgelöst.

5.1.2. Klassifikation

Das biologische Verhalten (Dignität) der pNETs ist von Tumorgröße, von klinischer (Funktion) und pathomorphologischen Parametern

(Invasionstiefe, Gefäßinvasion, Proliferationsrate) abhängig. Basie-rend auf diesen Parametern wurde für die pNETS eine Klassifikation mit Prognoseeinschätzung (gutartiges/unsicheres/bösartiges biolo-gisches Verhalten) in der WHO-2000-Klassifikation vorgeschlagen (siehe Tabelle 8). In vielen auch jüngst erschienenen Analysen wird diese Nomenklatur nach wie vor verwendet.

Ausgangspunkt für die aktuelle Klassifizierung der NETs ist, dass alle NETs ein malignes Potenzial mit der Möglichkeit zur Metasta-sierung besitzen. Dieses entwickelt sich in Abhängigkeit von histo-logischer Differenzierung, Größe, Invasion, proliferativer Aktivität, Zellbiologie und Assoziation mit Syndromen. Darum wurde in Wei-terentwicklung der WHO-2000-Klassifikation von der European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS) erstmals eine ENETS-TNM/Stadium-Klassifikation sowie ein ENETS-Grading (Anzahl von Mitosen pro 10 high power fields bzw. dem Ki-67-Index; G1=Ki67-Index in %: ≤2; G2: 3-20; G3: >20) zur Risikostratifizierung und weiteren Therapieempfehlung vorgeschlagen. Vom American Joint Cancer Committee (AJCC) und der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) wurde parallel zur ENETS eine eigene TNM/Stadium-Klassifikation diskutiert (siehe Tabellen 9a und 9b). Die AJCC/UICC-Klassifikation und die AJCC/UICC-Stadien entsprechen der Klassifikation und der Stadieneinteilung des Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (siehe Tabellen 10a und 10b). Die jüngst erschienene WHO-2010-Klassifikation basiert in einer Weiterentwicklung der WHO-2000-Klassifikation auf ENETS-Differenzierung (Grading) und AJCC/UICC-TNM-Klassifikation/Stadieneinteilung (siehe Tabellen 8 bis 10). Die in der WHO-2000-Klassifikation klinisch wenig zufriedenstellende Gruppe der

5. Neuroendokrine Tumore

•Gemcitabin(1000mg/m2 als 30-Minuten-Infusion wöchentlich in 3/4 Wochen) plus Erlotinib (100mg/Tag). Wenn binnen sechs Wochen einer Erlotinib-Therapie keine Akne (zumindest Grad 2) zu beobachten ist, ist ein Ansprechen unwahrscheinlich, so dass ein bildgebendes Restaging vorgezogen werden sollte;

•FOLFOX4bzw.XELOXbzw.FOLFIRIlt.DosierungsschemabeimKolorektalkarzinom als Zweitlinientherapieoption abhängig von Erstlinienbehandlung, Allgemeinzustand und Therapiewunsch

4.3.3.2. Palliative Strahlentherapie. Im primär metastasierten Stadium der Erkrankung wird eine Strahlentherapie zur Kontrolle von Symptomen sinnvoll eingesetzt. Die Bestrahlungsindikation sollte gestellt werden, wenn eine lokale Problematik im Vordergrund steht, z.B. bei Schmerzen durch Nerveninfiltrationen, Blutungen oder bei Gefäßkompressionen. In diesen Fällen kann auch von konventionel-len Dosierungs- bzw. Fraktionierungsschemata abgewichen werden. Bei höheren Einzeldosen ist meist eine schnellere Besserung der Sym-ptomatik zu erzielen, während die unerwünschten möglichen Spät-folgen, die aus höheren Einzeldosen resultieren können, in diesem Stadium der Erkrankung weniger berücksichtig werden müssen.

4.3.3.3. Palliative Chirurgie. Bei inoperablen Tumoren mit tumor-bedingten Komplikationen wie Gallestau oder Magenausgangs-stenose ist zunächst endoskopischen, minimalinvasiven Verfahren wie einer Stentung der Gallenwege mittels ERCP oder Setzen eines Enteralstents der Vorzug gegenüber einer operativen Ableitung zu geben. Sind die interventionellen Verfahren nicht erfolgreich, sollte

die Komplikation mit einem chirurgischen Verfahren (biliodigestive Anastomose, Gastroenteroanastomose) behandelt werden.

4.3.3.4. Schmerztherapie. Die Tumorschmerztherapie folgt der Kombinationsbehandlung mit Nichtopioiden und Opioiden nach dem WHO-Stufenschema. Siehe hierzu auch 2.4.3.Eine früh durchgeführte Neurolyse des Plexus coeliacus führt bei bis zu 80% der Patienten zu einer Schmerzreduktion besonders dann, wenn die Schmerzen die typische gürtelförmige Ausbreitung auf-weisen. Sie ist daher empfehlenswert und früh indiziert. In späten Erkrankungsstadien kann eine intraspinale Schmerztherapie über im-plantierte Kathetersysteme indiziert sein (siehe auch Kapitel 2.4.3).

4.4. NachsorgeNach kurativer Tumorresektion wird, zur besseren Objektivierbar-keit des radiologischen Follow-up, die Durchführung einer „Basis“-Computertomographie zwei Monate postoperativ empfohlen. Darauf folgend sollte eine Kontrolle halbjährlich bis zum dritten postoperativen Jahr erfolgen; danach ist ein jährliches Intervall möglich. Die Nachsorgeuntersuchung sollte Anamnese, Labor, Tumormarker und eine Computertomographie Thorax-Abdomen beinhalten. Bei neu auftretenden Beschwerden ist, auch wenn von geringer therapeutischer Konsequenz, eine aktuelle Bildgebung mit Tumormarkern einzuholen. Im Fall eines lokalen Rezidivs ist eine chirurgische Sanierung nur in spezieller individueller Situation indiziert, da hierdurch meist kein Überlebensvorteil erzielt werden kann.


Tumore mit unklarem biologischen Verhalten wird prognostisch klarer definiert.Je nach der Differenzierung werden NET G1, NET G2 und neuroen-dokrine Karzinome (NEC) G3 unterschieden. Nach neueren Emp-fehlungen werden Differenzierung und TNM-Stadium kombiniert. Diese Einteilung wird zur Risikostratifizierung mit davon abgeleite-ter Therapieempfehlung empfohlen (siehe Tabelle 11).

5.1.3. Inzidenz

Die jährliche Inzidenz der NETs des Gastrointestinaltrakts liegt in Österreich bei 2,39/100.000/ Jahr (Niederle MB et al. 2010). 33 (12%) der 285 laut Definition in einem Jahr prospektiv er-fassten NETs hatten ihren Sitz im Pankreas. Nach WHO 2000 wurden drei (9%) Tumore als NET mit benignem, 4 (12%) mit unsicherem und 26 (79%) mit malignem biologischem Verhalten

Tabelle 8WHo 2000 im Vergleich zu WHo 2010

WHo 2000* I (WDET) II (WDEC) III (PDEC)

Bezeichnung

hoch differenzierte neuroendokrine Tumorehoch differenzierte

neuroendokrine Karzinomeniedrig differenzierte

neuroendokrine Karzinome

benigne unsicherlow grade malignant high grade malignant

A B

Verhalten gutartig unklar niedrig maligne hoch maligne

MIB 1 (Mitosen) /10 HPF 2 >2

KI 67 (%) <2 <2 >2 >20

Größe (cm) <2 ≥2 >3 jede

Gefäßinvasion nein ja/nein ja ja

Invasion in Nachbarorgane nein nein ja ja

Lymphknoten nein nein ja/nein ja/nein

Fernmetastasen nein nein ja/nein ja/nein

Funktion •Insulinom•inaktiv

•Gastrinom•Insulinom•VIPom•Glukagonom•Somatostatinom•ektopischeshormonell-

induziertes Syndrom•inaktiv

•Gastrinom•Insulinom•VIPom•Glukagonom•Somatostatinom•ektopischeshormonell-

induziertes Syndrom•inaktiv

WHo 2010** NET G1 NET G1/G2 NET G2 NEC G3

MIB 1 (Mitosen)/10 HPF <2 <2/2–20 2–20 >20

KI 67 (%) ≤2 ≤2/3–20 3–20 >20

G (Grading) 1: Mitosen <2 pro 10 high power fields (HPF) und/oder ≤2% Ki67 index G2: Mitosen 2–20 pro 10 HPF und/oder 3–20% Ki67 index G3: Mitosen >20 pro 10 HPF und/oder 20% Ki67 index; WDET: Well-differentiated neuroendocrine tumour; WDEC: Well-differentiated neuroendocrine carcinoma; PDEC: Poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma N: Lymphknoten; M: Fernmetastase; NET: Neuroendocrine tumour; NEC: Neuroendocrine carcinoma;

*WHO (World Health Orginisation) 2000 – Solcia E, Kloppel G, Sobin L (eds) (2000) Histological Typing of Endocrine Tumours. 2nd Edition. World Health Organizati-on International Histological Classification of Tumours. Springer, Berlin Kloppel G, Perren A, Heitz PU (2004) The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci 1014:13–27

**WHO (World Health Orginisation) 2010 - Rindi G, Arnold R, Bosman FT, Capella C, Klimstra DS, Klöppel G, Komminoth P, Solcia E In: Bosman F, Carneiro F, Hruban R et al. (eds) (2010) WHO Classification of Tumours of the Digestive System. IARC Press, Lyon pp 13–14

Tabelle 9aT-Klassifikation: Unterschiede ENETS 2006 und AJCC/UICC 2009

ENETS AJCC/UICC

Tx nicht beurteilbar nicht beurteilbar

T0 nicht nachweisbar nicht nachweisbar

T1 beschränkt auf das Pankreas; Größe <2cm beschränkt auf das Pankreas; Größe <2cm

T2 beschränkt auf das Pankreas; Größe 2–4cm beschränkt auf das Pankreas; Größe >2cm

T3beschränkt auf das Pankreas und Größe >4cm oder Invasion von Duodenum oder Gallengang

peripankreatische Infiltration (Infiltration von Nachbarorganen – Magen, Milz, Colon, Nebenniere), aber ohne Infiltration großer Gefäße (Truncus coeliacus oder A./V mesenterica superior)

T4peripankreatische Infiltration (Infiltration von Nachbarorganen – Magen, Milz, Kolon, Nebenniere) oder großer Gefäße (Trun-cus coeliacus oder A./V mesenterica superior)

Infiltration großer Gefäße


(hochdifferenzierte neuroendokrine Karzinome: n=21; niedrig differenzierte Karzinome: n=5) klassifiziert. Gemäß der ENETS-Klassifikationskriterien hatten zum Zeitpunkt der Diagnose 31,8% keine Metastasen (lokalisierte Erkrankung), 9,1% nur Lymphkno-ten- (regionalisierte Erkrankung) und 59,1% Fernmetastasen mit/ohne Lymphknotenmetastasen (fernmetastasierte Erkrankung). Als NET G1 wurden 47%, als NET G2 40% und als NEC G3 13% klassifiziert.

5.2. KlinikÜberwiegend zeigen pNETs uncharakteristische Symptome und sind wahrscheinlich überwiegend hormoninaktiv (Niederle MB et al. 2011). Bei Hormonproduktion produzieren pNETs am häufigs-ten Insulin (Insulinom: 0,09–0,4/100.000 Einwohner/Jahr) gefolgt von Gastrin (Gastrinom: 0,05–0,4/100.000 Einwohner/Jahr). VIPome, Somatostatinome oder Glukagonome sind sehr selten (<0,01/100.000 Einwohner/Jahr). Hormoninaktive gastrointestinale Tumore sind in etwa 0,1 pro 100.000 Einwohner und Jahr zu beob-achten (siehe Tabelle 12).NETs können allein (sporadisch) oder mit anderen endokrinen Tumoren (synchron, metachron) im Rahmen der (familiären) Mul-tiplen Endokrinen Neoplasie 1 (MEN 1 = Wermer-Syndrom; pri-märer Hyperparathyreoidismus, neuroendokriner Pankreastumor, Hypophysenvorderlappentumor fallweise vergesellschaftet mit Nebennierentumoren) auftreten. Erste laborchemische Hinweise auf eine MEN 1 ist eine Hyperkalzämie bei diagnostiziertem NET im Pankreas.

5.3. Diagnostik

5.3.1. Endokrine Diagnostik

Bei Verdacht auf endokrine Aktivität beweisen spezielle Hormon-untersuchungen und Funktionsteste (z.B.: Insulinom – Hunger-versuch; Gastrinom – Sekretintest) die Hormonüberproduktion. VIPome und Glukagonome zeigen eine charakteristische Klinik mit erhöhter basaler Hormonproduktion des entsprechenden Peptid-hormons.

5.3.2. Chromogranin A (CgA)

Die sekretorischen Vesikel neuroendokriner und endokriner Zellen sezernieren neben Peptidhormonen und biogenen Aminen Chro-mogranine und Sekretogranine. Das saure Glykoprotein CgA ist

der Präkursor für verschiedene funktionelle Peptide und gilt als Tumormarker für funktionelle und nicht funktionelle neuroendokri-ne Tumore. CgA korreliert mit der Tumormasse. Somit ist CgA ein Tumormarker für NETs (Sensitivität 99%). Falsch positive Werte fin-den sich bei Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) oder H2-Rezeptor-Antagonisten, bei Helicobacter-pylori-Infektion, bei Achlorhydrie und atropher chronischer Gastritis.

5.3.3. Lokalisation – Präoperatives Staging

Die Endosonographie hilft bei der Lokalisation kleiner Tumoren (z.B.: Insulinome <1cm), ermöglicht Angaben zur genauen Größe und Infiltration größerer Tumoren und gibt Hinweise auf eine mög-liche regionale Lymphknotenmetastasierung. Die transgastrische, ultraschallgezielte Punktion erlaubt ein Tumorgrading und ist un-entbehrlich für die Risikostratifizierung (siehe 5.1.2.).

Zur Diagnostik von Lymphknoten- und Fernmetastasen (meist in der Leber) bei NET G2 oder NEC G3 bzw. unabhängig von der Dif-ferenzierung bei T2–T4-Tumoren kommen herkömmliche Schnitt-bildverfahren (Computertomographie – CT, Magnetresonanzto-mographie – MRI) zur Anwendung. Schnittbildverfahren (CT) und funktionelle Untersuchung (Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie) kombiniert die Positronenemissionstomographie (PET-CT). Bevor-zugt wird bei hochdifferenzierten NET G1 und NET G2 die Gallium-DOTATOC/DOTANOC-PET-CT, bei NEC G3 die F-18-deoxy-glucose (FDG)-PET-CT angewandt.

Tabelle 9bN,M-Klassifikation: ENETS 2006 und AJCC/UICC 2009

Regionale Lymphknoten

Nx nicht beurteilbar

N0 keine Lymphknotenmetastasen

N1 Lymphknotenmetastasen

Fernmetastasen

M0 keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

Rindi G, Kloppel G, Alhman H et al. (2006) TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Vir-chows Arch 449:395–401 Sobin L, Gospodarowicz M, Wittekind C (eds) (2009) UICC: TNM classificati-on of malignant tumours, 7th edition. Wiley-Blackwell, OxfordKlimstra DS, Arnold R, Capella C, Hruban RH, Klöppel G, Komminoth P, Solcia E, Rindi G In: Bosman F, Carneiro F, Hruban R et al. (eds) (2010) WHO Classi-fication of Tumours of the Digestive System. IARC Press, Lyon pp 322–330

Tabelle 10aENETS-Stadien

Stadium T N M

Lokalisiert

I T1 0 0

IIa T2 0 0

b T3 0 0

IIIa T4 0 0

Regionalisiert b jeder T 1 0

Fernmetastasiert IV jeder T jeder N 1

T: Tumor; N: Lymphknoten; M: Fernmetatsasen

Rindi G, Kloppel G, Alhman H et al. (2006) TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Vir-chows Arch 449:395-401

Tabelle 10bAJCC/UICC-Stadien

Stadium T N M

Lokalisiert

0 Tis 0 0

IA 1 0 0

B 2 0 0

IIA 3 0 0

RegionalisiertB 1,2,3 1 0

III 4 jeder N 0

Fernmetastasiert IV jeder T jeder N 1

Tis: Carcinoma in situ; T: Tumor; N: Lymphknoten; M: Fernmetastasen

Klimstra DS, Arnold R, Capella C, Hruban RH, Klöppel G, Komminoth P, Solcia E, Rindi RIn: Bosman F, Carneiro F, Hruban R et al. (eds) (2010) WHO Classification of Tumours of the Digestive System. IARC Press, Lyon p 280; pp 322–330


5.4. Chirurgische Therapie

5.4.1. Hormoninaktive NETs

Die Resektion erfolgt je nach Lokalisation wie bei malignen, exokri-nen Pankreastumoren (Pankreaslinksresektion mit/ohne Splenek-tomie; partielle Duodenopankreatektomie mit/ohne Pyloruserhalt). Bei NET G2 bzw. Tumoren größer als 2cm ist immer eine syste-matische Lymphadenektomie notwendig (siehe Tabelle 13a). Bei radikaler Entfernung ist ihre Prognose deutlich besser als bei her-kömmlichen Pankreaskarzinomen, aber schlechter als bei malignen, endokrin-aktiven Läsionen. Tabelle 11 fasst aktuell diskutierte Thera-piekombinationen basierend auf der Risikostratifizierung zusammen.

5.4.2. Hormonaktive NETs

Die selektive, chirurgische Entfernung des hormonproduzierenden Tumors mit möglichst geringer Morbidität ist die einzig sinnvolle kurative Therapie hormonaktiver neuroendokriner Pankreastumo-ren. Grundlage für die erfolgreiche Behandlung ist der eindeutige biochemische Beweis der klinisch vermuteten endokrinen Über-funktion (siehe Tabelle 13b).

Insulinom (organischer Hyperinsulinismus). Der in 90% be-nigne NET G1, überwiegend um 1cm große solitäre Tumor liegt nahezu immer im Pankreas. Insulinome können in allen Pankreas-abschnitten vorkommen. Etwa 10% der Tumore treten im Rahmen der MEN 1 auf. Die intraoperative Sonographie hilft bei der Festle-gung der Operationstaktik.

Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom). Das Gastrinom tritt in 75% sporadisch und in 25% im Rahmen der MEN 1 auf. Eine Familienuntersuchung ist bei allen Patienten mit MEN notwendig. Die Mehrzahl der Gastrinome ist im Pankreaskopf oder Duodenum lokalisiert (Gastrinoma Triangle) und im Allgemeinen zwischen 1–3cm groß. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zeigen Gastrinome bei Sitz im Pankreas oft bereits Lebermetastasen. Mindestens 40% sind primär in der Duodenalwand zu finden und meist kleiner als 1cm. Bei Patienten mit MEN 1 findet man multiple kleine Tumore. Sie können leicht übersehen werden. Aufgrund ihres malignen Po-tenzials zeigen sie bereits früh Lymphknotenmetastasen.

5.4.3. operationstaktik

Die Operationstaktik bei Insulinomen und Gastrinomen umfasst die Pankreasfreilegung, die bidigitale Exploration (bei exakter prä-operativer Lokalisation kann darauf verzichtet werden und eine begrenzte Freilegung erfolgen) mit Enukleation des NET bzw. eine Pankreasresektion. Bei Gastrinomen ist immer eine offene Duode-nalexploration zum Ausschluss duodenaler Gastrinome und eine Lymphadenektomie notwendig. Im Einzelfall ist bei Insulinom eine endoskopische Freilegung mit endoskopischer Pankreasresektion oder Enukleation möglich (Kaczirek K et al. 2005).Bei malignen Tumoren (VIPom, Glukagonom, Somatostatinom etc.) erfolgt neben der Entfernung des Tumors durch Pankreasteilresek-tionen immer die Lymphadenektomie. VIPome, Glukagonome und Somatostatinome sind vorwiegend im Pankreasschwanz lokalisiert (siehe Tabelle 13b).

Tabelle 11Diskutierte Therapiekombinationen in Abhängigkeit der Risikostratifizierung

Histologie TNM Proliferationsindex Therapie

Gut differenziert

lokalisiert [(N neg; M neg)|]G1 Operation

G2 Operation

regionalisiert (N pos ± M neg)G1 Operation

G2 Operation (AT)

fernmetastasiert (N pos + M positiv)G1 (Operation – SIRT), AT, PRRT,

G2 (Operation), AT, PRRT

Schlecht differenziertlokalisiert

G3Operation?

metastasiert Chemotherapie

AT: Zusatztherapie – Biotherapie und/oder Chemotherapie, PRRT: Peptid-Radio-Rezeptor-Therapie, SIRT: Selektive Interne Radio-Therapie“

Tabelle 12Inzidenz, Malignität, Assoziation mit MEN 1 hormonaktiver und hormoninaktiver NETs

TumorInzidenz pro Jahr (Fälle pro Mio. Ew)

% von allen pNETs

Alter (Jahre)

% malignea

% lokalisiert im Pankreas

% assoziiert mit MEN 1

Insulinom 0,7–4,0 30–45 30–60 5–10 >95 4–8

Gastrinom 0,5–4,0 16–30 20–70 40–90 25–70 12–22

VIPom 0,1–0,6 <10 20–80 >50 75–90 6–11

Glukagonom 0,1 <10 40–60 >50 >95 5–13

Somatostatinom <0,1 <5 30–80 >60 40–70 2–7

Andere Hormoneb selten <1 – – – unbekannt

Inaktivc (klinisch stumm) 1 25–100d 50–60 >50 100 0–21

a) Malignität basiert auf lokaler Invasion und Metastasen; b) Für weitere Analysen inkomplette Daten; c) Inkludiert auch Tumore mit Produktion von Pancreatischem Polypeptid (PP); d) Hoher Prozentsatz kommt von Autopsiestudien

(Literaturzusammenstellung nach: Halfdanarson TR, Rubin J, Farnell MB, Grant CS, Petersen GM Pancreatic endocrine neoplasms: epidemiology and prognosis of pancreatic endocrine tumors Endocrine-Related Cancer 2008: 15, 409–427)


5.4.4. MEN 1

Bei jungen Patienten muss vor der Operation des neuroendokrinen Pankreastumors eine multiple endokrine Neoplasie ausgeschlossen werden (Kalziumbestimmung!). Bei MEN 1 kommen fast immer multiple neuroendokrine Tumore vor, die in allen Abschnitten des Pankreas lokalisiert sein können.

5.4.5. Lebermetastasen

10% der Insulinome, 60% der Gastrinome, 40% der VIPome und 70% der Somatostatinome bzw. der Glukagonome zeigen zurzeit der Diagnose Lymphknoten- oder Lebermetastasen.

5.4.5.1. Chirurgisch radikale Verfahren. In wenigen Einzelfällen ist eine kurative Leberteilresektion möglich. Wegen der relativ guten Prognose trotz Vorliegens von Lebermetastasen wird die orthotope Lebertransplantation im Rahmen der Behandlung des metastasier-ten NETs nur im Einzelfall bei strenger Indikation durchgeführt.

5.4.5.2. Palliative Verfahren. Bei inoperablen Lebermetastasen kommen hepatisch-regionale und lokal ablative Therapieverfahren zum Einsatz. Das Ziel ist die Kontrolle der hormonellen Symptoma-tik sowie die Stabilisierung des Tumorwachstums.a) Hepatisch-regionale Therapieverfahren (selektive Transar-terielle Embolisation (TAE) der A. hepatica sinistra und dextra und Chemoembolisation):Es kann eine zeitlich versetzte – selektive Embolisationen der A. hepatica sinistra und dextra mit und ohne Chemotherapeutika im Intervall, Abstand vier bis sechs Wochen – regionale Metastasen-

therapie der gesamten Leber durchgeführt werden. Die Embolisie-rung ist technisch einfacher, wenn im Rahmen der Primäroperation eine Cholezystektomie durchgeführt wurde. Wurde die Gallenblase nicht entfernt und wird die A. cystica im Rahmen der Embolisation nicht ausgespart, kann eine ischämische Cholezystitis zur akuten Cholezystektomie zwingen.

b) Lokal ablative Therapieverfahren (Radiofrequenztherapie, laserinduzierte interstitielle Thermotherapie, Kryotherapie bzw. im Ausnahmefall, wenn eine der anderen Möglichkeiten kontraindi-ziert ist, die perkutane Alkoholinstallation):Erste Erfahrungen wurden nach Anwendung der perkutanen transarteriellen 90Yttrium-Brachytherapie (intraarterielle Radioem-bolisation; Selektive interne Radiotherapie – SIRT; Kennedy AS et al. 2008) publiziert.

5.5. Postoperativer VerlaufBereits kurze Zeit postoperativ normalisiert sich der präoperativ erhöhte spezifische Hormonspiegel (=Tumormarker) und es sistiert die klinische Symptomatik bei radikal operierten hormonaktiven Tumoren. Der operative Erfolg muss postoperativ einerseits zum Ausschluss einer Tumorpersistenz, andererseits eines Rezidivs kon-sequent in speziellen Nachsorgeprogrammen evaluiert werden. Hormoninaktive Tumore werden durch konsequente Bestimmung von CgA (siehe 5.3.2) alle drei Monate und bildgebend (siehe 5.3.3; „funktionelle Schnittbildverfahren“ – hochdifferenzierten NET G1 und NET G2 mit Gallium-DOTATOC/DOTANOC-PET-CT, NEC G3 mit F-18-deoxy-glucose (FDG)-PET-CT) je nach TNM alle sechs Monate kontrolliert.

5.6. PrognoseTumore im Stadium I–III: Je nach TNM-Klassifikation (ENETS bzw. AJCC) betrug das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben 100%, 70% und 53% (ENETS) bzw. 78%, 53% und 33% (AJCC). Werden Patienten exkludiert, die erst nach Auftreten eines Metastasenrezidivs ana-lysiert wurden, betrug das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben 100%, 84% und 75% (ENETS) bzw. 90%, 73% und 66% (Strosberg JR 2012). Wenn Rezidive auftreten, dann werden sie etwa zwei Jahre nach der Operation diagnostiziert.

Tumore im Stadium IV: In einer jüngst erschienen Literaturanalyse (Capruso G et al. 2011) konnte bei vorsichtiger Interpretation der wenigen verfügbaren Daten ein längeres Überleben jener Patienten mit nicht resezierbaren Lebermetastasen aber entferntem Primärtu-mor gezeigt werden. Die Indikation zur palliativen Resektion muss individuell gestellt werden.

5.7. Systemische onkologische Therapiekonzepte

Die Applikation von systemischen Therapiemaßnahmen ist derzeit auf die palliative/progrediente Situation beschränkt. Neoadjuvante Therapien und die Applikation systemischer Therapien nach R0-Resektion sollten aufgrund fehlender Daten vermieden werden. Neben bekannten Therapiestrategien zum symptomatischen Ma-nagement und zytostatischen Medikamenten wurden mit neueren zielgerichteten Substanzen echte Meilensteine in der Therapie von NETs des Pankreas gesetzt.

Somatostatin-(SST)-Analoga. Im symptomatischen Management von Patienten mit Pankreas-NETs, die eine ektope Hormonproduk-tion aufweisen, sind die Somatostatin-Analoga Octreotid und Lan-reotid nach wie vor wesentliche Eckpfeiler. Durch Bindung an SST-

Tabelle 13aHormoninaktive NETs: operatives Vorgehen

Lokalisation Vorgehen Lymphknoten

Kopf

Partielle Duodenopan-kreatektomie, Pyloruser-haltende Duodenopan-kreatektomie

Lymphadenektomie

Körper(Zentrale Resektion) Linksresektion mit Splen-ektomie (> 20mm)

Lymphadenektomie

SchwanzSchwanzresektion mit Splenektomie (> 20mm)

Lymphadenektomie

Tabelle 13bHormonaktive NETs: operatives Vorgehen

Hormonaktivität Vorgehen Lymphknoten

InsulinomEnukleation, Schwanzresektion, Linksresektion

Gastrinom

Enukleation, Duodenotomie, Partielle Duodeno-pankreatektomie

Lymphadenektomie

VipomSchwanz-/Linksresektion

Lymphadenektomie

GlukagonomSchwanz-/Linksresektion

Lymphadenektomie

SomatostatinomSchwanz-/Linksresektion

Lymphadenektomie


Rezeptoren sind diese in der Lage, die ektope Peptid/Hormonpro-duktion der Tumorzelle teilweise zu supprimieren. Zusätzlich wurde auch ein positiver blockierender Effekt der beiden SST-Analoga auf potenzielle Effektororgane als wesentlich in der Symptomkontrolle postuliert. Dadurch ist auch erklärbar, dass die symptomatische Wirksamkeit dieser Substanzen nicht an eine positive SST-Rezeptor-Szintigraphie gebunden ist. Im Hinblick auf diabetische Episoden ist der Einfluss von SST-Analoga allerdings nicht immer klar voraussagbar, da sowohl eine Reduktion als auch eine Erhöhung des Blutzuckerspiegels beob-achtet werden kann. In letzterem Fall zeigt sich allerdings, dass die Einstellbarkeit solcher Patienten nach Applikation von SST-Analoga leichter ist als vorher.Die Frage nach der antiproliferativen Wirkung von SST-Analoga ist derzeit Gegenstand von kontrollierten Studien; aus diesem Grund ist die Gabe von SST-Analoga bei asymptomatischen Patienten ohne ektope Hormonproduktion in der klinischen Routine nicht zu empfehlen.

Interferon-alpha (IFN). Zusätzlich zu SST-Analoga wurden auch Interferon-alpha (IFN) bzw. die Kombination IFN/SST untersucht. In drei randomisierten Studien wurden an insgesamt 257 Patienten Wirksamkeit und Toxizität der Kombination Interferon-alpha plus Octreotid oder Lanreotid im Vergleich zu den Einzelsubstanzen untersucht. In allen Studien zeigte sich, dass die Kombination eine erhöhte Toxizität gegenüber den jeweiligen Einzelsubstanzen auf-wies, ohne dass dadurch eine eindeutige Verbesserung der thera-peutischen Resultate erzielt werden konnte. Außerdem zeigte sich, dass Interferon-alpha/SST bei pankreatischen NETs de facto extrem schlecht wirksam war, weswegen die Kombination nur bei NETs des Dünndarms sinnvoll erscheint.

Cisplatin/Etoposid. Die Wirksamkeit einer zytotoxischen Chemo-therapie scheint nach heutigem Wissen in erster Linie von der Dif-ferenzierung des Tumors als auch von der Lokalisation des Primums abhängig zu sein. Entdifferenzierte endokrine Karzinome sind so-wohl klinisch als auch therapeutisch analog zum kleinzelligen Bron-chuskarzinom zu betrachten. In Analogie dazu ist daher auch hier die Kombination Cisplatin und Etoposid die am besten untersuchte, wobei in klinischen Studien Ansprechraten zwischen 40 und 70% mit konsekutiv positivem Einfluss auf die Lebensqualität erreicht wurden. Das mittlere Überleben nach Einleitung der Chemothera-pie liegt in der Literatur zwischen zehn und 15 Monaten.

Streptozotocin. Im Gegensatz zu NETs des Dünndarms, bei denen alle bisher getesteten Chemotherapien inklusive Tyrosinkinase-inhibitoren völlig unwirksam waren, zeigen NETs des Pankreas eine gewisse Chemosensitivität. Aufgrund seiner relativ selektiven Inselzell-Toxizität wurde Streptozotocin intensiv bei Patienten mit NETs des Pankreas/malignen Insulinomen getestet. So konnten in initialen Studien für die Kombination von Streptozotocin plus 5-FU Ansprechraten von 63% und in einer späteren Serie für Streptozo-tocin plus Doxorubicin von 69%, mit einer mittleren Dauer von et-wa 17 Monaten gefunden werden. Allerdings entsprachen die Re-sponse-Kriterien bei Weitem nicht dem heutigen Standard, sodass diese Ergebnisse nicht immer reproduziert werden konnten. Einen wesentlichen Punkt im Hinblick auf das Ansprechen Streptozotocin-haltiger Chemotherapie scheint die Proliferationsrate des Tumors darzustellen, wobei ein Ki-67-Index von mehr als 15% als günstig für potenzielles Therapieansprechen gesehen wird. Die rezenteste Serie von Kouvaraki, die im Jahr 2004 im „Journal of Clinical Onco-logy“ publiziert wurde und eine Kombination aus 5-FU, Streptozo-

tocin und Doxorubicin verwendete, zeigte eine Ansprechrate von 39%, mit einer mittleren Remissionsdauer von 9,3 Monaten.

Sunitinib. In jüngster Zeit wurden zwei große randomisierte Studi-en in derselben Ausgabe des „New England Journal of Medicine“ publiziert, wobei eine die Gabe von Sunitinib im Vergleich zu Pla-zebo untersuchte, während die andere eine Phase-III-Studie von Everolimus versus Plazebo war. Primärer Endpunkt beider Studien war das progressionsfreie Überleben (PFS); in beiden Studien muss-te eine objektive Progression innerhalb von zwölf Monaten vor Stu-dieneinschluss nach RECIST-Kriterien dokumentiert sein.Die Gabe von Sunitinib auf einer Dosis von 37,5mg täglich wurde bei 171 Patienten mit Plazebo verglichen, wobei die Studie ur-sprünglich für eine höhere Anzahl von Patienten geplant worden war, aber aufgrund der hochsignifikanten Ergebnisse der Interims-analyse abgebrochen wurde. Dabei fand sich eine Verlängerung des PFS von 5,5 Monaten im Plazebo-Arm auf 11,4 Monate im Sunitinib-Arm, wobei die objektive Remissionsrate bei 9,3% lag (versus 0% im Plazebo-Arm). Nebenwirkungen waren hauptsäch-lich Diarrhoen, Nausea und Erbrechen, Schwäche und Fatigue. Allerdings zeigte die im Rahmen der Studie durchgeführte prospek-tive Analyse der Lebensqualität (für die >90% der Patienten aus-wertbar waren) keine statistisch signifkanten Unterschiede in der generellen Lebensqualität der Patienten im Sunitinib- im Vergleich zum Plazebo-Arm. Aufgrund dieser Daten wurde Sunitinib (in der Dosierung 37,5mg/d kontinuierlich) von der EMA für Patienten mit NETs des Pankreas und dokumentierter Progression unter Erstlinientherapie zugelassen und stellt somit die erste zugelassene „Targeted“-Substanz in der Indikation pankreatischer NET dar.

Everolimus. Ebenfalls vielversprechend waren die Ergebnisse der RADIANT-3 Studie, in der die Gabe von Everolimus 10mg täglich oral mit Plazebo verglichen wurde. Es wurden insgesamt 410 Pati-enten eingeschlossen, und auch hier konnte das PFS von 4,6 Mona-ten in der Plazebo-Gruppe auf elf Monate verlängert werden. Das Nebenwirkungsprofil war überschaubar und bestand hauptsächlich aus Grad-1/2-Nebenwirkungen (Stomatitis bei 64% der Everolimus-behandelten Patienten, Rash, Diarrhöen, Fatigue sowie Infektionen der oberen Atemwege), während Grad-3/4-Nebenwirkungen selten waren und aus Anämie und Hyperglykämie bestanden. Die Daten dieser Studie führten zur Zulassung von Everolimus (10mg/d) bei Patienten mit progredientem NET des Pankreas durch die FDA so-wie in weiterer Folge auch durch die europäischen Behörden (Yao JC et al. 2011). In Analogie zu Sunitinib erfolgte auch hier die Zu-lassung explizit für Patienten mit dokumentierter Progression. n

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ABCSG Task Force Pankreas

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Erkrankungen des Pankreas - chirurgie-goetzinger.at · Pankreas nekrose zum Nachweis der lokalen...

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