Erbliche Disposition zugastrointestinalen Tumorenund die 2-Treffer-Hypothesevon Knudson
Alle autosomal kodierenden Gene sindbekanntlich in 2 Kopien vorhanden. Ge-netische Veränderungen in Tumorsup-pressor-Genen führen in der Regel zueinem Verlust der Funktion entwederdurch Mutationen, die zu einem früh-zeitigen Stop-Codon und damit zu ei-nem funktionslosen Protein führen,oder durch Verlust des ganzen chromo-somalen Abschnittes, der die betreffen-de Gensequenz enthält (loss of hetero-zygosity, LOH). Das verbliebene, intakteTumorsuppressor-Gen bildet in der Re-gel noch genügend Tumorsuppressor-Genprodukt, um die normale Funktionder Zelle zu gewährleisten. Erst die In-aktivierung des zweiten Tumorsup-pressor-Allels in der gleichen Zelleführt zum Ausfall dieser Genfunktion,und es kommt zum unkontrolliertenZellwachstum, zur Tumorentstehung.Dieses von Knudson bereits 1971 für dasRetinoblastom postulierte Zwei-Tref-fer-Modell [21] gilt auch für das kolo-rektale Karzinom sowie für viele ande-re Neoplasien, die durch Veränderun-gen in Tumorsuppressor-Genen initi-iert werden.
Die Wahrscheinlichkeit, daß dieMutation in beiden Kopien (Allelen) ei-nes Gens in der gleichen Zelle auftritt,ist relativ gering. Bei Patienten mit ei-
Magen- und Darmkrebs gehören zuden häufigsten Krebserkrankungen.Jährlich erkranken ca. 50.000 Men-schen in der Bundesrepublik Deutsch-land an einem kolorektalen Karzinomund ca. 20.000 an einem Magenkarzi-nom [2]. Diese Krebsformen sind in derRegel Karzinomerkrankungen des hö-heren Lebensalters. Immer, wenn sieauch bei jüngeren Patienten diagnosti-ziert werden, sollte man an eine erbli-che Form der Erkrankung denken, mitderen klinischen und diagnostischenBesonderheiten sich dieser Artikel be-schäftigt.
Die Entschlüsselung der moleku-largenetischen Grundlagen hat nichtnur zur besseren Charakterisierung dererblichen Tumorsyndrome geführt son-dern auch wesentlich zum Verständnisdes komplexen Vorgangs der Tumorge-nese für die entsprechenden sporadi-schen gastrointestinalen Tumoren bei-getragen.
Die Adenom-Karzinom-Sequenz
Kolorektale Tumoren gehören zu denam besten untersuchten soliden Neubil-dungen, da man sie vom frühen Ade-nom bis zum metastasierenden Karzi-nom erkennen, entfernen und untersu-chen kann. Die Umwandlung einer nor-malen Kolonepithelzelle zum metasta-sierenden kolorektalen Karzinom (CRC)erfolgt über mehrere, morphologischgut definierte Stadien, die mit der Ak-kumulation genetischer Veränderun-gen (Mutationen) in der Zelle korrelie-ren. Dieser Vorgang wird als Adenom-Karzinom-Sequenz bezeichnet (Abb. 1).
M. JungckInstitut für Humangenetik,Wilhelmstraße 31,
D-53111 Bonn&/fn-block:&bdy:
ner erblichen Tumordisposition ist dieWahrscheinlichkeit jedoch viel höher,da sie bereits von Geburt an in jederZelle eine Mutation (also eine Keim-bahnmutation) in einer der beiden Ko-pien eines Tumorsuppressor-Gens oderDNA-Reparatur-Gens aufweisen. Jedeeinzelne somatische Mutation in dementsprechenden noch intakten Allelführt in der betreffenden Zelle zumAusfall dieser wichtigen Genfunktio-nen.
Magen- und Darmschleimhaut habeneinen besonders hohen Zellumsatz. Da-bei besteht ein Gleichgewicht zwischenZellproliferation und programmiertemZelltod (Apoptose), das durch das Zu-sammenspiel von wachstumshemmen-den und proliferationsfördernden Si-gnalen reguliert wird. Eine Schlüssel-rolle in diesem komplexen Regelkreishat das β-Catenin, das für die Zelladhä-sion wesentliche Signale zwischen Zell-oberfläche und Zellkern vermittelt(Abb. 2).
Das Tumorsuppressor-Protein APC(von adenomatöse Polyposis coli) unddas Zelladhäsionsmolekül E-Cadherinkonkurrieren für die Bindung an β-Ca-tenin [17]. Durch die Bindung von APCan β-Catenin werden die Zelladhäsi-onskräfte in den Zonulae adhaerentes
Erbgang und Risikopersonen
Die in diesem Beitrag behandelten Tu-mordispositionserkrankungen werdenautosomal-dominant vererbt (Tabelle 1).Dies bedeutet, daß alle Kinder eines Be-troffenen mit einer Wahrscheinlichkeitvon 50% ebenfalls Anlageträger für diebetreffende Tumordisposition sind. We-gen des hohen Krebsrisikos werden sieals Risikopersonen bezeichnet.
Bei einigen erblichen Tumorsyn-dromen können die Anlageträger auf-grund klinischer Merkmale diagnosti-ziert werden, bevor ein Tumor entstan-den ist. Als Beispiel seien hier die ange-borenen Pigmentanomalien der Retina
gelockert, und die Epithelzellen werdenin das Organlumen abgeschilfert. Mu-tiertes APC-Protein hat in der Zelle eineähnliche Wirkung wie Wachstumssi-gnale von außen: durch das Fehlen derCatenin-bindenden Strukturen bleibtder β-Cateninspiegel hoch, es kommtzur verstärkten Zellproliferation undzur Hemmung von Zellwanderung undApoptose.
APC
DysplastischesEpithel
DysplastischesEpithel
NormalesEpithel
NormalesEpithel
FrühesAdenomFrühes
AdenomSpätes
AdenomSpätes
AdenomMittleresAdenomMittleresAdenom
Karzinom Metastase
K-RAS DCC/DPC4/JV18? P53 Andere Änderungen?Andere Änderungen?
MMRDefektMMRDefekt
GenetischeVeränderungenGenetischeVeränderungen
Abb. 1 m Stufenmodell der kolorektalen Tumorgenese. Mutationen im Tumorsuppressor-Gen APC undim Proto-Onkogen k-ras gehören zu den ersten genetischen Veränderungen in der Adenom-Karzinom-Sequenz. Die Inaktivierung der Tumorsuppressor-Gene DCC (deleted in colorectal cancer)und p53 werden in der Regel erst in einem späteren Stadium der Tumorgenese nachgewiesen.Defekte in den Mismatch-Reparaturgenen (MMR) beschleunigen die Akkumulierung von Mutationen(nach [20])
G Protein?
Ca++ E
-Cadherin
g-Catenin
b-Catenina-Catenin
AktinTubulin
APC
Zellmembran
Transkription
b-CateninTcf-4
Abb. 2 m Schematische Darstellung des E-Cadherin-Catenin-APC-Komplexes.β-Catenin bindet an den zytoplasmatischen Teil des Zelladhäsionsmoleküls E-Cadherin und über α-Catenin an
das Aktin sowie über das Tumorsuppressor-Protein APC an das Tubulin des Zytoskeletts. Cadherine sind Teil ei-
nes Multiprotein-Komplexes, der in den Zonulae adhaerentes gefunden wird und benachbarte Zellen mecha-
nisch an deren Zellmembranen zusammenhält. In der normalen Darmepithelzelle wird freies β-Catenin durch
APC gebunden und dann degradiert, und es besteht ein Gleichgewicht zwischen Zellproliferation und Zellmi-
gration.Wachstumssignale von außen verringern diese Bindung, dadurch erhöht sich im Zytoplasma die Kon-
zentration an freiem β-Catenin, das in den Zellkern transloziert und dort die Gentranskription aktiviert. Folge ist
Erkrankung Definition Gastrointestinaltrakt Andere Organbeteiligung Gen und Chromosom (kartiert/kloniert)
a) Adenomatöse Polypenerkrankungen
Familiäre >100 kolorektale Adenome >100 kolorektale Adenome kongenitale Hypertrophie des APC, Chr. 5qAdenomatöse Beginn des Polypenwachs- distal>proximal; kolorektale retinalen Pigmentepithels (CHRPE) (1987/1991)Polyposis (FAP) tums zw. erster u. dritter De- Karzinome; Adenome und bei 80% der Patienten; Desmoide bei
kade Risiko für CRC fast 100% Karzinome im Duodenum, sel- etwa 10–20% der Patienten seltener:ten im Magen; benigne Hepatoblastome, Schildrüsen-Ca,Drüsenkörperzysten im Magen Astrozytome, Medulloblastome
Allelische Varianten:Gardner-Syndrom wie FAP, + Osteome + Epider- s.o. Epidermoidzysten, Osteome, APC(heute: FAP) moidzysten/kutane Fibrome Desmoide (allelisch zu FAP)
Attenuierte FAP 5–100 Adenome 5–100 kolorektale Adenome, selten APC(AAPC; Hereditary späterer Beginn des Karzinome (allelisch zu FAP)flat adenomaSyndrom) Polypenwachstums proximal>distal
Turcot-Syndrom Adenomatöse Polypen + a) >100 Adenome a) Medulloblastome a) APCa) Untergruppe FAP Hirntumor + Manifestationen wie bei FAPb) Untergruppe HNPCC b) wenige Adenome b) Glioblastome b) DNA-Reparatur-Gene
(hMSH2, hMLH1 hPMS1,hPMS2, GTBP/hMSH6)
HNPCC multiple syn- oder meta- einzelne Adenome, die zu CRC Karzinome des Endometriums, DNA Reparatur-Gene (Lynch-Syndrom) chrone CRC und andere entarten (proximal>distal) des Urothels, des oberen GI-Trakts, (hMSH2, hMLH1 hPMS1,
Tumoren familiär gehäuft Pankreas, Ovarien, andere hPMS2, GTBP/hMSH6andere?)
Peutz-Jeghers- mindestens 2 hamartoma- Peutz-Jeghers-Polypen im Hyperpigmentierung der STK11/LKB1, Chr. 19pSyndrom töse Polypen vom Peutz- Dünndarm und Magen, seltener Lippen- und Mundschleimhaut (1997/1998)
Jeghers-Typ oder 1 Peutz- im Kolon (Melaninspots) bei 50–80% Jeghers-Polyp +Hyperpig- der Patienten; gutartige mentierung der Mund- endokrine Ovarial-/Hoden-schleimhaut oder 1 Peutz- tumoren, erhöhtes Risiko für Jeghers-Polyp bei positiver Mamma-, Cervix- und Familienanamnese Pankreaskarzinome
Familiäre Juvenile mindestens 5 „juvenile juvenile Polypen im Dickdarm, unklar (siehe Text) MADH4 (auch SMAD4/Polyposis Polypen“ oder 1 juveniler erhöhtes Risiko für bösartige DPC4 genannt), Chr. 18q
Polyp bei positiver Tumoren des Gastrointestinal- (1998/1998)Familienanamnese trakts
Cowden-Syndrom multiple Hamartome in hamartomatöse Polypen in verruköse Papeln im Gesicht PTEN/MMAC1, Chr. 10qvielen Geweben, ein- Colon und Magen (Tricholemmome), Papillome (1996/19971)schließlich Darm mit kopfsteinpflasterartigen
allelische Varianten: Erscheinungen an Lippen,Bannayan-Zonana- Makrozephalie + subku- Zahnfleisch und Mundschleim-Syndrom (Bannayan- tane u.viszerale Lipome haut, keratotische Papeln an Riley-Ruvalcaba- und Hämangiome Händen und Füßen, Zysten Syndrom) und Fibroadenome der Brust
Hamartome der Glia- und der Ovarien, Struma und Lhermitte-Duclos- zellen im Cerebellum follikuläre Adenokarzinome der Syndrom Schilddrüse,Makrozephalie
„Hereditary mixed hamartomatöse Polypen (ähnlich, aber nicht identisch unklar Gen auf Chr. 6q21polyposis syndrome“ mit juvenilen Polypen), Adenome,entzündliche Polypen (1996 kartiert, noch
und Karzinome im Kolon nicht identifiziert)
bei Patienten mit familiärer adenoma-töser Polyposis oder die Pigment-flecken der Mundschleimhaut beimPeutz-Jeghers-Syndrom genannt. DieKenntnis des involvierten Gens erlaubtheute in vielen Fällen, die Veränderungin dem betreffenden Gen bei einem Er-krankten mit molekulargenetischenMethoden direkt zu untersuchen unddann festzustellen, ob die Risikoperso-nen dieser Familie tatsächlich Anlage-träger sind oder nicht. Die Tumorvor-sorge kann dann auf die Anlageträgerkonzentriert werden, während den Ri-sikopersonen, die die Anlage nicht ge-erbt haben, die dann unnötigen Vorsor-gemaßnahmen erspart werden können.
Familiäre adenomatösePolyposis
Krankheitsbild
Die familiäre adenomatöse Polyposis(FAP) ist eine autosomal-dominant erbli-che Krankheit, die zu multiplen kolo-rektalen Adenomen disponiert (Über-sicht in [10]). Die Prävalenz von FAPwird auf etwa 1:10.000 geschätzt. DiePenetranz beträgt nahezu 100%, d.h.praktisch alle Anlageträger entwickelndie Erkrankung. Bei etwa 25% der FAP-Patienten beruht sie auf einer Neumu-
Abb. 3 m Charakteristische Merkmale derfamiliären adenomatösen Polyposis.a Kolonpräparat eines Patienten mit typischemKrankheitsverlauf, b charakteristischeHyperplasie des retinalen Pigmentepithels(bei etwa 80% der Patienten)
sen, können sie Komplikationen her-vorrufen. Hierzu gehört die Darmisch-ämie oder ein Harnstau. Epidermoidzy-sten werden ebenfalls bei einem Teilder FAP-Patienten beobachtet.
Das gleichzeitige Auftreten von ade-nomatöser Polyposis und Osteomen,Desmoiden sowie Epidermoidzystenwurde früher als Gardner-Syndrom be-zeichnet. Diese Unterscheidung solltenicht mehr verwendet werden, da essich um pleiotrope Auswirkungen vonMutationen im gleichen Gen handelt(Tabelle 1a).
Differentialdiagnosezu anderen Polypenerkrankungen
Die typische FAP ist in der Regel kli-nisch eindeutig durch den Nachweisvon mindestens 100 adenomatösen Po-lypen im Kolorektum diagnostizierbar.Bei der milden Verlaufsform der FAP,als hereditary flat adenoma syndrome(HFAS) oder attenuated adenomatouspolyposis coli (AAPC) bezeichnet (spä-tere Diagnose von Adenomen, wenigerals 100 Adenome, bevorzugt proximaleLokalisierung der Adenome), ist die Ab-grenzung zum erblichen kolorektalenKarzinom ohne Polyposis (HNPCC)schwierig. Die Differentialdiagnosezum Peutz-Jeghers-Syndrom und ande-ren Polyposis-Syndromen geschiehthauptsächlich durch die histopatholo-gische Begutachtung der Polypen (Ta-belle 1).
Genetik
Die FAP wird durch eine Keimbahnmu-tation in dem mit APC (von adenoma-tous polyposis coli) bezeichneten Tu-morsuppressor-Gen auf Chromosom5q21-q22 verursacht (Übersicht in [9,20]). Das APC-Gen spielt eine wichtigeRolle bei der Regulation von Zelladhä-sion und -proliferation (Abb. 2).
Bisher wurden über 800 verschie-dene Keimbahnmutationen festgestellt,die vorwiegend über die erste Hälftedes APC-Gens verstreut sind und zu ei-nem verkürzten APC-Protein führen.
Untersuchungen an einer großenZahl von FAP-Patienten haben gezeigt,daß sowohl der Schweregrad der Poly-penerkrankung (Zahl der Polypen undAlter bei Diagnose) als auch die Expres-sion von extrakolonischen Manifesta-tionen (CHRPE, Desmoide) von der Po-
tation. Auch Kinder von Patienten miteiner Neumutation sind mit einer Wahr-scheinlichkeit von 50% Anlageträger fürFAP. Für Geschwister des Patienten mitNeumutation ist das Erkrankungsrisikokaum erhöht; für sie verbleibt ein ge-wisses Restrisiko, weil sehr selten einKeimzellmosaik bei einem Elternteilauftreten kann.
Kolonische Manifestationen. Bei der typi-schen FAP werden Hunderte bis Tausen-de von adenomatösen Polypen im ge-samten Dickdarm beobachtet (Abb. 3A).Dabei ist die Anzahl der Adenome imdistalen Kolon und Rektum größer alsim proximalen Kolon. Die Polypen ent-wickeln sich in der Regel bereits in derzweiten Lebensdekade. Das mittlere Al-ter bei Auftreten von Symptomen be-trägt etwa 29 Jahre; im Durchschnittentwickeln unbehandelte Patienten einKarzinom mit 36 Jahren und sterbenmit 40 Jahren [3].
Extrakolonische Manifestationen. Die mei-sten FAP-Patienten entwickeln auch Tu-moren im oberen Gastrointestinaltrakt(Magen, Duodenum) sowie Neoplasienund Auffälligkeiten in zahlreichen an-deren Organen (s. Tabelle 1a). Die Poly-pen im Duodenum tragen ein hohesEntartungsrisiko und stellen bei kolek-tomierten Patienten die Haupttodesur-sache dar. Bei den polypösen Verände-rungen im Magen handelt es sich dage-gen in der Regel um benigne Drüsen-körperzysten. Adenome im Magen, dieeine hohe Entartungstendenz besitzen,sind bei FAP eher selten.
Etwa 80% der FAP-Patienten wei-sen eine charakteristische kongenitaleHypertrophie des retinalen Pigmentepi-thels (CHRPE) auf, die das Sehvermö-gen in der Regel nicht beeinträchtigt(Abb. 3B). Da CHRPE bereits kongenitalauftreten, können sie als prädiktiverMarker für Anlageträger von FAP her-angezogen werden, dies allerdings nurdann, wenn sie auch bei einem Betroffe-nen der Familie nachgewiesen wurden.
Osteome sind gutartige Knochen-tumoren, die typischerweise an derMandibula auftreten. Bei vielen FAP-Patienten werden auch gutartige Binde-gewebstumoren (Desmoide) festgestellt,die zwar nicht metastasieren, jedochhäufig rezidivieren. Da sie bevorzugtexpansiv in der Bauchdecke, den Me-senterien oder retroperitoneal wach-
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Übersicht
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sition der Mutation im APC-Gen ab-hängig sind [5, 6, 27]. Trotz der eindeuti-gen Genotyp-Phänotyp-Beziehungengibt es jedoch auch eine beträchtlicheintrafamiliäre Variabilität in der Ex-pression, die auf mögliche Einflüssevon weiteren, sog. modifizierenden Ge-nen oder von Umweltfaktoren schlie-ßen läßt. Daher können für den Einzel-fall aus dem molekulargenetischen Be-fund keine Konsequenzen für Therapieoder prognostische Aussagen gezogenwerden.
Vorsorgeuntersuchungen,klinische Diagnose und Therapie
Da adenomatöse Polypen eine obligatePräkanzerose darstellen, sind engma-schige Vorsorgeuntersuchungen erfor-derlich. Die von einer internationalenExpertengruppe (Leeds Castle Polypo-sis Group, LCPG) erarbeiteten Vorsor-gemaßnahmen werden ab dem 10. Le-bensjahr für FAP-Risikopersonen emp-fohlen. Diese umfassen:
● eine gründliche körperliche Untersu-chung (einmal jährlich)
● molekulargenetische Untersuchungzur Erkennung der Anlageträger
● Rektosigmoidoskopie alle 1–2 Jahre,bis zum Alter von 40 Jahren (diese istin der Regel als Vorsorgeuntersu-
gistikum (NSAID), das Polypenwachs-tum zu verzögern [36].
HNPCC (hereditary non-polyposis colo-rectal cancer) ist eine autosomal-domi-nant erbliche Tumordispositionskrank-heit. Menschen, die die Anlage zu dieserErkrankung tragen, haben im Vergleichzur Allgemeinbevölkerung ein deutlicherhöhtes Risiko, an einem kolorektalenKarzinom, aber auch an einer Reihe vonextrakolonischen Tumoren zu erkran-ken (Abb. 4). Die erste HNPCC-Familie,„Familie G“, wurde 1913 beschriebenund 1971 von Henry Lynch nachunter-sucht; nach ihm wird HNPCC auch alsLynch-Syndrom bezeichnet (Übersichtin [22, 24]).
HNPCC ist die häufigste Form ei-nes erblichen Kolonkarzinoms. Es wirdgeschätzt, daß bei 1–6% der kolorekta-len Karzinome ein HNPCC vorliegt;neuere Daten liegen z.B. für die finni-sche Population vor, bei der der Anteilmit 2% angegeben wird [1].
Krankheitsbild
Charakteristisch für HNPCC ist das re-lativ frühe Auftreten von kolorektalenKarzinomen (im Durchschnitt im Altervon 45 Jahren), das Auftreten von multi-plen Karzinomen sowie die Beteiligungweiterer Organe. Karzinome des Endo-metriums, der ableitenden Harnwege(Urothelkarzinome), Karzinome des
chung ausreichend, da die Polypentypischerweise bevorzugt im distalenKolon und Rektum auftreten)
Bei Kindern, die bereits früher Darm-symptome aufweisen, sollten die Vor-sorgeuntersuchungen gleich nach Be-obachtung der Symptome erfolgen, ggf.auch die molekulargenetische Diagno-stik früher angeboten werden. NachErstdiagnose einer FAP sollte eine hoheKoloskopie und eine Ösophago-Gastro-Duodenoskopie erfolgen, um das Aus-maß der Erkrankung beurteilen zukönnen.
Die Therapie der Wahl bei der klas-sischen FAP ist eine prophylaktische,kontinenzerhaltende totale Kolekto-mie, entweder mit ileorektaler (IRA)oder Ileumpouch-analer Anastomose(IPAA). Bei Kindern sollte der chirurgi-sche Eingriff im Alter von etwa 16–18Jahren erfolgen, also bevor das Karzi-nomrisiko stark ansteigt, wobei auchdie persönliche Entwicklung und schuli-sche Ausbildung des Kindes berück-sichtigt werden sollten.
Über die Möglichkeit einer medi-kamentösen Beeinflussung des Poly-penwachstums gibt es bereits zahlrei-che Untersuchungen. So scheint z.B. Su-lindac, ein nichtsteroidales Antiphlo-
Abb. 4 m Stammbaum einer Familie mit typischen HNPCC-assoziierten Tumoren (Familie HNPCC-156).Bei dem Indexpatienten III/7 sowie bei den Patienten III/3 und III/9 wurde in der Spleißdonorstellevon Exon 17 ein Basenaustausch im hMLH1-Gen nachgewiesen (IVS17+1G→T), der zur Deletion desExons 17 des Gens führt. Bei den Risikopersonen III/4, III/5 und III/6 wurde diese Mutationausgeschlossen; sie haben daher im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung kein erhöhtes Krebsrisiko
Dünndarms, des Magens, der Ovarien,des hepatobiliären Systems, aber auchTumoren der Haut und des Gehirnswurden bei HNPCC gehäuft beobachtet.
Das kolorektale Karzinom beiHNPCC ist auffallend häufig im rechts-seitigen Kolon lokalisiert. Bei HNPCCtreten zwei Drittel im proximalen Kolonauf, während bei sporadischen Tumorennur ca. ein Drittel dort lokalisiert ist. Inder histopathologischen Untersuchungwird häufig ein schlecht differenzierteroder schleimbildender Tumor festge-stellt, der stark lymphozytär infiltriertist, manchmal sogar Lymphfollikel-ähn-liche Strukturen aufweist. Trotz derschlechten Differenzierung der Tumo-ren haben die Patienten eine besserePrognose: zwar unterscheiden sich die5-Jahres-Überlebensraten in den ver-schiedenen DUKES-Stadien nicht vondenen bei Patienten mit sporadischenKarzinomen, doch sind nur ca. ein Drit-tel der Tumoren zum Zeitpunkt der Dia-gnose schon im Stadium DUKES C [18].
Aufgrund fehlender pathognomo-nischer Merkmale können HNPCC-as-soziierte Tumoren bisher nicht von„sporadischen“ unterschieden werden.Für eine einheitliche Erfassung von Pa-tienten mit HNPCC aufgrund von klini-schen und familienanamnestischen Da-ten wurden 1991 die „Amsterdam-Krite-rien“ [35] festgelegt (Tabelle 2). Umauch die bei HNPCC-Familien häufigauftretenden extrakolonischen Tumo-ren zu berücksichtigen, wurden dieseKriterien später erweitert (Amsterdam-Kriterien II). Die 1996 definierten „Bet-hesda-Kriterien“ [32] erfassen weiterePatientengruppen, bei denen mögli-cherweise HNPCC vorliegen könnte.
Genetik
Tumoren von Patienten, die die Amster-dam-Kriterien erfüllen, zeigen in ca.80% der Fälle eine genomische Instabi-lität, die auf Replikationsfehler wäh-rend der Tumorgenese schließen läßt
Tabelle 2
Klinische Kriterien und Richtlinien zur Erfassung von Patienten, bei denen HNPCCvorliegen könnte
Amsterdam-Kriterien I (klassische Amsterdam-Kriterien) [35]
In der Familie müssen mindestens 3 Personen an kolorektalem Karzinom erkrankt sein, wobei allefolgenden Kriterien erfüllt sein müssen:
1. Einer der 3 Patienten ist ein Verwandter 1. Grades von den beiden anderen Erkrankten2. mindestens 2 aufeinanderfolgende Generationen sind betroffen3. mindestens ein kolorektales Karzinom wurde vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert4. FAP ist bei den CRC-Patienten ausgeschlossen5. die Tumoren sind histopathologisch verifiziert
Amsterdam-Kriterien II (Erweitere Kriterien; Empfehlung der ICG-HNPCC, Coimbra 1998)
In der Familie müssen mindestens 3 Personen an einem HNPCC-assoziierten Tumor (Karzinom imKolorektum, Endometrium, Dünndarm, ableitende Harnwege oder Nierenbecken) erkrankt sein,wobei alle folgenden Kriterien erfüllt sein müssen:
1. Einer der 3 Patienten ist ein Verwandter 1. Grades von den beiden anderen Erkrankten2. mindestens 2 aufeinanderfolgende Generationen sind betroffen3. mindestens ein kolorektales Karzinom wurde vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert4. FAP ist bei den CRC-Patienten ausgeschlossen5. die Tumoren sind histopathologisch verifiziert
Bethesda-Kriterien [32]
(Richtlinien zur Identifizierung von Patienten, deren Tumoren auf das Vorliegen von genomischerInstabilität untersucht werden sollen)
1. Patienten, die die Amsterdam-Kriterien (I) erfüllen2. Patienten mit synchronen oder metachronen Tumoren aus dem HNPCC-Spektrum3. Patienten mit CRC und erstgradig Verwandten mit Karzinom aus dem HNPCC-Spektrum vor dem
45. LJ oder mit kolorektalem Adenom vor dem 40. LJ4. Patienten mit CRC oder Endometriumkarzinom vor dem 45. LJ5. Patienten mit kolorektalem Adenom vor dem 40. LJ6. Patienten mit wenig differenziertem, rechtsseitigem CRC vor dem 45. LJ7. Patienten mit CRC vom Siegelringzell-Typ vor dem 45. LJ
(Abb. 5). Dieses als Mikrosatelliten-In-stabilität (MSI) bezeichnete Phänomenist auch in ca. 15% der sporadischen ko-lorektalen Karzinome nachweisbar.
Die Ursache für die genomische In-stabilität liegt in einer Keimbahnmuta-tion in DNA-Reparatur-Genen, die fürProteine des DNA-Mismatch-Repara-tur-Systems kodieren. Dieses Systemidentifiziert und beseitigt Basenfehl-paarungen im DNA-Doppelstrang. Beieinem Defekt dieses Systems werdenFehler, die bei jeder DNA-Replikationauftreten, nicht mehr erkannt, eskommt zu einer Anhäufung von Muta-tionen. Dabei kann es auch zu Mutatio-nen in Protoonkogenen oder Tumor-suppressor-Genen kommen, in derenFolge dann die Adenom-Karzinom-Se-quenz ausgelöst wird.
Bisher sind 5 verschiedene DNA-Mismatch-Reparatur-Gene beim Men-schen bekannt, die bei HNPCC eineRolle spielen: Keimbahnmutationen imhMSH2-Gen (auf Chromosom 2p16)wurden bei etwa einem Drittel der Pati-enten mit Verdacht auf HNPCC festge-stellt, eine Mutation im hMLH1-Gen(auf Chromosom 3p13.3) bei einem wei-teren Drittel der Patienten. Nur bei we-nigen Patienten wurden bisher Keim-bahnmutationen in einem der 3 ande-ren Gene hPMS1, hPMS2 oder hMSH6/GTBP nachgewiesen [28, 30].
Molekulargenetische Diagnostik. Die mole-kulargenetische Diagnostik von HNPCCist schwierig, da Veränderungen in ei-nem von mindestens 5 verschiedenenGenen auftreten können und bei fast je-der HNPCC-Familie eine andere Mutati-on vorliegt. Daher wird eine abgestufteVorgehensweise angewandt, bei der dereigentlichen Mutationssuche Screening-verfahren vorgeschaltet sind. Patienten,die die strengen klinischen Kriterienfür HNPCC (Amsterdam-Kriterien Ioder II) erfüllen, werden direkt in dieMutationssuche aufgenommen. Da dieFamilienanamnese jedoch häufig nichtvollständig zu erheben ist und die Fa-milien oft sehr klein sind und daher diestrengen Kriterien gar nicht erfüllenkönnen, werden auch Patienten, die vordem 50. Lebensjahr an einem kolorek-talen Karzinom erkrankt sind bzw. dieBethesda-Kriterien erfüllen, in die Un-tersuchung aufgenommen. Bei dieserPatientengruppe wird zunächst Tumor-gewebe auf genomische Instabilität
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pen. Bei Kindern und Jugendlichen fin-den sich häufig sogenannte solitäre ju-venile Polypen, die zur Untergruppeder hamartomatösen Polypen gehörenund in der Regel harmlos sind. Bei ei-nem kleinen Teil der Patienten ent-wickeln sich jedoch hamartomatösePolypen als Symptom eines autosomal-dominant erblichen Syndroms (Tabel-le 1b). Hamartomatöse Polypen sind hi-stopathologisch von adenomatösen Po-lypen gut abgrenzbare Gewebsneubil-dungen von ortseigenem Gewebe ohnedie für die adenomatösen Polypen cha-rakteristischen epithelialen Atypien. ImGegensatz zu adenomatösen Polypenweisen sie nur ein geringes lokales Ent-artungspotential auf. Dennoch ist dasallgemeine Krebsrisiko bei diesen Pati-enten im Vergleich zur Allgemeinbevöl-kerung deutlich erhöht.
Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS)
Krankheitsbild
Patienten mit dieser relativ seltenen Po-lypenerkrankung fallen häufig in denersten Lebensjahren durch typischePigmentflecken auf den Lippen, derMundschleimhaut und perioral auf. Al-lerdings gibt es auch Patienten ohnediese äußeren Merkmale, und die Stär-ke der Pigmentierung kann im Laufedes Lebens variieren (Übersicht in [11,31, 34]). Leitsymptom des Peutz-Jeg-hers-Syndroms (PJS) sind hamartoma-töse Polypen im Gastrointestinaltrakt.70–90% der Patienten entwickeln Poly-pen im Dünndarm, wo sie durch Inva-gination des polypentragenden Darm-abschnittes zu kolikartigen Schmerzan-fällen bis hin zu einem Ileus und damitzu den Symptomen eines akuten Abdo-mens führen können. Polypen tretenauch häufig im Dickdarm und Magenauf. Die Polypen werden meist in derersten oder zweiten Lebensdekadesymptomatisch.
Bei der Differentialdiagnose zu an-deren Polypenerkrankungen spielt diehistopathologische Befundung der Po-lypen eine entscheidende Rolle. Peutz-Jeghers-Polypen unterscheiden sichvon anderen hamartomatösen Polypendurch das Vorhandensein einer ausge-prägten, sich baumartig verzweigendenLamina muscularis mucosae. Die Poly-pen können breitbasig der Darmwandaufsitzen oder mit einem robusten
tation in einem der 5 DNA-Mismatch-Reparatur-Gene zu identifizieren. DerNachweis einer genomischen Instabili-tät im Tumor liefert nur einen starkenHinweis für HNPCC. Der Nachweis ei-ner Keimbahnmutation in DNA-Mis-match-Reparatur-Genen bestätigt dieDiagnose bei einem Erkrankten undgibt zudem die Möglichkeit zu einerprädiktiven Diagnostik bei nicht-er-krankten Familienmitgliedern.
Vorsorge- und Nachsorge-untersuchungen bei HNPCC
Die Nachsorgeuntersuchungen beiHNPCC-Patienten bzw. die Vorsorgeun-tersuchungen bei HNPCC-Risikoperso-nen sollten sich an dem besonderen Tu-morspektrum dieser Erkrankung ori-entieren. Aufgrund der Vorgaben einerExpertengruppe (International Colla-borative Group for Studies on HNPCC,ICG-HNPCC) wird allen erstgradig Ver-wandten von Patienten, bei denen eineKeimbahnmutation in DNA-Mismatch-Reparatur-Genen identifiziert werdenkonnte, deren Familie die Amsterdam-Kriterien erfüllen oder deren Tumoreneine Mikrosatelliten-Instabilität aufwei-sen, ein lebenslanges, intensives Vorsor-geprogramm empfohlen. Dieses um-faßt:
1. mindestens einmal jährlich einegründliche körperliche Untersuchung,
2. einmal jährlich Abdomensonogra-phie, Urinzytologie und Hämoccult-Test,
3. alle zwei Jahre eine komplette Dick-darmspiegelung,
4. bei Frauen einmal jährlich eine gy-näkologische Vorsorgeuntersuchungeinschließlich endovaginalem Ultra-schall.
Die Untersuchungen unter 1.–3. solltenab dem 20. Lebensjahr bzw. 5 Jahre vordem frühesten Erstmanifestationsalterin der Familie, die Untersuchungen un-ter 4. ab dem 30. Lebensjahr durchge-führt werden. Die Nachsorge bei Tu-morpatienten aus HNPCC-Familiensollte sich ebenfalls an diesen Empfeh-lungen orientieren.
Hamartomatöse Polyposen
Bei Polypen im Erwachsenenalter han-delt es sich meist um adenomatöse Poly-
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Übersicht
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(sog. Mikrosatelliten-Instabilität, MSI)untersucht. Nur wenn sich dieses Phä-nomen im Tumor nachweisen läßt, wirdin Blutproben nach Keimbahnmutatio-nen gesucht. Durch die Voruntersu-chung der Patientengruppe, die die Am-sterdam-Kriterien nicht erfüllt, aufMikrosatelliten-Instabilität in Tumor-DNA wird die Wahrscheinlichkeit fürdie Detektion einer Keimbahnmutationdeutlich angehoben [23]. Die immunhi-stochemische Untersuchung von Tu-moren mit Antikörpern gegen dashMSH2- und das hMLH1-Protein kanneinen Hinweis auf das betroffene Gengeben. Bei eindeutigen Befunden wirdmit der Mutationssuche in diesem Genbegonnen.
Träger einer Keimbahnmutationhaben ein lebenslanges Risiko von ca.80% für ein kolorektales Karzinom. Mitden heute zur Verfügung stehendenMethoden gelingt es nur in ca. 70% derFamilien, die die Amsterdam-Kriterienerfüllen, tatsächlich eine Keimbahnmu-
BAT40
N
T
337
N
T
332
D2S123
N
T
350
N
T
349
Abb. 5 m Darstellung der Mikrosatelliten-Instabilität im Tumor von Patienten mit HNPCC.DNA aus Normalgewebe (N) und Tumorgewebe(T) der Indexpatienten aus den FamilieNr. 349, 350, 337 und 332 wurde mittels Poly-merase-Kettenreaktion unter Verwendung vonfluoreszenzmarkierten Primern amplifiziertund auf dem ABI377-Sequenzierer detektiert.D2S123 und BAT40 kennzeichnen die unter-suchten Markerloci. Die Tumoren der Patienten337 und 349 weisen keine Mikrosatellitenin-stabilität auf; die Tumoren der Patienten 332und 350 sind instabil: die Pfeile verweisen aufdie zusätzlichen Allele
muskelverstärkten Stiel in der Darm-wand verankert sein und einen Durch-messer von mehreren Zentimetern er-reichen.
Die klinische Diagnose PJS kannbei einem Patienten gestellt werden,wenn er 1) zwei oder mehrere PJS-Poly-pen im Gastrointestinaltrakt, oder 2) ei-nen PJS-Polypen im Gastrointestinal-trakt und entweder die typische Pig-mentierung oder eine positive Famili-enanamnese für PJS aufweist [34].
Genetik
Das Peutz-Jeghers-Syndrom wird au-tosomal-dominant vererbt. Die Pene-tranz wird mit etwa 90% angegeben;bei den etwa 10–20% der Fälle, die kei-ne Familienanamnese haben, ist dasVorliegen einer Neumutation möglich.
Erst kürzlich wurde das für PJS ver-antwortliche Gen auf Chr. 19p identifi-ziert [14, 19]. Es kodiert für eine Serin-Threonin-Kinase (deshalb die Bezeich-nung STK11, eine andere Bezeichnungdes Gens ist LKB1). Man geht davon aus,daß STK11 in Analogie zu anderen Kina-sen an der Regulation von Zellteilungs-,Differenzierungs- oder Signaltransduk-tionsprozessen beteiligt ist.
Die bisher publizierten Mutationensind über das ganze Gen verteilt,und fastjede Familie hat ihre eigene Mutation.
Tumorrisiko
Die Peutz-Jeghers-Polypen haben eingeringeres Entartungsrisiko als dieAdenome (z.B. bei der FAP), eine Ham-artom-Karzinom-Sequenz wird aberdiskutiert. Peutz-Jeghers-Patienten ha-ben zusätzlich zu dem Risiko für kolo-rektale Karzinome und Magenkarzino-me ein erhöhtes Risiko für bösartigeTumoren der Mamma, der Cervix uteriund des Pankreas. Bis zum 60. Lebens-jahr entwickelt etwa die Hälfte der Pati-enten einen bösartigen Tumor; PJS-Pati-enten haben im Vergleich zur Allge-meinbevölkerung ein etwa 10fach er-höhtes Krebsrisiko.
Empfohlenes Vorsorgeprogrammund Therapie
Vorsorgeuntersuchungen sollen helfen,die akuten Komplikationen im Kindes-alter (Darmkoliken durch Invaginatio-nen und Darmverschluß) zu vermeiden
Genetik
Bei einem Teil der Patienten mit FJPwurde eine Keimbahnmutation imSMAD4-Gen nachgewiesen [16]. DasSMAD4-Gen, das häufig in Pankreas-Karzinomen deletiert ist [13] (daherauch der Name DPC4 – deleted in pan-creatic carcinoma), kodiert für eine inder Entwicklungsgeschichte stark kon-servierte intrazelluläre Phosphatase.Das SMAD4-Protein spielt eine zentraleRolle bei der Signaltransduktion nachAktivierung der entsprechenden Re-zeptoren durch TGF-(transforminggrowth factor)-ß-ähnliche Liganden.
Etwa 30% der Patienten mit fami-liärer juveniler Polyposis weisen diegleiche Keimbahnmutation im SMAD4-Gen auf. Kopplungsanalysen sprechendafür, daß mindestens ein weiterer, bis-her nicht identifizierter Genort für dasgleiche Krankheitsbild verantwortlichsein muß. Eine Mischform einer fami-liären Polyposis mit gleichzeitig vor-handenen adenomatösen und juvenilenPolypen wurde auf Chromosom 6q16bei einer sehr großen Familie kartiert[33]. Es ist noch unklar, ob diese erbli-che Polyposis-Form eine neue Unter-gruppe der familiären juvenilen Po-lyposis darstellt.
In der Literatur wird zudem übereine Vielzahl unspezifischer angebore-ner Entwicklungsanomalien bei etwa10% der Patienten mit juveniler Polypo-sis berichtet, wie z.B. pulmonale arte-riovenöse Fisteln, Makrozephalie, Hy-pertelorismus, Kryptorchismus, Ventri-kelseptumdefekt, Nierenbeckenfehlbil-dungen und motorische Entwicklungs-verzögerungen [7, 15]; zumindest bei ei-nem Teil dieser Patienten scheint essich jedoch um andere genetische Syn-drome zu handeln, u.a. auch um alleli-sche Varianten des Cowden-Syndroms(Tabelle 1b), die mit juvenilen Polypeneinhergehen.
Das Cowden-Syndrom
Die klinische Differentialdiagnose zwi-schen Cowden-Syndrom und familiärerjuveniler Polyposis kann manchmalschwierig sein. Die Ursache hierfür liegtin einer stark altersabhängigen Pene-tranz wichtiger Leitsymptome des Cow-den-Syndroms. Patienten mit diesemSyndrom entwickeln erst im Laufe derzweiten und dritten Lebensdekade ver-
und eine Tumorentwicklung frühzeitigzu erkennen. In diesem Sinne wird fürKinder ab dem 10. LJ eine zweijährlicheEndoskopie des oberen Gastrointesti-naltrakts mit Abtragung der Polypenempfohlen. Die ebenfalls empfohleneUntersuchung des Dünndarms mittelsDoppelkontrasttechnik nach Sellink istmit einer erheblichen Strahlenbela-stung verbunden. Daher sollten die In-tervalle für diese Untersuchungen sogroß wie möglich gewählt werden. ImDünndarmbereich sollten größere Po-lypen operativ entfernt werden. Dieskann über Laparotomie und intraope-rative Endoskopie durchgeführt wer-den. Ab dem 25. Lebensjahr kommenergänzende Untersuchungen (Mammo-graphie, endovaginaler Ultraschall)hinzu, um extraintestinale Tumorenfrühzeitig zu erkennen [34].
Familiäre juvenile Polyposis (FJP)
Krankheitsbild
Juvenile Polypen sind die häufigstenPolypen des Kindes- und Jugendalters.Sie finden sich hauptsächlich im End-darmbereich. Juvenile Polypen habeneine glatte, jedoch oft entzündlich ero-dierte Oberfläche. Die Histologie zeigtungleichmäßig zystisch ausgeweiteteKrypten und wucherndes faserreichesStroma. Juvenile Polypen können inadenomatöse Polypen übergehen. BeiPatienten mit familiärer juveniler Po-lyposis liegt das Risiko, bis zum 60. Le-bensjahr an einem kolorektalen Karzi-nom zu erkranken, bei 20 bis 60%. Fer-ner besteht ein erhöhtes Risiko für Ma-gen- und Duodenalkarzinome.
Die klinische Diagnose der familiä-ren juvenilen Polyposis ist nicht soleicht zu stellen wie die der FAP oderdes PJS (Übersicht in [15]). Die Diagno-se ist wahrscheinlich, wenn entwedermindestens 5 juvenile Polypen bei ei-nem Patienten vorliegen oder wenn beiVorliegen von mindestens einem typi-schen juvenilen Polypen noch weitereFamilienmitglieder mit juvenilen Poly-pen bekannt sind. Im Vordergrund derBeschwerden bei den Patienten stehenchronische gastrointestinale Blutungenmit Anämie, Hypoproteinämie und ei-ne damit verbundene Entwicklungsver-zögerung der Kinder.
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schiedene hamartomatöse Läsionen,und zwar verruköse Papeln im Gesicht(Tricholemmome), Papillome mit kopf-steinpflasterartigen Erscheinungen anLippenrot, Zahnfleisch und Mund-schleimhaut, keratotische Papeln anHänden und Füßen, sowie auch hamar-tomatöse Tumoren in der Schilddrüse,im Mammagewebe und im Magen-Darmtrakt. Gastrointestinale Polypen,die in einigen Fällen bereits im Kindes-alter beobachtet werden, sind histo-morphologisch aufgrund ihres varia-blen hamartomatösen Erscheinungs-bilds von juvenilen Polypen nicht zuunterscheiden und können fälschli-cherweise zur Diagnose einer familiä-ren juvenilen Polyposis führen [8, 26].
Das Cowden-Syndrom wird durcheine Keimbahnmutation im PTEN-Genverursacht; dieses Gen kodiert für eineregulatorische Phosphatase auf Chro-mosom 10 (P=Phosphatase, TEN=Chro-mosom 10). Klinisch definierte Syn-drome, wie das Bannayan-Zonana-Syn-drom, das Ruvalcaba-Riley-Smith-Syn-drom und das Lhermitte-Duclos-Syn-drom sind zumindest teilweise Varian-ten des Cowden-Syndroms [25]. Auchfür diese klinischen Entitäten muß einweiterer Genort postuliert werden, dabislang nicht alle familiären Fälle durchMutationen im PTEN-Gen erklärt wer-den können.
Familiäres Magenkarzinom
Etwa 10% der Fälle von Magenkrebstreten familiär auf. Die Tatsache, daßdie Inzidenz von Magenkrebs weltweitabnimmt und daß die in Japan beson-ders hohe Frequenz von Magenkrebsbei Auswanderern nach USA ebenfallsvermindert ist, spricht dafür, daß zu-mindest ein Teil der Ursachen für fami-liäre Häufung durch Umwelteinflüsseerklärt werden kann. Die Trennung vonerblichen und ernährungsbedingt „fa-miliären“ Faktoren ist schwierig, unddie molekulargenetischen Grundlagendes Magenkarzinoms sind noch nichtso gut untersucht wie die des kolorekta-len Karzinoms.
Im letzten Jahr konnte bei drei Fa-milien mit familiär gehäuft auftreten-dem Magenkrebs bei allen Betroffenenjeweils eine Keimbahnmutation im E-Cadherin-Gen festgestellt werden, diezu einem verkürzten, funktionslosen E-Cadherin-Protein führt [12]. Das E-Cad-
her nicht identifizierte Gene in Fragekommen. Deshalb ist ein Ausschluß ei-ner Anlageträgerschaft bei Angehöri-gen eines Patienten mit einer erblichenTumordisposition nur dann möglich,wenn die Mutation bei dem Indexpati-enten der Familie bekannt ist.
Die präsymptomatische, d.h. prä-diktive Diagnostik bei Risikopersonenstellt eine neue Dimension der Arzt-Pa-tienten-Beziehung dar: es wird bei ei-nem noch gesunden Menschen eine Tu-mordisposition diagnostiziert, es kannaber nicht vorhergesagt werden, zu wel-chem Zeitpunkt und – falls die Pene-tranz unter 100% liegt – ob sich ein Tu-mor entwickeln wird. Es können imEinzelfall auch keine prognostischenAussagen gemacht werden, da der Ver-lauf zusätzlich von mehreren endoge-nen und exogenen Faktoren beeinflußtwird. Eine prädiktive Diagnostik kanndaher mit erheblichen psychosozialenProblemen einhergehen. Entsprechendeiner Empfehlung der Bundesärzte-kammer sollte deshalb die prädiktiveDiagnostik und die Mitteilung des Er-gebnisses im Rahmen eines humange-netischen Beratungsgesprächs erfol-gen, unter Berücksichtigung der vonder Bundesärztekammer erarbeitetenRichtlinien zur Diagnostik der geneti-schen Disposition für Krebserkrankun-gen [4]. In diesem Beratungsgesprächkann detailliert über die Methodik, dieMöglichkeiten und vor allem über dieGrenzen der durchgeführten Untersu-chungen gesprochen werden.Auch soll-te sich der Ratsuchende über die Kon-sequenzen dieser Untersuchung im kla-ren sein, bevor sie begonnen wird. Beiden spätmanifesten erblichen Tumor-dispositionserkrankungen, zu denenauch HNPCC gehört, sollte eine prädik-tive Diagnostik nicht vor dem 18. Le-bensjahr durchgeführt werden.
Zusammenfassung
Etwa 10–15% der Fälle von kolorekta-lem Karzinom beruhen auf einer erbli-chen Disposition. Eine familiäre Häu-fung von Magenkrebs ist ebenfalls do-kumentiert, allerdings ist der Anteil,der auf einer erblichen Disposition be-ruht, nicht bekannt. Erbliche kolorekta-le Karzinome entstehen vor allem aufdem Boden der familiären adenomatö-sen Polyposis und dem erblichen kolo-rektalen Karzinom ohne Polyposis. Das
herin ist ein Kalzium-abhängiges Trans-membranprotein (Abb. 2), das wesentli-che Vorgänge der Zelladhäsion steuert.
Möglichkeiten und Grenzender molekulargenetischenDiagnostik
Die Entschlüsselung der genetischenGrundlagen für erbliche gastrointesti-nale Tumorerkrankungen bietet neueMöglichkeiten der Diagnostik für Pati-enten und deren Familien. Es ist jetztmöglich, bei einem großen Teil der Fa-milien, die von einem erblichen Tumor-leiden betroffen sind, die der Erkran-kung zugrunde liegende Keimbahnmu-tation zu identifizieren und dann beinoch gesunden Angehörigen, sog. Risi-kopersonen, nach dem Vorliegen genaudieser Mutation zu suchen. Damit kannfestgestellt werden, ob ein AngehörigerAnlageträger für die in der Familie vor-liegende Tumordispositionserkrankungist oder nicht. Für erwiesene Anlageträ-ger erhöht sich dadurch die Motivation,die für Risikopersonen empfohlenenVorsorgemaßnahmen wahrzunehmen,während für die Nicht-Anlageträgerkeine speziellen Vorsorgeuntersuchun-gen erforderlich sind.
Der Nachweis einer Keimbahnmu-tation bei einem Betroffenen mit ein-deutiger klinischer Diagnose liefert inder Regel keine zusätzlichen Informa-tionen für die Therapie und Prognosedes einzelnen Patienten; die Therapiesollte sich immer nach dem individuel-len klinischen Bild richten. Allerdingskönnte die Untersuchung möglichstvieler klinisch gut charakterisierter Pa-tienten interessante Zusammenhängezwischen Art der Mutation und klini-schem Verlauf der Erkrankung auf-decken und damit einen wertvollenBeitrag zur Erforschung der Funktiondieser Gene leisten.
Die Identifizierung der Keimbahn-mutation bei einem Betroffenen ist je-doch insbesondere dann wichtig, wenndie klinische Diagnose nicht eindeutigist. Sie kann in Zweifelsfällen zur Dia-gnosefindung herangezogen werden.Allerdings gilt für alle hier beschriebe-nen Erkrankungen, daß mit den heuteverfügbaren Standardmethoden derMutationssuche nicht bei allen Patien-ten die ursächliche Mutation in den o.g.Genen aufgefunden werden kann undsehr wahrscheinlich noch andere, bis-
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höchste CRC-Risiko wird bei der fami-liären adenomatösen Polyposis (FAP)beobachtet, einer Erkrankung, die mithunderten bis zu tausenden von adeno-matösen Polypen einhergeht und durchKeimbahnmutationen im Tumorsup-pressor-Gen APC verursacht wird. Beimerblichen kolorektalen Karzinom ohnePolyposis (Lynch-Syndrom, HNPCC)besteht ebenfalls ein hohes Risiko, kolo-rektale Karzinome und andere Tumo-ren zu entwickeln. Dieses Risiko wirdz.Z. auf ca. 80% bis zum 75. Lebensjahrveranschlagt. Ursächlich sind Verände-rungen im DNA-Mismatch-Reparatur-System.
Seltener können gastrointestinaleTumoren auch auf dem Boden einerhamartomatösen Neoplasie entstehen.Hamartome sind gutartige Polypen, dieim Vergleich zu Adenomen eine we-sentlich geringere Entartungstendenzaufweisen. Zu den hereditären hamar-tomatösen Polyposis-Syndromen gehö-ren u.a. das Peutz-Jeghers-Syndrom, diefamiliäre juvenile Polyposis und dasCowden-Syndrom.Diese Syndrome kön-nen in der Regel aufgrund der charak-teristischen Histologie der Polypen vonden adenomatösen Polyposis-Erkran-kungen abgegrenzt werden.
Fazit für die Praxis
Von den 50 000 Menschen, die in Deutsch-land jährlich an kolorektalen Karzinomen(CRC) erkranken, liegt bei ca. 10–15% eineerbliche Disposition vor. Neben der Fami-liären adenomatösen Polyposis (FAP)spielt hier v.a. das erbliche nichtpolypösekolorektale Karzinom (HNPCC) eine Rolle.
Die Diagnose einer FAP kann in derRegel klinisch bei einem einzelnen Patien-ten gestellt werden. Das gleiche gilt für diehamartomatösen Polyposen. Für die Diffe-rentialdiagnose ist die histologische Beur-teilung der Polypen entscheidend.
Die Diagnose eines HNPCC kann kli-nisch nicht an einem einzelnen Patientengestellt werden. Im klinischen Alltag sindPersonen besonders verdächtig, die vordem 40. Lebensjahr an kolorektalem Ade-nom oder vor dem 45.–50. Lebensjahr anCRC erkranken.
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Die hereditären gastrointestinalen Tu-morerkrankungen sind autosomal-domi-nant erblich, d.h. die Kinder sind mit einerWahrscheinlichkeit von 50% ebenfalls An-lageträger für die Krankheit. Bei diesen Er-krankungen ist unter bestimmten Voraus-setzungen eine molekulargenetische Dia-gnostik von noch nicht erkrankten Ange-hörigen möglich.Vor einer solchen Unter-suchung sollte immer erst mit dem unter-suchenden Labor Rücksprache gehaltenwerden, um die Möglichkeit der Diagnostikfür jeden einzelnen Fall zu klären und ggf.eine humangenetische Beratung angebo-ten werden.
Die Arbeiten über erbliche Tumorerkran-kungen am Institut für Humangenetik derUniversität Bonn werden von der DeutschenKrebshilfe gefördert.
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C.A. Ewald-Förderpreis
Die Deutsche Gesellschaft für Verdau-ungs- und Stoffwechselkrankheiten ver-gibt zur Förderung der Forschung inder Gastroenterologie den C.A. Ewald-Förderpreis.
Die Verleihung erfolgt anläßlichder 54. Jahrestagung der Deutschen Ge-sellschaft für Verdauungs- und Stoff-wechselkrankheiten, die vom 22.–25.September 1999 in Leipzig stattfindet.
Mit diesem Preis sollen wissen-schaftliche Arbeiten zur „Pathogeneseentzündlicher Leber- und Magener-krankungen“ gefördert werden. DerBewerbung ist in 6facher Ausfertigungeine detaillierte Darstellung des geplan-ten Projektes, sowie der Lebenslauf mitAngaben über die bisherige wissen-schaftliche Tätigkeit und ein Literatur-verzeichnis anzufügen.
Der C.A. Ewald-Förderpreis wirdvon der Firma Glaxo Wellcome GmbH& Co., Hamburg, gestiftet. Er ist mit20 000 DM ausgestattet und kann an ei-nen Wissenschaftler verliehen werden,der das 40. Lebensjahr noch nicht über-schritten hat.
Bewerbungen sind bis zum 15.06.1999 an den Präsidenten der DeutschenGesellschaft für Verdauungs- und Stoff-wechselkrankheiten,Herrn Prof.Dr.med.J. Mössner, Direktor der Med. Klinik undPoliklinik II, Zentrum Innere Medizin,Universitätsklinikum, Philipp-Rosenthal-Straße 27, D-04103 Leipzig, zu richten.
Fachnachrichten
Ismar-Boas-Preis
Für die beste eingereichte Dissertationauf dem Gebiet der Ätiologie und Pa-thogenese der Verdauungs- und Stoff-wechselkrankheiten (Grundlagenpreis)und auf dem Gebiet der Diagnostik undTherapie der Verdauungs- und Stoff-wechselkrankheiten (klinischer Preis)wird von der Firma Knoll DeutschlandGmbH, Ludwigshafen, ein mit jeweils5000 DM dotierter Preis gestiftet. DieVerleihung findet anläßlich der 54. Jah-restagung der Gesellschaft statt, die die-ses Jahr vom 22.–25. September in Leip-zig ausgerichtet wird. Die Arbeit mußvon der betreffenden MedizinischenFakultät als Dissertation angenommenund mindestens mit der Note „sehr gut“bewertet worden sein. Die Annahmeder Dissertation darf nicht länger als1 Jahr zurückliegen.
Bewerbungen unter Beifügung derArbeit in fünffacher Ausfertigung, einesLebenslaufes und einer Bescheinigungder Fakultät über Annahme und Bewer-tung der Dissertation sind bis zum15.06. 1999 an den Präsidenten derDeutschen Gesellschaft für Verdau-ungs- und Stoffwechselkrankheiten,Herrn Prof. Dr. med. J. Mössner, Direk-tor der Med. Klinik und Poliklinik II,Zentrum Innere Medizin, Universitäts-klinikum, Philipp-Rosenthal-Straße 27,D-04103 Leipzig, zu richten.
