Biogerontology: Present state andrecent developments
Zusammenfassung Als Biogeronto-logie wird die interdisziplinäre For-schung nach der Ursache und denMechanismen des biologischen Alternsunter spezieller Berücksichtigung desMenschen definiert. Der Stand der Bio-gerontologie wird differenziert darge-legt. Es wird dabei unterschieden nachder aktuellen wissenschaftspolitischenAnerkennung, den Aktivitäten aufdiesem Forschungsgebiet und wissen-schaftlichen Fortschritten.
Als integrierende Disziplin ist dieBiogerontologie in Deutschland ver-gleichsweise unterentwickelt. Hierwurde ihre immense und ständigsteigende Bedeutung bisher nicht um-gesetzt in entsprechende Forschungs-aktivitäten, gesellschaftliche Anerken-nung und Attraktivität für den wissen-schaftlichen Nachwuchs. EinigeGründe dafür werden genannt.
Die jüngere Entwicklung der inter-nationalen Publikationsaktivität zumbiologischen Altern wird nach denAngaben führender Literaturdaten-banken skizziert. Auf Trends undhauptsächlich aktuelle wissenschaft-liche Inhalte wird dabei eingegangen.Die „Schaden-und-Mängel-Theoriendes Alterns“, besonders die kommer-ziell unterstützten, weit verbreitetenOxidations-Hypothesen des Alterns„Free-Radical Theory of Aging“ (40)variiert als „Oxidative Stress Hypo-thesis of Aging“ (82) werden kritisiert.Sie stehen im Widerspruch zur bereitsfrüher näher ausgeführten Auffassung(5), daß die Seneszenz einen jeweilsselektierten art- und zellspezifischenVerlauf hat und dem Überleben derArten dient. Die Anwendung dieserevolutionsbiologischen Erkenntnis aufdie genetische Programmierung derRegelung von Regenerationsprozessenund Seneszenz läßt auf festeremFundament raschere Fortschritte in derAlternsforschung erwarten.
Summary Biogerontology is definedby the interdisciplinary research oncauses and mechanisms of biologicalaging – aiming to unravel the mystery
of human senescence. Here the state ofthis research area is presented sepa-rately in two parts: (1) activities andappreciation of biogerontology as ascientific discipline in Germany com-pared mainly to the USA, (2) recentdevelopments in the scientific contentand progress in the research of aging.
As for Germany, except for somespecial items the fast growing impor-tance of biogerontology is not reflectedby research activities in this field, orga-nization, social acknowledgement, andattraction for the younger generation ofacademics. Some reasons probablyresponsible for this critical situation areindicated. A rough sketch is madeabout the international publicationactivities in biogerontology followingdata of leading biomedical literaturedata banks. Main scientific, contentsand trends are discussed. The stochas-tic damage theories of aging, mainlythe dominating “Free Radical Theoryof Aging” (40) or similar “OxidationHypotheses of Aging” (82) – commer-cially heavily supported by sellers of“Antioxidants” – are criticized from anevolutionary point of view. Such theo-ries are not compatible with theevidence for the adaptive role of senes-cence as outlined recently (5). Thisevolutionary theory of aging and itsapplication to an intensified researchon the identification of the geneticprogram of regenerative syntheses andsenescence in metazoic organisms Z
GG
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Eingegangen: 12. November 1997Akzeptiert: 19. August 1998
Teilweise vorgetragen auf der Tagung derDGGG am 10. 10. 97 in München
Dr. med. G. Ahlert (✉)Eschenweg 14D-61440 Oberursel
113G. AhlertBiogerontologie: Stand und aktuelle Entwicklungen
Einleitung
Unter Biogerontologie, die biologische Alternsforschung,wird in dieser Arbeit die Forschung nach der Ursache unddem Mechanismus des Alterns, der Seneszenz bei mehrzelli-gen Lebewesen, unter spezieller Berücksichtigung des Men-schen verstanden.
Wenn es um den Stand der Biogerontologie geht, ist nichtzu vernachlässigen, daß sie ausgesprochen interdisziplinärvon vielen anderen biologischen Forschungsgebieten getragenwird. Fortschritte der Biogerontologie sind heute untrennbarvon Fortschritten auf diesen Gebieten, ohne daß sie unter derexpliziten Zielstellung erreicht wurden, zur Aufklärung desbiologischen Alterns beizutragen. Der Biogerontologe muß,um auf fester Grundlage zu bleiben, diese Fortschritte ständigverfolgen und sie selektiert in seiner Arbeit berücksichtigen.
Was kann man dabei unter dem eigenen Stand der Bio-gerontologie verstehen? – Diese Frage hat die bekannten zweiSeiten einer Medaille: Es geht erstens um die Stellung undAnerkennung der Biogerontologie als Fachgebiet. Zweitensgeht es um den von ihr zu erarbeitenden Erkenntnisstand zumbiologischen Altern. Während man beim gegenwärtigenraschen Informationsaustausch von einem international weit-gehend einheitlichen Wissensstand zu diesem Grundprozeßausgehen kann, zeigt sich die erstgenannte, wissenschafts-politische Seite geographisch differenziert. Zur letzteren sollhier unter praktischen Gesichtspunkten auf einzelne Indikato-ren für den Stand der biologischen Alternsforschung haupt-sächlich in Deutschland eingegangen werden.
Zum Stand der biologischen Alternsforschung inDeutschland
Zwei Aussagen aus dem zur „Deutschen Gesellschaft für Ge-rontologie und Geriatrie“ (DGGG) gehörenden Fachbereich„Gesellschaft für Biologie des Alterns“, die mit etwa 60 Mit-gliedern die gegenwärtig einzige Organisationsform der bio-logischen Alternsforschung in Deutschland darstellt, scheinenmir weiterhin aktuell:1. Der bis Oktober 1997 amtierende Vorsitzende dieserFachgesellschaft, und jetzige Vizepräsident der DGGG, D.Schachtschabel, stellte 1996 fest: „Die biologische Alterns-forschung ist an den Universitäten und anderen Forschungs-einrichtungen der Bundesrepublik – im Gegensatz zu vielenanderen Ländern – fast nicht existent“ (77) S. VII.
2. Auf dem 3. Kongreß der Deutschen Gesellschaft fürGerontologie und Geriatrie in Leipzig, 1996, stellte der der-zeitige Vorsitzende der genannten Fachgesellschaft, H. Mar-tin, nach einem Überblick zur experimentellen Alterns-forschung in unserem Lande abschließend eine fehlende ko-operative biomedizinische Forschung auf gerontologischemGebiet fest. Er warnte davor, daß „aus einer interdisziplinärenWissenschaft“ eine „Wissenschaft zwischen den Stühlenwird“ (57) S. 84.
Diese Aussagen sind doch wohl so auszulegen, daß ge-genwärtig die biologische Alternsforschung in Deutschlandnicht mehr als eine richtunggebende, integrierende natur-wissenschaftliche Disziplin anerkannt wird.
Es ist schon erstaunlich, wie wenig besonders in unseremLande die immense Bedeutung der Biogerontologie umge-setzt wurde in ihre gesellschaftliche Anerkennung undAttraktivität für den wissenschaftlichen Nachwuchs. DieGründe wären in erster Linie im vorherrschenden Verständnisvon biologisch-medizinischer Alternsforschung, unzurei-chenden kooperativen Aktivitäten sowie mangelnder Begei-sterungsfähigkeit bei im deutschsprachigen Raum fast völligfehlender populärwissenschaftlicher Arbeit und mangelnderLobby von hier biogerontologisch arbeitenden Wissenschaft-lern zu suchen.
Bezeichnend ist, daß für die Forschung und den wissen-schaftlichen Nachwuchs ein institutionalisiertes, multimetho-disches Zentrum der Biogerontologie – ähnlich dem NationalInstitute on Aging (NIA) der USA – fehlt. Sicherlich wäre esfür die Entwicklung der biologischen Alternsforschung auchin Deutschland hilfreich, solch „ein starkes nationales For-schungszentrum auf diesem Gebiet“ (57) (besser gleich eineuropäisches!) zu haben. Aber besteht hierzu in unseremLande überhaupt ein genügendes Interesse potentiell tragen-der wissenschaftlicher Persönlichkeiten und ihrer Fach-gebiete, ein dauerhaftes, sachliches Interesse das biologischeAltern aufzuklären?
Bevor man die Frage intensiverer staatlicher Förderung bishin zu einem biogerontologischen Forschungsinstitut stellt,müßten wohl zunächst überzeugende „Vorleistungen“ vonseiten glaubwürdig biogerontologisch engagierter Wissen-schaftler vorhanden sein. Dazu gehören nicht nur „experi-mentelle Ansätze“, die zerstreut auf verschiedenen Gebietenetwas mit „dem Altern“ zu tun haben –, sondern durchdachtetheoretische Vorstellungen und die Einigung auf ein interdis-ziplinär diskutiertes und sachlich überzeugendes Konzeptzum biologischen Alternsprozeß. Sind diese Voraussetzungenbei uns heute in Sicht?
offers a firm base for the future re-search on aging.
Von 1975 bis 1982 wurde bereits ein „Forschungs-Schwer-punkt Biologie des Alterns“ von seiten der DFG mit insge-samt 13,3 Mio. DM unterstützt. Formal wäre dies sicherlichkeine schlechte Keimzelle zur Schaffung eines institutionali-sierten „Forschungszentrums“ gewesen. Aber seit 1982 wirddieses Projekt in den Jahresberichten des DFG nicht mehr er-wähnt. Daraus läßt sich wohl schließen, daß es sang- undklanglos eingegangen ist – trotz Beteiligung von 15 Professo-ren und vielen etablierten Wissenschaftlern. Seine Ergebnissesind kaum bekannt, um biologische Alternsforschung zen-trierte kooperative Anschlußprojekte ebenfalls. Warum? DieFrage läßt sich nach über einem Jahrzehnt kaum zuverlässigbeantworten. Es erscheint aber gerade für die gezielte Auf-klärung des Alterns als biologischem Grundprozeß frag-würdig, „automatisch“ Fortschritte – nicht nur „Neues“ zuKarrierezwecken – aus der Anwendung eines jeweils be-herrschten oder gerade leicht erreichbaren methodischenArsenals zu erwarten.
Im Jahresbericht der Deutschen Forschungsgemeinschaftvon 1996, Bd. II, die z. Z. umfangreichste Sammlung Tau-sender von laufenden, öffentlich finanzierten medizinischenund biologischen Projekten in Deutschland, ist nur in derPflanzenphysiologie ein biogerontologisches Projekt, bzw.eine entsprechende Forschungsgruppe (30) S. 452 verzeich-net. Für Metazooen, einschließlich des Menschen, ist dortkeine explizit biogerontologische Studie zu entdecken, ge-schweige denn ein gemeinsames Projekt – das anzustrebenwäre. Dies dürfte nicht unbedingt ein Ausdruck bloßer Be-scheidenheit der biomedizinischen Alternsforscher unseresLandes sein. Wenn der Staat über die DFG Studien fördernkann, wie unter dem Thema: „Akustische und verhaltensphy-siologische Reaktionen von Ferkeln während und nach derKastration“ (30) S. 157, sollte sich die Forschung zur Auf-klärung unserer Lebensbegrenzung demgegenüber nicht ganzverstecken – auch nicht organisatorisch hinter Psychosozial-gerontologen und Geriatern. Genügend „lebensspendendeKraft“ wird sie sicherlich nicht pharmazeutischerseits aus derUntersuchung von Knoblauch-, Ginseng-, oder Ginkgo-Ex-trakten ziehen können – auch nicht aus „Antioxidantien“ undwas die Apotheke sonst noch gegen das Altern und seine Be-schwerden anbietet.
Unverständlich ist, weshalb die Biogerontologie in derUnion deutscher biologischer Gesellschaften – 29 Fach-verbände umfassend (68) – nicht vertreten ist. Immerhinuntersucht die biologische Alternsforschung einen der funda-mentalsten Lebensprozesse – allerdings von höchster prag-matischer Tragweite –, was allerdings die „wissenschaftlicheObjektivität“ nicht immer fördert.
Verhältnis zur Biogerontologie in den USA
Weiterhin scheinen angesichts der weit aktiveren, in vielenZentren institutionalisierten und nicht zuletzt hoch geförder-ten Biomedizin – einschließlich der Biogerontologie – in denUSA (s. o. und (22)) unsere direkten biogerontologischen For-schungskontakte dorthin recht dürftig. Vielleicht ist dies auchein Grund für die relative Armut an bedeutenden molekular-genetischen und evolutionsbiologischen Ergebnissen deut-scher biogerontologisch arbeitender Wissenschaftler und nichtzuletzt auch an solchen Themen in den Tagungsprogrammendes Fachbereichs „Biologie des Alterns“ der DGGG.
Der angloamerikanische Raum ist zweifellos in allenzentralen Bereichen der experimentellen Biologie – beson-ders der Molekularbiologie – und der medizinischen For-schung führend geworden. Finanziell stehen allein den NIH(National Institutes of Health) mit $ 13,648 Mrd. 1998 und ge-planten $14,798 Mrd. für 1999 fast doppelt soviel staatlicheMittel zur Verfügung wie für die gesamte „Bildung und For-schung“ plus „Gesundheit“ im deutschen Staatshaushalt(1998: 15,612 Mrd. DM (32), davon ca. 1 Mrd. DM für dieDFG, neben 1 Mrd. DM von den „Ländern“ (29)). Die staat-liche Finanzierung allein des 1974 gegründeten NationalInstitute on Aging (NIA), Bethesda, USA durch den US-Kon-greß über die NIH betrug 1989 $ 222 Mio., 1998 beträgt sie$ 527 Mio. und wird voraussichtlich für 1999 auf $ 558 Mio.erhöht (2). Unter Berücksichtigung der Verhältnisse derStaatshaushalte, der Einwohner und der Bruttoinlands-produkte beider Nationen s. (85) müßten für die Alterns-forschung an einem „Deutschen Institut für biologischeAlternsforschung“ allein mindestens jährlich 300 Mio. DMaus öffentlichen Mitteln (Staat und Länder) zur Verfügungstehen, um von etwa gleichen staatlichen finanziellen Bemühungen zur Abwendung unseres alternsbedingtenKräfteverfalls und der Alternskrankheiten zu sprechen (abers. a. w. u. bei „Alzheimer-Forschung“).
Ein lebendiger Informationsaustausch und womöglichprojektzentrierte Kooperation mit der biogerontologischenForschung in den USA auf allen Ebenen – über die Nutzungder US-Datenbanken hinaus – können unter diesen Umstän-den die Alternsforschung in unserem Lande nur beleben.
Das soll aber nicht heißen, wir sollten uns den theore-tischen Vorstellungen angloamerikanischer Autoren zumAltern und entsprechenden Forschungsschwerpunkten un-kritisch anschließen. Besonders der Engführung von Alterns-und toxischen Oxidationsprozessen gegenüber scheintDistanz geboten (s. w. u.). Die Biogerontologie steht weltweitdurchaus nicht auf überzeugenden theoretischen Grundlagen.Nicht zuletzt deswegen ist ein Erfolg hinsichtlich der Verlän-gerung der maximalen Lebensspanne bei jugendlicher Lei-stungsfähigkeit für Menschen und Säugetiere – abgesehenvon den bescheidenen Ergebnissen durch Energie-restriktiveDiät – nirgendwo in Sicht.
115G. AhlertBiogerontologie: Stand und aktuelle Entwicklungen
Zum wissenschaftlichen Stand und neueren Entwicklungen
Wie sind beide in gebotener Kürze zu werten? Inhaltlich-qualitativ ist dies bei der Themenvielfalt und unter Berück-sichtigung des eingangs hervorgehobenen interdisziplinärenCharakters der Alternsforschung schwer möglich, soll aberdennoch weiter unten versucht werden.
Quantitativ geben die Daten der weltweit führenden Lite-raturdatenbanken der USA, MEDLINE, BIOSIS PREVIEWSund SCISEARCH zur Beachtung des biologischen Alternsund der Publikationsaktivität auf diesem Gebiet einen gewis-sen Anhalt:
Nehmen wir an, daß die Stichworte „Aging“ oder „Age-ing“, „Senescence“, „Longevity“, „life span“ und „?Geront?“als „controlled terms“ – (CT/W1) in „MEDLINE“ biogeron-tologische Arbeiten am besten charakterisieren, kommen wirnach dieser Datenbank biomedizinischer Literatur zu folgen-den Zahlen:1983–1990 2107 Arbeiten pro Jahr (ca. 0,6 % aller biomed.Publik.)1991–1997 2853 Arbeiten pro Jahr (ca. 0,8 % aller biomed.Publik.)
Dabei wurde seit 1983 über das Altern und die Lebens-dauer beim Menschen etwa 25 000mal und bei Tieren20 000mal publiziert.
In der Tendenz hat die Menge biogerontologisch relevan-ter Arbeiten absolut und relativ zu anderen biologischen undmedizinischen Publikationen um etwa 1/3 in den letzten 10 Jahren zugenommen. Trotz aller Vorbehalte gegen einesolche nur zahlenmäßige Erfassung wissenschaftlicher Arbeiterscheinen aber 0,8 % der biomedizinischen Publikationen al-ler Länder schon erstaunlich wenig, wenn man bedenkt, daß
es hier um den Verfall unserer Leistungsfähigkeit und diebedrohlichste aller Krankheitsdispositionen geht.
In der umfangreichsten naturwissenschaftlichen Literatur-Datenbank „SCISEARCH“, die alle in den bekannten „Cur-rent Contents“ von ISI aufgenommenen Arbeiten umfaßt,kann man seit dem Erscheinungsjahr 1991 bis Oktober 1997insgesamt etwa 7200 biogerontologische Arbeiten finden, beidenen die oben genannten Termini eine Themenrolle spielen,d. h. als sog. „Indexed Terms“ (IT) geführt werden. Der An-teil der in Deutschland arbeitenden Autoren an diesen Publi-kationen geht aus der Graphik in Abb. 1 hervor.
Wir liegen somit in der Autorenmenge gerontologischerLiteratur in biomedizinischen Fachzeitschriften an verbesse-rungsfähiger 7. Stelle – auch wenn wir die österreichischenAutoren hinzurechnen.
In etwa 1/3 der Arbeiten verfaßten die deutschen Autorenihre Arbeiten in unserer Landessprache. Bemerkenswert er-scheint nach dem dargestellten Histogramm das AbschneidenItaliens, das zahlreiche gerontologische Einrichtungen mitbiologischer Grundlagenforschung aufweist. Wie bei denjapanischen ist aber auch in den italienischen Arbeiten dieVielzahl von Autoren pro Publikation auffällig, was hier abernicht weiter diskutiert werden soll.
Die zeitliche Verteilung der biogerontologischen Publika-tionen deutscher Herkunft aus den letzten Jahren geht aus derAbbildung 2 hervor. Immerhin ist eine leichte Zunahme seit1994 zu verzeichnen.
Sonderstellung des M. Alzheimer in der Alternsforschung
Einen regelrechten Boom haben in den letzten 10 Jahren Un-tersuchungen zur Alzheimer-Krankheit und der Altersdemenz,
Abb. 1 Herkunft biogerontolo-gischer ArbeitenHistogramm nach Daten der ISI-Datenbank „SCISEARCH“:Länderverteilung von insgesamt7193 biogerontologischen Publi-kationen der Jahre 1991–1997(August). Stichwortauswahl s. Text. Berücksichtigt sind die 10 Länder mit den meistenPublikationen
die wegen der engen Beziehungen zur Biogerontologie hierebenfalls orientierend erfaßt wurden:
Von 1983 bis 1989 waren z. B. nach Medline unter demBegriff (Controlled Term) „Alzheimer“ nur etwa 4500, imgleich großen Zeitraum von 1990 bis 1996 etwa 10 900 Pu-blikationen zu finden. Diese offentsichtlich enorme Intensi-vierung der Alzheimer-Forschung ist aus demographischen(87), emotionellen und – daraus erwachsen – förderungspoli-tischen Gründen verständlich. Sie scheint aber teilweise dasBemühen um eine umfassendere Grundlagenforschung zumAltern in den Hintergrund zu drängen. Dies wird bereits als„Alzheimerization of aging“ in den USA im Hinblick auf einebessere Proportionierung der Forschungsressourcen am Na-tional Institute on Aging (NIA) von gerontologisch profilier-ter Seite kritisiert (1), s. a. (10). Über die Hälfte des Budgetsdes NIA wurde in den letzten Jahren für die Alzheimer-bezo-gene Forschung verwandt. In 1996 betrug die gezielte finan-zielle Unterstützung seitens des US-Kongresses über das NIAfür „extramurale“ Alzheimer-Erkrankungs-Zentren („Alzhei-mer’s Disease Center Grant program“) 36,5 Millionen $ (61%des gesamten „Center Grant funds“ des NIA). Demgegenüberentfielen auf alle anderen geriatrischen Erkrankungen 11,0Mio. $ (19 %), für gerontologische Verhaltens- und Sozial-forschung 10,8 Mio. $ (18 %) und für die biologische Alterns-forschung nur ganze 1,1 Mio. $ (2 % des „Center Grantfunds“) (1). Begonnen hat die Finanzierung der Alzheimer-Forschung 1983 am NIA mit nur 2,5 Mio. $. Die einflußrei-che amerikanische „Alzheimer’s Association“, mit prominen-ten Persönlichkeiten an ihrer Spitze, fordert gegenwärtig (91)das Jahresbudget für die Alzheimer-Forschung von z. Zt. 350Millionen Dollar um weitere 100 Millionen für 1999 zu er-
höhen – offenbar mit guten Aussichten auf Erfolg. PräsidentBill Clinton hatte bereits vorher eine Steigerung um 7,4 % auf375 Millionen $ für diesen Zweck vorgesehen (91). Also kanndie Alzheimer-Forschung in den USA mit einer Unterstützungvon etwa einer halben Milliarde Dollar jährlich rechnen. Nachdiesen Zahlen scheint offenbar die Forschung an den biologi-schen Grundlagen des Alterns am NIA – also an dem Institut,das sich eigentlich um die Erforschung des biologischen Al-terns zentrieren sollte – zumindest räumlich und finanziellzum Anhängsel der Alzheimer-Forschung zu werden. Auchdas jährliche Forschungsbudget für die weitere hervorste-chende neurodegenerative Alterserkrankung, den M. Parkin-son, soll in den USA von 81 Millionen Dollar um zusätzliche100 Millionen aufgestockt werden (33). (Damit beträgt übri-gens die finanzielle Forschungsunterstützung allein für dieErforschung des M. Alzheimer und des M. Parkinson in denUSA etwa das Vierfache (!) der staatlichen Förderung, die derDFG für die gesamte medizinische Forschung in Deutschland(330,4 Mio. DM) zur Verfügung steht (30).) Es ist eben vielleichter, die Öffentlichkeit zur Finanzierung der Forschung aneinzelnen dramatischen und Alterskrankheiten mit demogra-phisch bedingter zunehmender Inzidenz zu bewegen, als zurFörderung der Forschung am biologischen Grundprozeß „Al-tern“, der diese Krankheiten dispositionell bedingt.
Trotz aller Plädoyers für eine kurzgeschlossene „anwen-dungsorientierte“ Forschung und trotz eines zu erwartenden„Spin-Offs“ zugunsten benachbarter Grundlagengebiete –hier besonders für andere neurodegenerative Erkrankungen –ist dies sicherlich nicht immer der beste Weg zur Beschleuni-gung des medizinischen Fortschritts. Leonhard Hayflick, derz. Zt. wohl bekannteste Biogerontologe, stellt fest (zit. in (10),
Abb. 2 Biogerontologische Ar-beiten aus Deutschland1992–1997Histogramm der Anzahl bio-gerontologischer Publikationenaus deutschen Institutionen von1992 bis August 1997: Hochrech-nung zum Jahresende) Datennach SCISEARCH (ISI). Krite-rien: Index Terms (IT)„Ag(e)ing“, „Senescence“, „Lon-gevity“, „Lifespan()span“, „Ge-ront?“ sowie Institutsadresse inDeutschland (CS: „Germany“)
übersetzt): „Es ist ein Irrtum, zu glauben, daß das Verstehenvon Krankheiten des höheren Alters uns einen Einblick in diegrundsätzlichen Mechanismen des Alterns gibt.“
Soviel überwiegend Quantitatives zur Publikationsakti-vität und Unterstützung der Biogerontologie im internatio-nalen Vergleich. Was steht nun inhaltlich in neueren bio-gerontologischen Arbeiten im Vordergrund?
Kurzer Überblick zu neueren inhaltlichen Entwicklungenbiogerontologischer Forschung
Im hier gegebenen Rahmen kann bei weitem kein erschöp-fender, neutral gewichteter Überblick zu den Zehntausen-den von Ergebnisberichten und Abhandlungen gegebenwerden. Eingehendere Übersichten zu Spezialthemen sindaktuellen biogerontologischen Handbüchern zu entnehmenz. B. (12, 35, 72, 75, 78). Daneben stehen natürlich zahlrei-che Review-Artikel über einzelne Themen in gerontologi-schen Zeitschriften zur Verfügung (s. z. B. gesammelt inder „Science“ Vol. 273 (1996), Heft 5271 und Vol. 278(1997), Heft 5337). Hier soll lediglich bei punktuellerLiteraturzitierung versucht werden, zu skizzieren auf wel-che häufigen Modelle, Untersuchungssubstrate und Hypo-thesen sich die biologische Alternsforschung in den letztenJahren stützte, und welche Ergebnisse gegenwärtig relevantfür den Erkenntnisprozeß zum Altern und als Grundlageweiterer Untersuchungen erscheinen.
Tiermodelle zur vergleichenden Biogerontologie
Makroskopisch waren auf der Ebene der Arten und Individuenfür vergleichende Untersuchungen menschlicher Alterns-veränderungen weiterhin kleine Säugetiere, besonders diebewährten Nager – Mäuse, Ratten und Meerschweinchen –interessant, zunehmend auch kleine Marsupialier (Beutel-tiere), Hunde und natürlich Primaten, s. a. (84). Aufmerksam-keit verdient hier der Effekt der genannten Kalorien-Restrik-tion, als bisher einziger Weg, die artspezifische maximaleLebensdauer bei den uns nahe verwandten Säugetieren zuerweitern (58). Diese Lebensverlängerung bietet einenAusgangspunkt vielseitiger Untersuchungen zum Einfluß der Energieversorgung des Organismus auf den zeitlichenAblauf seiner (Rück-)Entwicklungsprozesse.Weitere häufig verwandte Tiermodelle für Untersuchungenzur genetischen Programmierung der Lebensdauer, ihre Se-lektionsfähigkeit und weitere evolutionsbiologische Fragenbilden Fische (71), Crustaceen (70) und Insekten, vor allemdie Drosophila (36, 76).Wachsende Bedeutung als Modellorganismus auch für dieBiogerontologie hat weiterhin der Nematode Caenorhabditiselegans (73). Dieser Wurm ist nicht nur wegen seiner raschen
und übersichtlichen Zellentwicklung interessant, sondernauch wegen seines einfachen, weithin aufgeklärten Genoms(56) mit z. T. klonierten Genen besonders der age-, daf- undclk-Gruppe, die seine Lebensdauer regulieren (s. Review:(43)). Hervorzuheben ist ein kürzlicher Bericht, daß daf-2, ein„Gerontogen“ des Caenorhabditis, homologe DNA-Ab-schnitte zum menschlichen Insulin-Rezeptor aufweist (47).Diese genetische Konservierung gibt Anhaltspunkte für einenstammesgeschichtlich prinzipiell erhaltenen Signal-Mecha-nismus, der bei Nahrungs-Restriktion zu einer Drosselung desStoffwechsels (und Verlangsamung der Entwicklungspro-zesse?) mit der beobachteten Verlängerung der Lebensdauerführen kann. Auch daß sich am Caenorhabditis eine nahelie-gende genetische Beziehung zwischen dem programmiertenZelltod (Apoptose) und der Seneszenz des Individuums weit-gehend ausschließen ließ, erscheint bemerkenswert (44).Für gezielte Fragestellungen zu DNA-Strukturänderungen imVerlaufe der Zellseneszenz haben sich als Modelle aucheuploide Einzeller, Fadenpilze und Hefearten bewährt (s. Rev.(64)).
Zu Untersuchungen auf der Organ- und Zellebene
Auf der Organ- und Zellebene ist in den letzten Jahren die Zu-nahme immer differenzierterer zytologischer und molekular-biologischer Untersuchungen zur Immunoseneszenz (65, 66),den Altersveränderungen von Zellrezeptoren und dem gesam-ten neuro-endokrinen und zellulären Signalsystem hervor-zuheben (45, 95, 96). Von besonderem Interesse sind natürlicham ZNS nicht zuletzt im Zusammenhang mit den degenera-tiven Hirnerkrankungen (s. o.) die physiologischen Verände-rungen der Hirnfunktion und -struktur im Altersverlauf undihr Bezug zur Mortalität (s. z. B. (86)). Hier ist die In-vivo-Funktionsforschung besonders durch Anwendung neuerphysikalischer Untersuchungsmethoden, vor allem der Kern-spin- (= MRI) und Positronen-Emissionstomographie (PET)(s. (55)), ein gutes Stück vorangekommen (s. z. B. (18)).
Die „Alzheimer-Forschung“, auf deren herausragendeFörderung in den USA bereits eingegangen wurde, brachteinhaltlich vor allem Erfolge in der Identifizierung, Lokalisie-rung und DNA-Sequenzierung von Genen, die zumindest beieinem Teil der Alzheimer-Fälle, besonders mit früher familiä-rer Form, mutiert als pathogene Allele vorliegen. Hervor-zuheben sind dabei die vielbeachteten (17, 21) molekularbio-logischen Ergebnisse zu den „Presenilin-Genen“ der Chro-mosomen 1 und 14 sowie zur Struktur und ersten funktionel-len Hinweisen der entsprechenden Proteine (PS1, PS2) (52, 74, 80).
Die von den „Alzheimer-Genen“ programmierten Proteine(β-Amyloid-Precursor-Protein (β-APP) vom Chrom. 21, PS1von Chrom. 14, PS2 von Chrom. 1, Apolipoprotein E4 (APO-E-epsilon4 von Chr. 19)) und ihre Varianten sind weitgehend
117G. AhlertBiogerontologie: Stand und aktuelle Entwicklungen
aufgeklärt, ihre pathophysiologische Rolle noch nicht. Letz-teres gilt sogar von den funktionellen Auswirkungen der seitfast einem Jahrhundert bekannten (34, 62) Amyloidplaquesund der neurofibrillären Degeneration (31), den für diepathologisch-anatomische, qualitative wie quantitative Dia-gnose des M. Alzheimer weiterhin entscheidenden Indika-toren (69).
Auch die Therapie dieser Erkrankung konnte nicht nen-nenswert von der Intensivierung ihrer Erforschung und dendabei gewonnenen Erkenntnissen auf molekularbiologischemGebiet profitieren. Sie ist nach wie vor auf symptomatischeBehandlung ohne wesentliche Beeinflussung des Verlaufs wiebei anderen neurodegenerativen Alterserkrankungen be-schränkt (s. a. (67), S. 547ff.
Schwerpunkt replikative Zellseneszenz und Telomere
Im Vordergrund der biogerontologischen Untersuchungen aufder zytologischen Ebene steht weiterhin der Mechanismus derseit 1961 (42) bekannten replikativen Seneszenz, die nacheiner bestimmten Anzahl („Hayflickzahl“) von Populations-Verdoppelungen (PD) euploider Körperzellen in Zellkultureneintritt und dem wahrscheinlich ein gleichartiges Verhaltendieser Zellen in vivo entspricht. Zu Fortschritten in der Auf-klärung des Mechanismus der replikativen Seneszenz undneuer Orientierung hat neben der Identifizierung der Funk-tionsketten zellkinetisch wirksamer Gene und ihrer Produkte,besonders der 1990 zunächst für Fibroblasten berichteteNachweis geführt, daß sich Telomere – multiple repetitiveDNA-Sequenzen der Chromosomenenden – bei differenzier-ten, aber noch teilungsfähigen somatischen Zellen bei jederReplikation jeweils um einen bestimmten Betrag verkürzen.In menschlichen Keim- und frühen Embryonalzellen wird imMittel (!) eine Telomeren-Länge von 10–15 (20) Kilobasen-paaren (kbp) angegeben, die sich für seneszente Fibroblastenin vitro nach maximaler PD-Anzahl auf 2–4 kbp oder in peri-pheren Blutzellen bei über 75jährigen auf etwa 6 kbp ver-kürzen kann (7, 19, 27). Die Verkürzung pro Replikation wird,abhängig vom Zelltyp um 40–200 Basenpaare (bp), ange-geben (6, 39). Dieses „Endreplikationsproblem“ begründetsich durch die Besonderheiten der semikonservativen DNA-Synthese.
Vorausgesetzt der pro Zellteilung ab Zygote konstant fort-schreitende DNA-Verlust der Chromosomenenden bildeteeine Einbahnstraße, könnte dies einen Zählmechanismus fürdie seit den embryonalen Stammzahlen durchlaufenen Mito-sen im gleichen Individuum darstellen. Bei Unterschreitungeiner Minimallänge der Telomeren ist mit einer Störung desChromosomenverhaltens bei der Mitose (50, 59) und schließ-lich einer Erosion der genetisch aktiven DNA mit Beein-trächtigung der Zellfunktion zu rechnen. Dies würde eineüberraschend einfache Erklärung für den lang gesuchten
Mechanismus der replikativen Seneszenz normaler Körper-zellen nach einer bestimmten Anzahl von Mitosen, die bereitsvon Weismann 1881 vorausgesagt ((93), S. 28 u. 90) und vonHayflick und Moorhead (42) schließlich nachgewiesenwurde, darstellen.
Erwartungsgemäß sind natürlich genetisch programmierteAusgleichs-Mechanismen aufgedeckt worden, vor allem beiWirbeltieren der Ribonucleoprotein-Enzymkomplex Telome-rase, welche die Telomerenlänge erhalten oder wieder ver-größern können. So wird durch Expression oder Aktivierungder Telomerase bei „Proliferationsbedarf“ der Telomeren-verkürzung und replikativen Seneszenz vor allem in Keim-zellen, aber auch in „somatischen“ (Blut- oder Epithel-)Stammzellen, aktivierten mitotischen B-Lymphozyten (94)und den meisten bösartigen Tumorzellen entgegenwirkt.
Der zytologisch-molekulargenetische Befund der Telo-merenverkürzung ist in der Folge in oft mißverstandenerForm popularisiert worden, wobei der Begrenzung der DNA-Replikation und damit der Mitoseanzahl somatischer Zelleneines Organismus eine ursächliche Bedeutung für den gesam-ten Alternsprozeß des Individuums unterstellt wurde. Dabeifand die Telomerase schon als „Unsterblichkeitsenzym“, mitdem möglicherweise „die Lebensuhr (des Individuums)immer wieder aufgezogen werden“ könne, Eingang in diepopulärwissenschaftliche Literatur (37).
Tatsächlich ist nachgewiesen, daß erwartungsgemäß zwarnicht die „Lebens-“ aber die „mitotische Uhr“ normaler pro-liferierender Zelltypen (Fibroblasten, Retina-Pigmentzellenund wahrscheinlich auch Endothelzellen) durch anhaltendeExpression einer aktivierenden Telomeraseuntereinheit gen-manipulatorisch außer Kraft gesetzt werden kann (14).
Die replikative Zellseneszenz, einschließlich der Telo-merenverkürzung, erklärt aber bei Menschen wie anderenMetazooen nicht den Seneszenzverlauf des gesamten Indi-viduums – dessen Aufklärung das Ziel der Biogerontologieist. Dem widersprechen schon die extremen Unterschiededer Mitosehäufigkeit somatischer Körperzellen im gleichenIndividuum, die mit ihrer Funktion gut zu begründen sind.Für die Funktion und den Alternsverlauf (fast) lebenslang„postmitotischer“ Zellen, wie Nerven- und Muskelzellen,aus denen der größte Teil unserer gesamten Biomasse be-steht, ist eine Bedeutung der replikativen Seneszenz nichtabzusehen. So erreicht die Telomerenverkürzung auf durch-schnittlich 8,3 kbp in Muskelzellen (63), 10,3 kbp bei Hirn-zellen (7) im Alter von ca. 1 bis 80 Jahren und auch bei„postmitotischen“ Endothelzellen der Cornea bis zum 84.Lebensjahr mit Werten von noch 11–14 kbp bei weitemnicht die für die replikative Seneszenz bei Fibroblastenberichteten Minimalwerte (2 bis 7 Kilobasenpaare (kbp);auch nicht von peripheren Leukozyten (bei über 75jährigenca. 6 kpb) (7, 63)), oder von T-Lymphozyten in vitro oderaus dem Blut Hundertjähriger (ca. 5 kbp (88)). Beim Über-gang in das „postmitotische“ Stadium können Körperzellen
also eine sehr unterschiedliche Telomerenlänge behalten. Es sei auch daran erinnert, daß die Imago von Insektenoder der entwickelte, zellkonstante Caenorhabditis elegans– beliebte Modelle von Untersuchungen des biologischenAlternsprozesses (s. o.) – bis auf die Keimzellen nur auspostmitotischen Zellen bestehen – die altern.
Es gibt auch keinerlei experimentelle Unterstützung derHypothese, daß Telomerenlängen oberhalb des Minimal-wertes den phänotypischen Verlauf des Alterns von Menschenoder Säugetieren bestimmen. Im Gegenteil wurde bei trans-genen Mäusen mit einer inaktivierenden Mutation am Telo-merase-Gen in der Keimbahn sechs Generationen hindurchbei fortlaufender Telomerenverkürzung keine wesentlicheBeeinflussung des typischen Lebensablaufs einschließlich derLebensdauer dieser Tiere berichtet (13). Im Mittel sind aller-dings bei Mäusen – abhängig von Rasse und Zelltyp – Telo-mere bis zu 10mal länger (20–150 Kilobasenpaare (kbp)) alsbeim Menschen (5–25 kbp) (der aber trotzdem über 30mal solange lebt!) (48).
Unser Alternsmechanismus ist auch hier, wie in den„Damage-Theorien“ (s. u.) nicht als Resultat des physika-lisch-chemischen oder anderweitig Struktur-immanenten Ver-haltens unserer DNA einschließlich ihrer Schadensanfällig-keit (11) erklärbar. Dies schließt nicht aus, daß die Aktivitätder Reparaturmechanismen für DNA-Schäden, einschließ-lich der Regelung der Expression von Reparaturenzymenaltersabhängig ist – ebenso wie sie von der Transkriptions-aktivität der zu reparierenden Genom-Abschnitte (positiv)beeinflußt wird. Letzten Endes aber ist die (beidseitig be-grenzte!) Lebensdauer auch nicht durch die Garantie einerStrukturdauer durch Reparaturen erklärbar, sondern durchden ständigen Zwang für die Art ihre Reproduktion einer be-grenzten ökologischen Nische anzupassen (5). Dieser Zwangführt zur Selektion entsprechender Seneszenz-regulierenderGene, die artspezifisch sind und zellspezifisch funktionieren.
Für die Regelung der Telomerenlänge scheinen die funk-tionsbedingten Anforderungen an die Proliferation der Zellartausschlaggebend zu sein (z. B. bei Lymphozyten (94)). DieBesonderheiten des Lebenszyklus der Spezies (z. B. bei Mäu-sen (23) oder Xenopus laevis (8)) sind dabei mitentscheidend.Damit wird die Bedeutung der Telomerenverkürzung als ubi-quitärer Uhrenmechanismus für die Programmierung derLebensdauer ebenso fragwürdig, wie ihr Einfluß auf die spe-zifischen Funktionen postmitotischer Zellen. Direkte Bezie-hungen zwischen der replikativen Seneszenz lebenslang pro-liferierender Zelltypen einerseits und dem Tempo des alterns-bedingten Leistungsverfalls postmitotischer, differenzierterZellen nach dem Ende der Wachstumsphase des Individuumsandererseits, sind gegenwärtig nicht abzusehen, außer daß sie– evolutionsbiologisch gesehen – der gleichen zeitlichenSelektion auf der Ebene des Individuums unterworfen waren.
Telomere, Tumore und Altern
Die Literaturdaten zur replikativen Seneszenz, zur Bedeutungder Telomerenverkürzung und der Telomerase können hier beiweitem nicht ausreichend diskutiert werden. Es muß auchdazu auf laufend erscheinende Übersichten verwiesen werden(z. B. 19, 20, 27, 28, 49, 81, 94). Soweit es sich um patho-physiologische Arbeiten handelt, beziehen sie sich heute imZusammenhang mit der Telomeraseinduktion weit mehr aufonkologische als auf gerontologische Fragestellungen. Dabeisollte hier die Hypothese, daß Telomerenverkürzung mit re-plikativer Seneszenz ein selektierter Mechanismus zurTumor-Suppression ist, nicht unerwähnt bleiben.
Nach dieser Vorstellung wäre das Altern durch Telome-renverkürzung ein in Kauf zu nehmender Nebeneffekt ihrerantineoplastischen Wirkung, der in der Evolution nicht nega-tiv selektiert werden konnte, da sonst das Tumorwachstumüberhand zu nehmen drohe (19, 97). Auch umgekehrt – undüberzeugender (s. u.) – wird argumentiert, daß der Verlusttelomerischer DNA während des Alterns Zellen zur neo-plastischen Entartung prädisponiert (79).
Abgesehen vom Fehlen artvergleichender, quantitativ fun-dierter Überlegungen zur Fitneß-Balancierung beider Selek-tionsfaktoren – Alternsdegeneration oder Krebs – wird hierwieder von der Auffassung ausgegangen, daß das Altern desIndividuums auf unüberwindliche Eigenheiten seiner Sub-strukturen zurückzuführen ist. Unter der Perspektive der Evo-lution ist ein solcher Standpunkt nicht haltbar (5). Fraglichwird die Bedeutung der Telomerenverkürzung als Tumor-Suppressormechanismus auch dadurch, daß in Zellkulturenerst nach dem Erreichen der replikativen Seneszenz, alsonach kritischer Verkürzung der Telomere, immortalisierteZellen mit Tumorphänomenologie beobachtet werden. Eineneoplastische Entartung normaler menschlicher Zellen inKulturen konnte nach morphologischen oder phänotypischenKriterien nicht festgestellt werden, wenn sie nach Genmani-pulation ständig aktive Telomerase enthalten und dadurch beistabilisierten Telomerenlängen unbegrenzt profilieren (14).Fehlt Telomerase andererseits, wie in allen Zellen der er-wähnten transgenen Mäuse (13), weisen onkogen transfor-mierte Zellen selbst bei kritischer Telomeren-Erosion nachder 6. Generation keine Verminderung des Wachstumspoten-tials in vitro auf. Auf Nacktmäuse überführt können sieTumoren bilden. Telomerenverkürzung bildet also keine Bar-riere gegenüber Tumorwachstum. Beim progeroiden Werner-Syndrom treten ebenfalls vermehrt mesenchymale Neopla-sien trotz vorzeitiger replikativer Seneszenz der Fibroblastenbei beschleunigter Telomerenverkürzung auf. Die replikativeSeneszenz tritt hier allerdings bei weniger verkürztenTelomeren ein als im Normalfall. (Zu Besonderheiten derZellseneszenz bei progeroiden Syndromen s. (49)).
119G. AhlertBiogerontologie: Stand und aktuelle Entwicklungen
Entwicklungen zum Verständnis des biologischenAlternsprozesses
Zur „Freie-Radikal-Theorie des Alterns“ und ähnlicher„Oxidationshypothesen“
Abgesehen von den vorhergehenden Ausführungen dominie-ren als aktuelle hypothetische Alternsursachen weiterhin dieVorstellungen zeitlich kumulierender, stochastischer Schädenund immanenter Mängel der Lebewesen aller Art bei der Er-haltung ihrer Körperstruktur (s. a. 3, 5). Eine kraftzehrendeRolle für ein besseres Verständnis des Alterns auf der Grund-lage selektierter, genetisch programmierter Regelungspro-zesse spielt dabei die weite Verbreitung der mechanistischen„Freie-Radikal-Theorie des Alterns“ und ihrer verwandtenOxidations-Hypothesen. Das Altern wird dabei auf einenstrukturschädigenden molekularen, anorganisch-stochasti-schen Prozeß („more-or-less random endogenous free radicalreactions“ (41)) zurückgeführt, dem keine ausreichendenAusgleichsmechanismen des Organismus gegenüberstehen.Die als lebensverkürzend angenommenen Oxidationen wer-den in den letzten Jahren nach Proteinen und Membran-Lipi-den und der DNA des Zellkerns besonders auf die Mitochon-drien-DNA projiziert, da unsere Energie-liefernden Redox-Reaktionen mit postulierter unkontrollierter Freisetzung vonOxidationsradikalen sich hauptsächlich in den Mitochondrienabspielen könnten (46, 92) – s. aber auch (15). Die als Aus-löser von Alterserscheinungen bei Mensch und Tier vermute-ten Oxidationen durch freie Sauerstoff-Radikale aus demStoffwechsel, sollen exponentiell zunehmend molekulareoder zelluläre Strukturen irreversibel zerstören und dadurchzum Altern des Organismus führen. (26, 38, 40, 41, 83). AlsGrund für die Steigerung der Freisetzung von freien Oxida-tions-Radikalen im Alter werden dabei u. a. im Sinne einerKreisreaktion Oxidationsschäden an der Mitochondrien-In-nenmembran und den Enzymen der Atmungskette durch ebendie gleichen reaktiven Sauerstoffradikalen postuliert (83). Esliegen keine quantitativ fundierten Untersuchungen zu sol-chen jenseits gesicherter biochemischer Kenntnisse liegendenVorstellungen vor. Vernachlässigt in den Überlegungen derVertreter dieser Theorie werden besonders die Zell- und Sub-stanzkinetik, der rasche – oft nur nach Stunden bemessene –regenerative Umsatz sowohl von Lipiden und Proteinen und– im Hinblick auf die zahlreichen „Mitochondrien-Theoriendes Alterns“ – auch der Mitochondrien, die in den verschie-denen Zelltypen mit einer Halbwertszeit von nur wenigenTagen bis Wochen (51) ständig erneuert werden. (Weshalbbleibt die Mitochondrien-DNA in den Keimzellen unbeein-flußt vom „Oxidativen Streß“ und das Tausende von Genera-tionen hindurch?)
Obwohl von den Anhängern der „Free Radical Theory ofAging“ ständig behauptet, ist diese Hypothese trotz unzäh-liger Berichte über Untersuchungen (s. a. 9) seit nunmehr
etwa einem halben Jahrhundert keineswegs glaubwürdiger,geschweige denn nachgewiesen worden. Nach wie vor fehlteine Präzisierung von primären strukturellen Angriffspunktenund Reaktionsketten dieser Agentien, die mit der art- und zell-spezifisch extrem unterschiedlichen Pathophysiologie undPhänomenologie der Seneszenz in Übereinstimmung zubringen wären. Das Fehlen einer schädlichen Auswirkung derpostulierten Prozesse – während der überaus unterschiedlichlangen Wachstumsphasen von Organismen (bei uns fast 20 Jahre – die sechsfache Lebenszeit der Ratte!), in denendoch der „Oxidative Streß“ genau so wirken müßte wie in derErwachsenen-Phase, wird regelmäßig übergangen – wie imübrigen artvergleichende Analysen zu dieser Hypothese. Esist durchaus nicht so, wie vielfach behauptet, daß ein höhererMetabolismus, eine raschere Verbrennung von Nahrungs-energie pro Gramm Körpergewicht zu einer Verkürzung derLebensdauer bei Tieren führt (s. 35), S. 279 ff. Auch innerart-lich hat man vor allem bei Säugern wie Ratten (89) nichtbeobachten können, daß höhere körperliche Aktivität die im-mer auch mit einer Steigerung des oxidativen Stoffwechselsverbunden ist, zur Verkürzung der Lebensdauer führt. (Dieswürde beim Menschen erhebliche Konsequenzen bezüglichder Ratsamkeit sportlicher Aktivitäten nach sich ziehen.) DasGegenteil ist der Fall. Dies ergaben zahlreiche epidemiologi-sche Untersuchungen an Ausdauersportlern, die eine Verlän-gerung zumindest der mittleren Lebensdauer gegenüber kör-perlich passiven Individuen aufwiesen (s. z. B. 53). Damitstimmt überein, daß typische Altersveränderungen in physio-logischen Parametern (Biomarker der Seneszenz) bei körper-lich Aktiven verzögert auftreten (s. z. B. 60).
Der reproduzierte Nachweis einer solchen Verlängerungjugendlicher Leistungsfähigkeit oder der Lebensdauer beiWirbeltieren, einschließlich des Menschen, durch die Appli-kation von „Antioxidantien“ oder „Radikalfängern“ – beson-ders Vitamin E ist beliebt – steht trotz unzähliger Unter-suchungen (erwartungsgemäß) aus. Einige Autoren erkennenwohl die prinzipiellen Schwächen der bejahrten „Oxygen-Free-Radical Theory of Aging“ (40). Sie können sich aberoffensichtlich nicht mehr von der gedanklichen Fixierung aufden Sauerstoff als dominierendes schädliches Element tren-nen, das das Altern verursacht oder wenigstens dazu beträgt(9). Einige sind bestrebt, unter Verwendung neuer Begriffe,wie seit 1990 „Oxidativer Streß“ (82), ausgelöst durch „Re-active Oxygen Species“ („ROS“) (24) oder auch „ROMs“(„Reactive Oxygen Metabolites“) (83), kommerziell (!) meß-bar an einem „Oxidative Stress State“ („OSS“) (25), dieseHypothese trotzdem am Leben zu erhalten, ohne daß sonder-lich Wert gelegt wird, auf prinzipiell neue Erkenntnisse oderden Nachweis einer klar definierten pathophysiologischenRolle solcher Agentien und Reaktionen in Bezug auf das bio-logische Altern und die Lebensdauer des Organismus (26).Publikationen und Autoren sind oft erkennbar von einer phar-makologischen Anti-Oxidantien-Industrie abhängig, welche
die Verbreitung dieser Hypothese mit ihren nicht unerheb-lichen Mitteln fördert, etwa über großzügiges „Sponsering“von Kongressen (s. 26), schädliche biologische Auswirkun-gen des Sauerstoffs propagierende Zeitschriften oder ein „An-tioxidantien-Zentrum“ (in London). Auf der anderen Seite seian Herrn von Ardenne und seine recht aktiven Nachfahren er-innert, die in nun 400 Instituten Deutschlands mit ihrer Sau-erstofftherapie (im wesentlichen eine Inhalation von (hyper-barer) Sauerstoff-angereicherter Luft) neben anderen Befind-lichkeitsstörungen des Menschen auch Alterserscheinungengünstig beeinflussen wollen. In seinem letzten Buch schreibtArdenne sogar zum Erfolg seiner „O2-Mehrschritts-Thera-pie“: „Von Leipziger Geriatrikern wurde eine Senkung desbiologischen Alters festgestellt.“ (90) – Scharlatanerie undGegenscharlatanerie mit Sauerstoff, unserem wichtigsten Le-benselement. –
Der Ausgangspunkt solcher Konzepte und induziertenHoffnungen dem „Altern“ entgegenzuwirken, ist letzten En-des der Versuch, das Altern des Individuums auf „zwangs-läufige“ Altersveränderungen seiner vorhandenen Unter-strukturen – hier der Zellen – und diese wiederum auf die phy-sikalisch chemischen Veränderungen einzelner ihrer Sub-strukturen – etwa der Mitochondrien oder von Proteinen –zurückzuführen. Viel zu langsam setzt sich demgegenüber dieErkenntnis durch, daß der Alternsprozeß bei jeder Art nachden Bedingungen ihres Überlebens in ihrer ökologischen Ni-sche zeitlich und strukturell genetisch programmiert und se-lektiert ist. Er verläuft nicht chaotisch oder wird durch sto-chastische Zerstörungen der „einmal gebauten“ Struktur ver-ursacht, sondern ist differenziert nach Organismen und im Or-ganismus geregelt, d. h. er verläuft immer nach sinnvollemMuster entsprechend den Erfordernissen der Arterhaltung –besser: der Lebenserhaltung. Den Sauerstoffgehalt unsererAtmosphäre zum universalen Alternsfaktor aller Metazooenzu erklären, ist weder evolutions- noch molekularbiologischnachvollziehbar.
Auch beim meist untersuchten Lebewesen, dem Men-schen, zeigt das zuverlässig wiederkehrende zeitliche wiestrukturelle Muster seines Lebensablaufs, seiner Ontogenesewie seiner Seneszenz, daß es nach einem genetischen Pro-gramm verläuft. Wie sollten enzymatisch ungeregelte Oxida-tionen, wie sie die Vorstellungen von der Einwirkung „Freier(Oxidations-)Radikale“ oder eines „Oxidativen Stresses“voraussetzen oder andere von der Zygote an wirkende sto-chastische Einflüsse den Lebenszyklus (Life History) undLebensprozesse regeln?? Wie die individuelle Lebensdauerund die Arterhaltung bestimmen?
Allenfalls könnte man vom „Negativ“, der Gegenregula-tion, gegen solche „Noxen“ wie dem Sauerstoff zur Regula-tion der Lebensdauer ausgehen. Man könnte sich vorstellen,daß unsere und anderer Lebewesen Dauer durch die Dauergenügender Aktivitäten der Abwehrmechanismen gegenlebensbedrohliche Agentien, wie das Superoxid-Anion oder
Hydroxyl-Radikale, bestimmt ist. Damit würden die Vertreterder Oxidationstheorien des Alterns aber von ihrer Grund-vorstellung einer nicht-adaptiven Rolle der Seneszenz ab-gehen. Sie behaupten ja, daß nicht die Adaptation der Art,sondern stochastische Schäden durch ungeregelte Oxida-tionen für das Altern ausschlaggebend sind. Sie würden zu-geben, daß auch der angeblich lebensfeindliche Einfluß desSauerstoffs durch genetische Selektion und Anpassung fastbeliebig einzuschränken ist. Abgesehen davon ist eine Rege-lung der geordneten Rückentwicklungsprozesse des Individu-ums, etwa im Rahmen des Klimakteriums oder des Immun-systems, durch bloße „Freigabe“ von oxidativer Zerstörungjeweils anderer der Tausenden von differenzierten molekula-ren Strukturen nach unseren Kenntnissen zur Molekularbio-logie und dem Signalsystem einfach nicht vorstellbar.
Ausreichende Abwehrmechanismen gegen ubiquitäreNoxen, wie Sauerstoffradikale, müssen evolutiv bereits soselektiert sein, daß sowohl die Entwicklung, als auch die zurReproduktion erforderliche Lebensdauer garantiert wird.
Die artspezifische Lebensdauer des Individuums wird wiedie Dauer seiner Zellen nicht der Entropie ungeregelter che-mischer Reaktionen überlassen. Wenn das so wäre, gäbe eskein Leben. Die bestimmte Dauer des Individuums und seinerLebensphasen muß bei jeder Art durch genetisch program-mierte Mechanismen in der Länge erhalten, wie in der Kürzebegrenzt werden, sonst stirbt die Art aus, oder sie ändert sichevolutiv in Anpassung an eine andere ökologische Nische (s. a. 3–5).
Evolutionsbiologische Erkenntnisse als Grundlagezukünftiger biogerontologischer Forschungsansätze
Die Verbindung solcher evolutionsbiologischen Gesetz-mäßigkeiten mit dem proximalen Ablauf der Seneszenz imIndividuum (5, 75) bietet neue Ansatzpunkte zur biogeronto-logischen Forschung. Sie führt zum selektierten genetischenProgramm auch unseres Alterns und der molekularbiologi-schen Regelung der Lebensdauer des mehrzelligen Organis-mus. Vergleichende Untersuchungen zur Alternsdynamikgleichartiger Zell-, Signal- und molekulärer Regelungs-systeme bei Säugern mit unterschiedlichen Lebensspannenlassen Aufschluß zum speziellen Mechanismus des Alternsauch des Menschen erwarten. Einen experimentellen Ansatzauf dieser Linie stellen etwa vergleichende Untersuchungenzur Dynamik identischer Stoffwechselschritte an der Ratteund dem Meerschweinchen dar (61).
Der Schlüssel zur Verlängerung unseres Lebens inLeistungsfähigkeit wird sicherlich nicht durch die Suche nachlebensfeindlichen Schädlichkeiten aus der gegenwärtigenUmwelt oder dem Metabolismus des Individuums gefunden,sondern durch gezielte Aufklärung der genetischen Regelungvon Synthese, Abbau und Regeneration aller Strukturen des
121G. AhlertBiogerontologie: Stand und aktuelle Entwicklungen
Lebens – von der Art über das Individuum und Zelle bis zumEnzym. Dies dürfte einige Bedeutung für Untersuchungenhaben, die auf die Aufdeckung der Mechanismen unseres
Alterns und seiner Beeinflussung gerichtet sind – und dassollten sie ja in der Biogerontologie sein.
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