Bendamustin in der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen · Bendamustin - Wirkungsmechanismus...

Bendamustin in der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen

indolente NHLhochmaligne NHL

Stand Juli 2005

Struktur des Bendamustins

N

NCH3

N

ClH2C

COOHClH2C

N-Lost-Gruppe Benzimidazolring Karbonsäure

• Kombination aus • alkylierender N-Lost-Gruppe und• Benzimidazolring

• dadurch bessere Verträglichkeit der N-Lost-Gruppe

Bendamustin - Wirkungsmechanismus

Quervernetzung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung

Daraus resultiert eine Störung der Matrizenfunktion der DNS und der DNS-Synthese

Zusätzlich Cross-linking zwischen DNS und Proteinen sowie Proteinen untereinander

Eine zusätzliche Antimetaboliten-Eigenschaft des Benzimidazol-Ringes ist wahrscheinlich

Bendamustin – Aktivitätsprofil

• Bendamustin hat ein einzigartiges Aktivitätsprofil, das mit keiner der untersuchten Substanzklassen korreliert.

– NCI-Screening (COMPARE-Analyse an 60 Zelllinien)

• Bendamustin zeigt keine Kreuzresistenz mit anderen DNA-schädigenden Substanzen.

– Bendamustin ist aktiv in NHL-Zellen, die resistent sind für Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid.

• Bendamustin erzeugt ein anderes Genexpressionsprofil als die klassischen Alkylanzien.

Leoni et al., ASH 2003 – Salmedix Inc.

Bendamustin – WirkmechanismusErgebnisse der Genexpressionsanalyse

starke Aktivierung von p53-abhängigen pro-apoptotischen GenenApoptoseApoptose

• typisch für alle DNS-schädigenden Substanzen

Downregulation der mitotischen Checkpoints Mitotische KatastropheMitotische Katastrophe – p53-unabhängig

• unbekannt bei Alkylanzien • bekannt z.B. für Taxane oder Vinca-Alkaloide

Aktivierung vieler verschiedener "Reparaturmechanismus-Gene"verschiedenartige Schverschiedenartige Schäädigung digung

• seltener Resistenzentwicklung

Leoni et al., AACR 2004 / ASH 2004 – Salmedix Inc.

Bendamustin – WirkmechanismusModell

Leoni et al., AACR 2004; ASH 2004 – Salmedix Inc.

ApoptoseApoptose

p53- abhängig

Bendamustin

Mitotische Mitotische KatastropheKatastrophe

p53-unabhängig

• Schrumpfen des Tumors

• klin. Ansprechen

Reduzierte oderverzögerte Resistenz

? Rezidiv und Resistenz

?

Bendamustin: Indikationen

Zulassung in Deutschland für:

Indolente Non-Hodgkin LymphomeMultiples MyelomCLL

Bendamustin ist aktiv bei aggressiven NHL, SCLC und Mammakarzinom

B-Zell-Selektivität von BendamustinEinfluß auf die Lymphozyten-Subgruppen

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 (%)

Schöffski et al, Ann Oncol 2000

B-cell Marker

NK-cell Marker

T-cell Marker

Lympho.-Aktiv.

Lymphozyten gesamt

CD 19+

CD 20+

CD 16+

CD 56+

CD 57+

CD 2+

CD 3+

CD 4+

CD 8+

CD 38+

HLA DR

Relativer Abfall nach 4 x wöchentlicher Gabe von 60-80 mg/m2 Bendamustin

Bendamustin: Präklinik• Chow, Frankfurt

– synergistischer Effekt von Bendamustin und Rituximab in vitro

• Chow, Frankfurt– Bendamustin induziert Apoptose auf einem anderen Weg als Alkylanzien

und Purinanaloga

• Strumberg, Essen– inkomplette Kreuzresistenz zu Alkylantien– mehr und dauerhaftere DNA-Strangbrüche als durch Alkylanzien (Melphalan,

Cyclophosphamid, BCNU, Cisplatin)

• Staib, Köln– in vitro-Zytotoxizität in AML-Primärzellmaterial– Beeinflussung der Ara-C-Metabolisierung

• Schwänen, Ulm– Synergismus mit Fludarabin (Apoptose)

• Leoni, USA– eigenes Aktivitätsprofil (NCI-COMPARE-Analyse, Genexpression)

Bendamustin bei niedrigmalignen NHL

Referenz Studien- Vorbe- RR CR PR Kombinations-(Autor, Jahr) phase

n handl. (%) (%) (%) partner

Heck et al., 1998 II 29 z. T. 59 7 52 z. T. MitoxantronKönig et al., 1999 II 14 ja 79 29 50 Dexam./IdarubicinHerold et al., 1999 III 82* nein 66 22 44 Vincristin/PrednisolonRuffert et al., 1999 II 38 z. T. 97 67 30 Etoposid (oral)Heider et al., 2001 II 52 ja 73 11 62 -----Kath et al., 2001 II 22 ja 86 45 41 Vincristin/PrednisolonKirchner et al., 2001 II 28 ja 76 28 48 Fludarabin/RituximabBremer et al., 2002 II 62 ja 82 15 67 -----Weide et al., 2004 II 54 ja 96 41 55 Mitoxantron/RituximabKoenigsmann et al.,2004 I/II 29 ja 77 45 32 Fludarabin Rummel et al., 2005 II 63 ja 90 60 30 Rituximab

* Phase III-Studien: Pat. im Bendamustin-Arm

Bendamustin Kombinationstherapie

bei NHL

BR-SchemaRummel et al. 2005

Bendamustin + Rituximab bei NHLRummel et al. 2005

1 7 8 35 36 63 64 91 92 120

R R R R RRBenda Benda Benda Benda

Tag

Bendamustin 90 mg/m2 d 8+9, 36+37,64+65, 92+93

Rituximab 375 mg/m2 d 1, 7, 35, 63, 91, 120

Rummel et al., JCO 2005


63 Patienten

Histologie:follikulär 24 Pat.lymphoplasmacytoid 17Mantelzell-Lymphom 16Marginalzonen-L. 6

Stadien:II 1 Pat.III 12IV 50

Anzahl der Vortherapien:1 43 Pat.2 123 8

refraktäre Patienten 19

Prognostische Gruppen (FLIPI):low risk (0-1 Faktor) 4 Pat. intermediate risk (2 Fakt.) 6poor risk (3-5 Faktoren) 14



Entität n CR (%) PR (%) ORR (%)

foll. Lymphom 24 17 (71) 6 (25) 23 (96)

small lymphocytic 17 9 (53) 8 (47) 17 (100)

Mantelzell-L. 16 8 (50) 4 (25) 12 (75)

Marginalzonen-L. 6 4 (67) 1 (17) 5 (83)

Total 63 38 (60) 19 (30) 57 (90)



Verträglichkeit (bezogen auf 239 Zyklen)

WHO Grad 1 2 3 4 Grad 3/4Leukopenie 47 47 32 3 Zyklen 16 % der ZyklenThrombopenie 19 15 6 1 3 %Anämie 23 5 2 - 1 %Übelkeit / Erbrechen 102 - - -Allergien 9 - - -Kardiotoxizität - - - -Neurotoxizität - - - -Alopezie 4 - - -



Progression free survival



Vergleich - medianes Progression free survival

nach BR: 24 Mo.

nach Vortherapie: 9 Mo.p<0,0001



Overall survival



Zusammenfassung• in vitro:

• synergistischer Effekt von Bendamustin in Kombination mit Rituximab

• Phase II-Studie:

• sehr effektiv: ORR: 90% CR: 60%bei rezidivierten indolenten und Mantelzell-Lymphomen

• PFS nach BR signifikant länger als nach der Vortherapie

• geringe Toxizität, meist hämatologisch

• ambulant durchführbar Rummel et al., JCO 2005

laufende StudienPrimärtherapie bei indolenten NHL

PD Dr. M.J. Rummel, Frankfurt, StiL:

Bendamustin + Rituximab

R 1st lineindolente + Mantelzell-Lymphome

CHOP + Rituximab

www.stil-info.de

laufende StudienRezidivtherapie bei indolenten NHL

PD Dr. M.J. Rummel, Frankfurt, StiL:

Bendamustin + Rituximab

R 2nd+ lineindolente + Mantelzell-Lymphome

Fludarabin + Rituximab

www.stil-info.de

Bendamustin Kombinationstherapie

bei NHL

BMR-SchemaWeide et al. 2004

Bendamustin, Mitoxantron, Rituximab -BMR bei NHL

Weide et al. 200Weide et al. 20044

Dosierung:

Bendamustin 90 mg/m2 d 1+2 q4wMitoxantron 10 mg/m2 d 1 q4wRituximab 375 mg/m2 d 8, 15, 22, 29

Patienten: n=54

medianes Alter: 68 Jahre (36-82)Vortherapien: 2 (1-7)

Histologie: 26 indolente Lymphome, 21 B-CLL, 1 B-PLL, 6 sekundär hochmaligne Lymphome

Weide et al., Leukemia & Lymphoma 2004



BM

1

1

Tag

Woche

36

6

BM q4w

64

10

BM

92

14

BM (bis zu 5xBM)R

8

2

R

29

5

R

15

3

R

22

4

ambulant:Bendamustin: 90 mg/m2 d1+2Mitoxantron: 10 mg/m2 d1Rituximab: 375 mg/m2 Woche 2-5



Weide et al. 200Weide et al. 20044Ergebnisse:

ORR 96% (52 / 54)CR 41% (22 / 54)PR 55% (30 / 54)

40 Pat. erreichten eine CR oder PR nach nur 1- 2 Zyklen BMR

Mediane TTP:• indolente NHL 27 Mo. (3-60+)• sekundär hochmaligne NHL 7,5 Mo. (2-31+)• B-CLL/B-PLL 17 Mo. (1-34+)




Toxizitäten:

• Grad 3 oder 4 Hämatotoxizität:

reversibel symptomatisch: 10 / 54 Patienten (19%)reversibel nicht-symptomatisch: 23 / 54 Patienten (43%)

• keine schwerwiegenden nicht-hämatologischen Toxizitäten




Zusammenfassung

• sehr gutes Therapieansprechen im Rezidiv• sehr schnelles Ansprechen - schon nach wenigen Zyklen BMR• moderate Toxizität, hauptsächlich hämatologisch

Dosisempfehlung für Bendamustin:

• indolente Lymphome 90 mg/m2 d1+2• CLL 80 mg/m2 d1+2


Multizentrische Rezidivstudie (GLSG):

BMR bei indolenten NHL

Weide et al. 2004

Multizentrische Rezidivstudie (GLSG):BMR bei indolenten NHL

Weide et al. 2004

Tag 1 2 8 1 2 8 1 2 8 1 2 8

Zyklus 1 Zyklus 2: d 29, 30, 36 Zyklus 3: d 57, 58, 64 Zyklus 4: d 85, 86, 92

BM B R

BM B R

BM B R

BM B R

Bendamustin 90 mg/m2 d 1+2

Mitoxantron 10 mg/m2 d 1

Rituximab 375 mg/m2 d 8

Weide et al.; Blood 104 (11) 2004: abstract 2482


Weide et al. 2004Patienten: n = 46

Alter: 40-83 Jahre (Median 66,5 Jahre)

Vortherapien: 1 (1-8)

Histologie:• 19 follikuläre NHL• 14 Mantelzell-Lymphome• 4 B-CLL• 3 Marginalzonen-Lymphome• 2 Immunozytome• 3 sekundär hochmaligne Lymphome• 1 Haarzell-Lymphom


Pat. evaluierbar Pat. vorbehandelt(n = 41) mit Rituximab (n = 16)

ORR 37 (93%) 14 (88%)

CR 16 (40%) 9 (56%)

PR 21 (53%) 5 (31%)

PD 3 ( 8%) 2 (13%)


Weide et al. 2004



Weide et al. 2004

WHO-Grad:



Weide et al. 2004

Ergebnis:

• BMR ist eine sehr wirksame und gut verträgliche Immuno-Chemotherapie

• hohe Ansprechrate auch bei Patienten, die bereits mit Rituximab vorbehandelt wurden


Bendamustin und Fludarabin bei NHL

Koenigsmann et al. 2004


Phase I:Dosislevel I Dosislevel II (Dosislevel III)

Bendamustin 30 mg/m2 (d 1-3) 40 mg/m2 (50 mg/m2)Fludarabin 30 mg/m2 (d 1-3) 30 mg/m2 (30 mg/m2)

Dosislevel Patienten DLTs Art der DLT

I 7 / 9 auswertbar 3 Pat. KM-ToxizitätII MTD 7 / 7 auswertbar 3 Pat. KM-Toxizität

1 Pat. starb an Infektion / Sepis

Phase II Dosislevel I

Koenigsmann et al.; Leukemia & Lymphoma. 2004


29 Patienten (Phase I + II):

• Medianes Alter 62 (39-74) Jahre• Stage III / IV 7 / 22 Patienten• rezidivierte Pat. (1,2 Vorther.) 22 Patienten• primär refraktäre Pat. 7 Patienten

Entitäten:

• follikuläres Lymphom 14 Patienten• Mantelzell-Lymphom (MCL) 11 Patienten• Immunozytom 2 Patienten• Marginalzonen 2 Patienten



Ergebnis: nur Dosislevel I: 22 Patienten

• ORR (alle) 77% • CR 45%

• Mantelzell-Lymphome: ORR 9 / 9 Patienten

Remissionsdauer:

8/15 responder sind nach 10,5 Mo. (2-32) rezidiviert



hämatologische Toxizität:

– Grad 3 47% (9 / 19 auswertbare Pat.)– Grad 4 26% (5 / 19 ausw. Pat.)– Neutrop. Fieber (trotz Antibiotikum): 4 Pat.

nicht-hämatologisch (Übelkeit, Allergie): – Grad 3 11% (2 / 19 ausw. Pat.)– AIHA: 1 Pat.


Bendamustin als Monotherapie

bei NHL

Bendamustin-Monotherapie bei NHLHeider et al. 2001

Dosis: 120 mg/m² d 1+2 q3w (median 4 Zyklen)

Patienten: n=52

Vorbehandlungen: im Mittel 2

Response: 73% ORR11% CR - 62% PR - 11% NC - 17% PD

Remissionsdauer: 16 Monate (12 - 20)

medianes Überleben: 36 Monate (23 - 49)

Toxizität: milde Myelosuppression und gastrointestinale Tox.allergische Reaktionen (I/II°)keine Alopezie

Heider et al., Anti Cancer Drugs 2001

Bendamustin-Monotherapie bei NHLBremer 2002

Patienten:

102 vorbehandelte Patienten:– NHL 62 Pat.– MM 25 – CLL 15

Anzahl der Vortherapien

NHL-Patienten 4 Pat.MM-Patienten 1CLL-Patienten 5

Therapie:Bendamustin 60 mg/m² d 1-5 q4w

median 4 (range 1-11) Zyklenantiemetische Prophylaxe (Dexamethason)

Bremer et al., J Cancer Res Clin Oncol, 2002


Remissionen

CLL (n=15) NHL (n=62) MM (n=25) Alle Patienten

n % n % n % n %

CR 1 6.7 9 14.5 1 4.0 11 10.8PR 13 86.7 42 67.7 12 48.0 67 65.7NC 1 6.7 9 14.5 10 40.0 20 19.6PD - - 2 3.3 2 8.0 4 3.9

ORR 93,4 % 82,2 % 52 % 76,5 %



TTP und OS:

Remissionsdauer OS responder alle Patienten

CLL > 32 Monate > 32 Monate

NHL 39 Monate 31,5 Monate

MM 17 Monate 17,5 Monate



Toxizität (WHO Grad 3+4)

nicht-hämatologisch

Allgemeinzustand 7%Stomatitis 1%Übelkeit, Erbrechen 4%Durchfall 4%

hämatologisch

Anämie 7%Thrombozytopenie 12%Leukozytopenie 25%


Bendamustin bei hochmalignen NHL

Weidmann et al. 2002laufende Studien

Bendamustin als Rezidivtherapie der hochmalignen NHL

Weidmann et al. 2002

Bendamustin 120 mg/m2 d1+2 q3w 6 Zyklen

Phase II-Studie

• 21 Patienten mit hochmalignen NHL– rezidiviert (n=11)– refraktär (n=10)

• Alter 66 Jahre (38-84 Jahre)

Weidmann et al., Ann Oncol 2002



Anzahl Vortherapien Patienten

1 6 2 93 14 2

vorherige Bestrahlung 8vorherige autologe Transplantation 2




Ansprechen Response Dauer

• ORR 44,4% ( 8 / 18 Patienten)– CR 16,7% ( 3 / 18 Patienten) 6, 8+, 27+ Monate– PR 27,8% ( 5 / 18 Patienten) 2, 2, 2, 3, 10 Monate

• PD 55,6% (10 / 18 Patienten)davon – progredient innerh. 2 Zyklen 27,8% (5 / 18)– PD nach SD innerh. < 3 Zyklen 27,8% (5 / 18)

• nicht auswertbar 3 / 21




Toxizität WHO-Grad 1 2 3 4

Anämie 20 4 3 2 PatientenThrombopenie 6 6 3 5Leukopenie 17 8 3 4Granulopenie 10 6 2 4

Übelkeit/Erbrechen 20 3 1 -Fieber 7 9 1 -Infektionen 8 1 2 -Alopezie - 1 4 -Durchfall 10 5 - -



Zusammenfassung

objektive und anhaltende Remissionen nach Bendamustin-Monotherapie bei– Hochrisiko-Patienten,– schlechter Prognose,– starker Vorbehandlung,– fortgeschrittenen Stadien oder Extranodalbefall,– refraktärer oder rezidivierter Erkrankung,– z.T. HIV-assoziierter NHL– und hohem medianen Alter

laufende StudienRezidivtherapie bei aggressiven NHL

Prof. Dr. med. M. Bentz, Karlsruhe

Tag 1-3 29-31 57-59 85-87 113-115 141-143

Bendamustin 100 mg/m2 Tag 2-3

Rituximab 375 mg/m2 Tag 1

BR-Schema in der Rezidivtherapie

• rezidivierte /refraktäre Patienten über 65 Jahre oder• Patienten, für die eine autologe Tranplantation nicht in Frage kommen

Bendamustin + Rituximab als Rezidivtherapie bei hochmalignen NHL

Weßendorf et al. 2004

Patienten: n = 19

Alter: 53-81 Jahre (Median 74 Jahre)

Diagnosen: 11 DLBCL4 MCL4 FL III°

Stadium bei Rezidivdiagnose: I-IV

Anzahl Regime: 1-6 (Median 1,5)2 Patienten nach auto PBSCT

Weßendorf et al.; Onkologie 2004; 27 (suppl 3): abstract 583






Ergebnis: ORR 8 / 13 Patienten, davon 7 CR

• Bendamustin + Rituximab (BR-Schema) ist sicher durchführbarund gut erträglich

• auch bei intensiv vorbehandelten Pat.

• Bendamustin + Rituximab ist wirksam in der Rezidivtherapie aggressiver B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen

• Komplette Remissionen sind erzielbar, jedoch von limitierter Dauer


BR in der Rezidivtherapie aggressiver NHL zusätzliche Erhaltungstherapie

Prof. Dr. med. M. Bentz, Karlsruhe

Bendamustin 100 mg/m2 Tag 2-3

Rituximab 375 mg/m2 Tag 1

Tag 1-3 29-31 57-59 85-87 113-115 141-143 148 155Konsolidierung Erhaltungstherapie

alle 8 Wo., max. 2 Jahre

BR-Schema in der Rezidivtherapie • rezidivierte /refraktäre Patienten über 65 Jahre oder• Patienten, für die eine autologe Tranplantation nicht in Frage kommen

laufende StudienPrimärtherapie bei aggressiven NHL

Dr. E. Weidmann, Frankfurt:

Bendamustin 120 mg/m2 d2+3 q3w

Tag 1-3 22-24 43-45 64-66 85-87 106-108 127 148

Rituximab 375 mg/m2 d1 q3w

BR-Schema in der Primärtherapie

• Patienten über 80 Jahre und / oder • mit Kontraindikationen gegen die Standardtherapie (CHOP, CHOP-like)

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