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Aseptische Zubereitung im Isolator – Errichtung und Betrieb unter GMP-Bedingungen Dr. Christoph Sturm Apotheke AmperKliniken AG, 85221 Dachau, [email protected] Interessenskonflikt: keiner Hintergrund In der Krankenhausapotheke des Klinikums Dachau werden zur Periduralanästhesie Mischinfusionen mit Ropivacain und Sufentanil aseptisch hergestellt (ca. 500/Jahr). Gelegentlich werden patienten- individuelle Mischungen aus Morphin und Novaminsulfon produziert und teure Arzneimittel portioniert (z.B. Argatroban). Die bisher nur bei Personalengpass auf der Intensivstation von der Apotheke hergestellten Standard-Perfusoren (z.B. Kalium-Perfusor) sollen in Zukunft als ständige Leistung angeboten werden. Historisch bedingt fand die Zubereitung in einer Sicherheitswerkbank DIN 12469 in einem nicht qualifizierten Labor statt. 2010 wurde ein Reinraum (20 m²) zur Herstellung von Parenteralia mit nicht-toxischem Potential geplant. Die Baumaßnahme fand von 11/2010 bis 01/2011 statt. Zur Inbetriebnahme musste die Anlage alle Bedingungen der Aufsichtsbehörde - orientiert an den GMP-Regularien - erfüllen. Kongress, Mainz, Mai 2012 Der Entwurf der ApoBetrO schreibt erstmals für die Herstellung von Parenteralia eine Herstellung in Räumen der Klasse A mit einer Umgebung von mindestens Klasse C vor. Bei Einsatz eines Isolators ist eine Umgebung mit mindestens Klasse D ausreichend. In den aufgestellten Isolator PHA4G2 mit vier Eingriffen, 1,78m Innen- Breite und zwei Materialschleusen (Firma Envair) kann eventuell auch eine maschinelle Abfüllhilfe eingebracht werden. Beim Einbringen von wischdesinfizierten Materialien in den Isolator wird die Schleuse zur Patikelabreicherung für 60 Sekunden mit gefilterter Luft durchspült. Grundkonzept: Isolator mit Klasse A in D Die Raumlufttechnische Anlage (RLT) ist im Vorraum untergebracht. 100m²/h Luft werden aus dem Gang ansaugt und über die Türen der Schleusen ausgeführt. 800m²/h Luft werden klimatisiert, gefiltert und umgewälzt. Eine aktive Belüftung der Schleuse ist nicht vorgesehen. Zur Aufrechterhaltung der Reinraumqualität wird eine Druckkaskade sowohl zwischen D-Raum und Personalsschleuse als auch zwischen Personalschleuse und Vorraum von jeweils 15 +/- 5 Pascal gehalten. Die Überwachung erfolgt mit einem Differenzdruckmessgerät (Magnehelic) kontinuierlich. Folgende Alarme werden an die Gebäudeleittechnik weitergegeben: • Zu hoher Druck auf einem der beiden Hepa-Filter (Zuluft D-Raum) • Unzulässige Druckdifferenz der Druckkaskade • Unzulässige Temperatur • Unzulässige Feuchtigkeit • Ausfall der RLT Lüftungskonzept Reinraum Sowohl für den Isolator als auch für den Reinraum wurde ein Qualifizierungsmasterplan erstellt. Dabei wurden Risikoanalysen, Design Qualifizierungen (DQ), Installationsqualifizierungen (IQ), Funktionsqualifizierungen (OQ) und Leistungsqualifizierungen (PQ) durchgeführt und dokumentiert. Jedes neu herzustellende Produkt wird validiert und jede herstellende Person muss sich vor der ersten Herstellung und dann in einem dreimonatigen Abstand qualifizieren. Qualifizierung Die Krankenhausapotheke ist der einzige Ort in einem Krankenhaus an dem legal Arzneimittel zentral hergestellt werden können. Die zentrale Herstellung kann die Ärzte von der Verantwortung bei der Herstellung von Arzneimitteln nach §67 AMG entlasten und erspart zusätzliche Investitionen in einem Krankenhaus. Damit kann die Investition in den Herstellungsbereich gerechtfertigt werden. Die lokalen Voraussetzungen mit einer Grundfläche von 20 m² legte eine Isolator-Lösung nahe, die auch durch geringere Investitions- und Betriebskosten unterstützt wird. Der EU-GMP-Leitfaden fokussiert auf die industrielle Großherstellung und berücksichtigt nicht die spezifischen Anforderungen an die patientenindividuelle aseptische Herstellung oder Herstellung in kleinen Chargen aus Fertigarzneimitteln unter der Verwendung geschlossener steriler Systeme. Eine Anwendung auf die Anforderungen in der Krankenhausapotheke ist er daher nur bedingt geeignet. Diskussion Die Anforderungen zur Einrichtung und Genehmigung eines aseptischen Herstellungsbereichs in der Krankenhausapotheke war selbst für renommierte Herstellerfirmen von Isolator und Reinraum überraschend. Um nachvollziehbare und einheitliche Maßstäbe für die zu etablieren, muss eine Anpassung der EU-GMP-Regularien für die spezielle Erfordernisse an aseptische Herstellungsbereiche in Apotheken erfolgen. Die Herstellung kritischer Parenteralia sollte aus qualitativen und ökonomischen Aspekten in der Krankenhausapotheke stattfinden. Schlussfolgerungen Grundriss Abbildung Isolator Zum mikrobiologischen Monitoring wird bei jeder Herstellung im Isolator eine Abklatschprobe und drei Fingerprints genommen. Im Isolator und im D-Raum werden jeweils eine Sedimentationsplatte aufgestellt. Die Luftkeimsammlung erfolgt vierteljährlich. Über die isokinetische Sonde wird kontinuierlich die Partikelzahl im Isolator dokumentiert. Monitoring
