Post on 24-Oct-2020
transcript
Lyme Borreliose Therapie, Therapiedauer und Therapiekontrolle
Heidelore Hofmann Klinik und Poliklinik für
Dermatologie und Allergologie am Biederstein
Technische Universität München
PEG Weimar 181014 Infektionen in der Primärversorgung
Borrelia burgdorferi Infektion
Keine Übertragung --- Keine Infektion
Übertragung Angeborene Immunität
Phagozytose,
Komplement, TLR
Subklinische Infektion
Asymptomatisch B.b. spezif. B-Zell- und T-Zell- Immunität
B.b.
infizierte
Zecke
Erkrankung
Heilung Früh ca. 95%
Spät ca 70 %
Therapie 4-10 %
Persistierende
Infektion
Persistierende
(Auto)Immunreaktion
Borrelia burgdorferi:
Seroprävalenz in Deutschland
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
Sero
prä
vale
nz (
%)
1-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79
Altersgruppen (Jahre)
Jungen/Männer Mädchen/Frauen
Wilking H, Fingerle V, Klier C, Thamm M, Stark K.
Prevalence of Antibodies to Borrelia burgdorferi sensu lato among
children and adults in Germany. Emerg Inf Dis 2014 (In print)
Lyme Borreliose im Raum Würzburg Huppertz et al. 1999
Prospektive Populations-basierte Studie über 1 Jahr
313 Erkrankungen: Inzidenz 111 / 100 000 Einwohner
solitäres Erythema migrans 89 %
disseminiertes Erythema migrans 3%
Borrelien Lymphozytom 2%
Acrodermatitis chronica atrophicans 1%
Neuroborreliose Stadium II 3% Karditis 0,3%
Arthritis 5%
Chronische Neuroborreliose (Stadium III) Keine
Lyme Borreliose in Deutschland Fülöp and Poggensee, RKI 2008
Meldepflicht nur in 6 östlichen Bundesländern (frühere DDR)
2002 – 2006; n = 23 394 Fälle von Frühinfektionen
2002: Inzidenz 17.8 / 105 2006: Inzidenz 37.3 / 105
Brandenburg: 77.6 / 105
Berlin: 5.7 / 105
Falldefinitionen nur für Erythema migrans, Frühe Neuroborreliosis
Erythema migrans 90%
Early neuroborreliosis 3%
Other manifestations 7%
Problem: Systematischer Fehler der Meldepflicht (surveillance bias)
Klinisches Spektrum der Lyme Borreliose
Lokalisierte Hautinfektion
Erythema (chronicum) migrans • Im Bereich eines vorausgegangenen
Zeckenstiches
• nach einem freien Intervall von 3 Tagen
bis zu mehreren Wochen
• wachsender roter bis blauroter Fleck
• oft mit zentraler Abblassung und
• typischerweise zunehmender
ringförmiger Ausbreitung,
• oft intensiv gerötet,
nicht besonders infiltriert
• > 5 cm Durchmesser
Keine Labordiagnostik erforderlich
Problem: Erkennung von atypischen Varianten !!!
EM - Varianten
Erysipel-artiges
Erythema chronicum
migrans
• keine oder leichte Leukozytose
• kein Schüttelfrost,
• kein septisches Fieber
Varianten des Erythema migrans
Klinisches Spektrum der Lyme Borreliose
Frühinfektion
Lokalisiert
(Stadium I)
Typisches Erythema migrans
Atypische Varianten des E.migrans
Lymphozytom
Disseminiert
(Stadium II)
Grippe-artige Symptomatik
Myalgie, Arthralgie, Cephalgie,
Müdigkeit, leichtes Fieber, LK
Multiple Erythemata migrantia
Frühe Neuroborreliose: Kopfschmerzen!
aseptische lymphozytäre Meningitis,
Radikulitis, Hirnnervenparesen
Akut intermittierende Lyme Arthritis
Lyme Karditis
Arnez et al 2002
Kinder mit MEM
in 26%
CSF Pleocytose,
in 10%
neurolog.Symptome
disseminierte
homogene
symptomlose
ovaläre Erytheme
Multiple Erythemata migrantia
bei disseminierter Lyme Borreliose
Makulo-urtikarielles Exanthem
Mit Krankheitsgefühl und Fieber
DD: Virus Exanthem
Ringelröteln?
Parvovirus B 19 Ak negativ
Disseminierte Lyme Borreliose
Zeckenstich vor 2 Monaten
B. burgdorferi IgM-Antikörper
ELISA und Immunoblot stark erhöht
Therapie
Borrelien Serologie
IgM und / oder IgG
Algorithmus zur Diagnose und Therapie des Erythema migrans
Solitäres typisches Erythem
Borrelien Serologie
IgM und /oder IgG
negativ
Therapie
positiv
PCR/
Kultur
negativ positiv
Differenzial-
diagnosen Therapie
negativ positiv
Differenzial
diagnosen Therapie
Serologischer Nachweis
nicht erforderlich
Nachkontrolle
nicht erforderlich
Solitäres atypisches Erythem Multiple Erytheme
Abheilung
14 Leitlinien zur Diagnostik und
Therapie der Lyme Borreliose USA IDSA 2006 (Infectious Diseases Society of Amerika )
Halperin et al , Neuro 2007
ILADS 2004 und 2014
Canada Kuschak et al , 2007 (nur Diagnostik)
Frankreich Chidiak et al, 2006 (7 Fachgesellschaften)
Niederlande Steensma et al , 2004, 2014 (15 Fachgesellschaften)
Polen Flisiak et al , 2008
Finnland Oksi et al, 2008
Norwegen Ljostad et al , 2009
Schweiz Evison et al , 2006
EFNS Mygland et al , 2010
ESCMID Brouqui et al, 2004
Deutschland Hofmann et al, Kutane Lyme Borreliose 2009
AWMF Rauer et al, Neuroborreliose 2008/ 2011
Deutsche Borreliose Gesellschaft 2011
AWMF Angemeldet Interdisziplinäre S3 LL Lyme Borreliose
(24 Fachgesellschaften und Patienten SHG)
Lyme Borreliose AWMF Leitlinie der DDG 2009 , Nr 013-044
Frühinfektion –lokalisiert und disseminiert
Therapiedauer: 14 bis 21 Tage oral
Erwachsene Doxycyclin 2 x 100 mg/d
Amoxycillin 4 x 500 mg/d
Cefuroximaxetil 2 x 500 mg/d
(Azithromycin 2 x 250 mg/d)
Stupica D et al , Clin Infect Dis 2012 EM 10 Tage
Therapie der Lyme-Borreliose
bei Kindern
Frühinfektion
Antibiotikum Kinder Dauer
Dosis /kg KG /Tag
Doxycyclin ab 9.Lj 2-4 mg 14 -21 d
Amoxicillin 50 mg 14 -21 d
Cefuroximaxetil 20 - 30 mg 12 -21 d
Azithromycin 5 - 10 mg 5 - 10 d
Clarithromycin 15 mg
Nicic 2012, Vergleich Amoxi/Clarithro 14d bei EM
Empfehlung DG Pädiatrische Infektiologie 1999 und DDG 2009
Klinisches Spektrum der Lyme Borreliose
Frühinfektion
Spätinfektion
lokalisiert
disseminiert
Arthritis
Acrodermatitis chronica (atrophicans) mit peripherer Neuropathie
Chronische plasmazelluläre Dermatitis (Chronische Meningo-Myelo-Encephalitis)
(Chronische Kardiomyopathie)
)
Postinfektiöses Syndrom chronische Schmerzen Arthralgie, Myalgie, Neuralgie
chronische Erschöpfung
depressive Stimmung
Lyme Arthritis
-Akut intermittierend
DD. Lupus erythematodes DD. Tiefe Beinvenenthrombose
Infiltrativ-oedematoses Stadium der späten Hautborreliose
Spätstadium
der
Hautborreliose
Histologie:
perivaskuläre
Anreicherung von
Plasmazellen
Acrodermatitis mit Sklerodermie
oder fibroiden Knoten
Serologie:
Sehr hohe IgG-AK
„5-10 Banden“ im
Immunoblot
Lyme Borreliose
AWMF DDG 2009 Leitlinie Nr. 013-044
Spätinfektion ohne neurologische Symptome Therapiedauer: 21-28 Tage oral Erwachsene
Doxycyclin 2 x 100 mg/d
Cefuroxim 2 x 500 mg/d
Azithromycin 2 x 250 mg/d
Schwangere
Amoxicillin 4 x 500 mg/d
Therapie der Lyme-Borreliose bei Kindern
Disseminierte und Spätinfektion
Antibiotikum Kinder Dauer
Dosis /kg KG /Tag
Penicillin G 500 000 IE 21 d
Ceftriaxon 50 – (80) mg 21 d
Cefotaxim 200 mg 21 d
ohne neurologische Symptome
Cefuroximaxetil 30 mg 21-30 d
Doxycyclin ab 9. LJ 21-30 d
Frühe
Neuroborreliose (Bannwarth Syndrom)
Lymphozytäre
Meningitis
Kopfschmerzen
Radikulitis
nächtliche Schmerzen!
Hyper- oder Parästhesien
häufig einseitig
Hirnnervenparese
N. facialis, N. abducens
Neuroborreliose
AWMF Leitlinie der DGN 2011
Neurologische Manifestationen (früh oder spät)
Therapiedauer: 14-21 Tage intravenös Erwachsene Ceftriaxon 1 x 2g /d
Cefotaxim 3 x 2g/d
Pencillin G 5 Mio E alle 4 Std/d
Doxycyclin 2-3 x 100 mg/d p.o. 30 d
Karlsson 1994, Ljostad 2008
Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for
European Lyme neuroborreliosis:
a multicentre, double-blind, randomised trial
• The primary outcome was reduction in clinical
score at 4 months after the start of treatment
• Total recovery
Doxycycline oral 26 (48%)
Ceftriaxone i.v. 16 (33%)
• mean score improvement
Doxycycline (n=54) 4·5 points
Ceftriaxone (n=48) 4·4 points
Ljøstad U, et al , Neurology 2008
8968 Abstracts aus
Datenbanken
55 Abstracts aus anderen
Quellen
9023 Abstracts
insgesamt
Screening von
5779 Abstracts
Screening von
118 Volltexten
15 Volltexte
eingeschlossen
3244 Duplikate
entfernt
- 8 randomisierte Studien
- 2 prospektive Kohortenstudien
- 5 retrospektive Kohortenstudien
103 Volltexte ausgeschlossen
-43 andere Falldefinition
-1 pädiatrische Patienten
-1
Risiken der Antibiotikatherapie
Doxycyclin
Durchfälle
Phototoxische Dermatitis
Cefuroxim
ZNS-Symptomatik, Leukopenie
Ceftriaxon
Arzneimittelexanthem
Hypersensitivitätssyndrom
Pseudomembranöse Colitis
Pankreatitis
Gallen-oder Nierenkoliken
durch Konglomerate bei hoher Dosierung
Nicht überdosieren und nicht unnötig therapieren!!
Beurteilung des Therapieerfolges
• Nach dem klinischem Befund
Bei erneutem starken Anstieg der IgM-Antikörper
Verdacht auf nicht ausreichende Therapie
• Unwirksames Antibiotikum
z.B. Cephalexin, Roxitromycin
• mangelnde Resorption von Doxycyclin
• mangelnde Compliance
Absetzen wegen Befundverschlechterung
z.B. Herxheimer Reaktion wird als „Antibiotikaallergie“
fehlinterpretiert
• Serologische Nachkontrollen sind nicht
erforderlich
• Ausnahme: bei persistierenden Beschwerden
• nur sinnvoll mit denselben Labormethoden
Patientin K.E.
071155
Stich am Unterschenkel
nach 1 Woche Rötung
Krankheitsgefühl
Borrelienserologie
negativ
ECM Verlauf K.E.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 151 301 451 601
days after treatment
ELIS
A
IgM
IgG
Doxycyclin
200 mg p.o./3 Wochen
Cefriaxon 2 g i.v., 2 Wochen
Erythema migrans
linker Unterschenkel Radikulitis
linkes Bein
Cut off
T. P. 05051962
Erythema migrans linker Unterschenkel seit 2 Wochen progredient , mit Fieber, starker Cephalgie und Myalgie
Lymphadenitis li Leiste, leichte Facialisparese links, Radikulitis Bein links
Serologischer Verlauf von 6/2003 - 1/2012
T, P 05051962
Aufnahmediagnose Erysipel DD E.m.
Cefuroxim /Ceftriaxon 2g i.v. 21 Tage
Gabapentin 900 mg 9 Monate
Therapieerfolg bei 148 Patienten
mit Lyme Borreliose
im Früh- und Spätstadium
Symptome 6 Monate nach Therapie
gesamt (n=148)
106
71,62%
24
16,22%
18
12%
keine
sehr leichte
(Symptomstärke 1 - 2)
deutliche
(Symptomstärke 3 - 10)
Hofmann/Holzmüller 2009, Patienten der Klinik für Dermatologie Biederstein
Symptome
Muskel- und/oder
Gelenkschmerzen
Müdigkeit
Antriebslosigkeit,
geistige und
körperliche
Leistungsminderung
Symptome vor und nach Therapie des
Erythema migrans mit Doxycyclin oder
Cefuroxim
Cerar et al, 2010
Patienten: Doxycyclin N= 145, Cefuroxim N= 140
Symptome: Müdigkeit, Arthralgien, Myalgien, Kopfschmerzen,
Benommmenheit, Parästhesien, Schwindel, Reizbarkeit
Subjective Symptoms after Treatment of Early
Lyme Disease Cerar, D,… Wormser G, Strle F
The American Journal of Medicine (2010) 123, 79-86
Patienten mit Erythema migrans N 285
Kontrollpersonen (Partner oder Freund) N 269
• 6 Monate nach Therapie war die Häufigkeit von
8 unspezifischen Symptomen in der Gruppe der
therapierten Patienten und der Kontrollgruppe
gleich.
• Die Autoren empfehlen den Einschluss einer
statistisch vergleichbaren Kontrollgruppe in
zukünftige Therapiekontrollstudien.
Nachweis von Borrelia burgdorferi -Antikörpern
Kausalität oder Koinzidenz ?
Degenerative Gelenk- und Muskelerkrankungen
Periphere Neuropathien
Rheumatische Erkrankungen
Autoimmunerkrankungen
Fibromyalgie
Chronisches Erschöpfungssyndrom
Larvierte Depressionen
Somatoforme Störungen
Angststörungen
Kontroverse
Was ist eine chronische Lyme-Borreliose ? Spätmanifestationen der LB
Definiertes Krankheitsbilder
Selten, < 10% der LB
ACA
rezidivierende Lyme-Arthritis
Chronische Neuroborreliose
Diagnostik
Borrelien IgG-AK obligat positiv
Borrelien DNA nachweisbar Histologie, Liquor
Antibiotische Therapie nach kontrollierten Studien
4 Wochen
Postinfektiöses Syndrom in 30% antiphlogistisch, schmerzstillend
Chronische Erkrankung mit
unspezifischen Symptomen, Häufig, 1- 2 Mio Erkrankte in der BRD
Arthralgien, Myalgien, Chronische Müdigkeit
Konzentrations-, Gedächtnisstörungen.
Kopfschmerzen, Antriebslosigkeit
Verdauungsbeschwerden
Reziv. Krankheitsschübe, Koinfektionen
Diagnostik :
LTT, CD57-NK-Zellen, EEG, VCS-
Graustufentest,
NW von Borrelienantikörpern oder Borrelien
nicht erforderlich,
Antibiotikakuren über Monate Keine kontrollierten Therapiestudien
Kombination mit Fluconazol und Quensyl
und anderen ungeprüften Substanzen
N Engl J Medicine, 2007, Volume 357:1422-1430
betrifft: Zecken-Krieg
Wie gefährlich ist die Borreliose? Dr. Patrick Hünerfeld
• 45- minütiger Fernsehfilm zur Kontroverse
über die „chronische Borreliose“
• Sendung seit Mai 2012
bei SWR, ARTE, Phönix, ZDF
• Journalistenpreis 2012 der Deutschen
Neurologischen Gesellschaft
Interdisziplinäre AWMF Leitlinie
Lyme Borreliose, Diagnostik und Therapie Registernummer 013 – 080, Klassifikation S3
Zusammenarbeit von 24 Fachgesellschaften und 2
Patienten SHG
Gründe für die Themenwahl:
Unsicherheit und kontroverse Ansichten hinsichtlich
klinischer Manifestationen und der erforderlichen
diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen
Zielorientierung der Leitlinie:
• Empfehlungen für eine evidenzbasierte Diagnostik und
Therapie der verschiedenen klinischen Manifestationen
• Verbesserung der Früherkennung
• Vermeidung von Fehldiagnosen
Keine Panik !