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ICH Q8: Pharmaceutical Development
Dr. Armin KnappLeiter der Entwicklungskoordination
Losan Pharma GmbH
Neuenburg, Deutschland
Fachgruppe Pharma und Chemie der SAQ
Olten, 28.06.2006
Vom Wirkstoff zur Galenischen Form
Gliederung des Vortrags
1. ICH
2. ICH Q 8
3. Entwicklungsstrategien
4. Pharmazeutische Entwicklung
5. Wirkstoffe
6. Hilfsstoffe
7. Formulierungsentwicklung
8. Prozessentwicklung
9. Prozesssteuerung
ICHInternational Conference on Harmonisation of Technical Requirements
for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
ICH ist eine gemeinsame Initiative von Zulassungsbehörden und der Industrie als gleichwertige Partner in der wissenschaftlichen und technischen Diskussion von Prüfmethoden, die erforderlich sind, um die Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit von Arzneimitteln sicherzustellen und zu beurteilen.
Richtlinien zur Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit und zu multidisziplinären Themen:
Q = Quality Topic, S = Safety Topic,
E = Efficacy Topic, M = Multidisciplinary Topic
ICHIn der CH
• IFPMA International Federation of Pharmaceutical ManufacturersAssociations, Genf (Harvey E. Bale Jr., Odette Morin)
• diese betreibt das ICH Sekretariat in Genf (Odette Morin)
• EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industry and Associations (u.a. Societé Suisse des Industries Chimiques)
• EFTA Observer: Petra Doerr, Bern, Swissmedic
• WHO Observer: Lembit Rägo, Genf
Zusammenhängevon ICH - Richtlinien
Multidisciplinary Topics (M):•ICH M4: Common Technical Document (CTD) format
Quality Topics (Q):• ICH Q 8: Pharmazeutische Entwicklung
• ICH Q 9: Risikomanagement
• Ich Q 10: Qualitätssysteme
ICH Q 8: Pharmazeutische EntwicklungEinführung
• Zielstellung:
• vorgeschlagener Inhalt von 3.2.P.2 (Pharmazeutische Entwicklung) des Zulassungsdossiers im CTD-Format (Common TechnicalDocument)
• Vorstellung von Wissen, das durch wissenschaftliche Methoden und durch Qualitätsrisikomanagement (Quality Risk Management) bei der Entwicklung eines Produkts und seines Herstellverfahrensgewonnen wurde.
• Schaffung eines umfassenden Verständnisses des Produkts und des Herstellverfahrens für der/n Prüfer/in oder Inspektor/in
• Grundlage für flexible Zulassungsstrategien
Zielstellung der Pharmazeutischen Entwicklung gemäß ICH Q 8
• Ausarbeitung eines Qualitätsproduktes und seines Herstellprozesses, um die vorgesehenen Leistungskriterien des Produktes beständig zu erfüllen
• Bereitstellung von Informationen und Wissen, um wissenschaftliches Verständnis als Grundlage für die Einrichtung eines „design space“ und zur Festlegung der Spezifikationen und der Herstellkontrollen zu schaffen
• Qualitätsrisikomanagement („quality risk management“)
• Gewinnung zusätzlichen Wissens durch Dokumentation von Änderungen in der Formulierung und im Herstellprozess und durch Dokumentation unerwarteter Ergebnisse
• Vorschlag eines zulassungspflichtigen Design Space durch den Einreicher der Zulassung
Mindestanforderung gemäß ICH Q8
• Definition der kritischen Aspekte des Wirkstoffs, der Hilfsstoffe, des Packmittels und des Herstellprozesses
• Rechtfertigung von Kontrollstrategien für kritische Parameter
• Untersuchung des Ausmaßes, inwieweit Variationen kritischer Parameter die Qualität des Produktes beeinflussen können
Dokumentation gemäß ICH Q 8
• Rechtfertigung der Eignung der gewählten Arzneiform und der vorgeschlagenen Formulierung für den beabsichtigen Zweck
• Ausreichende Informationen in allen Teilen zum Verständnis der Entwicklung der pharmazeutischen Zubereitung und ihres Herstellprozesses
• Übersichtstabellen und graphische Darstellungen, um Klarheit zu schaffen und die Prüfung der Unterlagen zu erleichtern
• Höhe der Erkenntnis („level of knowledge“) hat Vorrang vor Umfang der Daten („volume of data“)
Entwicklungsstrategien
• Experimentenorientiert (Versuch und Irrtum)
• erfolgreich bei niedrig dosierten, galenisch unproblematischen Arzneistoffen
• Ermöglicht die Gewinnung eigener Erfahrungen
• Optimum schwer zu ermitteln
• Vorgehensweise schwer nachzuvollziehen
• Wissensbasiert (Expertensystem)
• Genaue Charakterisierung von Arzneistoff, Hilfsstoff, Packmittel, Verfahren
• Theoretische Ausarbeitung eines Rezepturvorschlages
• Experimentelle Überprüfung des Rezepturvorschlages
• Gefahr der Überbetonung überlieferten theoretischen Wissens
Lit: Stricker: Arneiformen-Entwicklung, Feste Zubereitungen, Springer-Verlag Heidelberg 2003
Gibt es eine Standard-Vorgehensweise?
„When all the experts agree, it is time to be cautious“
Bertrand Russell (1872 – 1970)
Ausgangspunkte einer Pharmazeutischen Entwicklung
• ausgehend therapeutischer Indikation
• Indikation – Wirkstoffklasse – Wirkstoff – Darreichungsform - Arzneiform
• ausgehend von Formulierungsprinzip
• galenische Expertise – Wirkstoff – Arzneiform
• ausgehend von pharmazeutischem Präparat
• Originalpräparat – Line Extension
• Originalpräparat – Value Added Generikum
• Originalpräparat – Generikum
Haben wir einen neuen Wirkstoff?
A) Pharmakodynamik
B) Phamakokinetik: Permeabilität
C) Toxikologie
D) Stoffeigenschaften: Löslichkeit, Aggregatszustand, Stabilität
E) Herstellbarkeit und Verfügbarkeit
Wie wird die geeignete Arzneiform für den Wirkstoff festgelegt?
• Indikation
• Wirkung: systemisch oder lokal (Resorption erforderlich oder unerwünscht)
• Stabilität gegenüber Körperflüssigkeiten / First-Pass-Effekt
• Applikationsort / Wirkort
• Dosierungsbereich
• Dosierungsschema
• Pharmakokinetisches Anforderungsprofil
• Patient Compliance (abhängig von Land, Lebensalter, Erkrankung)
• Aussehen, Farbe, Geruch, Geschmack
• Herstellungskosten für die betreffende Arzneiform
Sind Kosten ein Tabu in pharmazeutischer Dokumentation?
Beispiel für eine ProduktanforderungRetardkapsel
• Blister: PVC-Folie transparent + Alufolie bedruckt; nicht kindergesichert
• Hartgelatinekapsel Größe 1, Unterteil transparent, Oberteil rot/opak und weiß bedruckt
• Arzneistoffdosis gesamt 100 mg
• 30% Wirkstoff sofort freisetzend, 70% Wirkstoff pH-unabhängig retardiert
• Pelletfarben rot/weiß
• Restfeuchte überzogene Pellets
• Pelletbruchfestigkeit, Friabilität
• Pelletschüttvolumen
• Pellets nicht aufgeladen
• Pelletdurchmesser (Mittelwert, Untergrenze, Obergrenze)
• Rundheit
• Gleichförmigkeit der Masse +/- 5% für jede der beiden Pelletsorten
• Haltbarkeitsdauer mindestens 2 Jahre in Klimazone II (25°C/60% r.F.)
Ist der Wirkstoff für die gewählte Arzneiform geeignet?
• Salzform (Ca-Carbonat: 40% versus Ca-Gluconat-Hydrat: 9% Ca)
• kristallin / amorph / flüssig
• Hydrate / Wassergehalt / Hygroskopizität
• Polymorphie
• Schmelzpunkt
• Löslichkeit
• Partikelgrößenverteilung
• Stabilität im Festzustand
• Stabilität in Lösung
• Kompatibilität mit anderen Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Primärpackmitteln
• Geschmack für orale Formen
• Wirkstoffkosten
Mögliches Design Space des Wirkstoffs
• Aktivität (z.B. bei pflanzlichen Arzneistoffen oder bei Enzymen)
• Überdosierung (z.B. Herstell- und Stabilitätszuschlag bei Vitamin D3)
• „in general discouraged“?
• Wassergehalt
• Partikelgrößenverteilung
• Teilchenform
• Schütt- und Stampfvolumen
• Fließfähigkeit
• Polymorphie
Kompatibilitätstests• Anpassung an angestrebte Arzneiform• Anpassung an zu erwartende Mengenverhältnisse erforderlich
(z.B. Wirkstoff + Hilfsstoff 9 + 1; 1 + 1; 1 + 9)Cave: Homogenität bei extremen Mengenverhältnissen
• Wechselwirkungen berücksichtigen (Hygroskopiziät, Katalyse durch Säure/Base) Mehrfachgemische, Prototypformulierungen
• High-Throughput-Screening versus wenige Prototyp-Formulierungen abhängig von Komplexität des Stabilitätsproblems
• Physikalische und physikalisch-chemische Inkompatibilitäten sollten nicht vernachlässigt werden.
ICH Q 8 gibt zu Recht keine genauen Vorgaben zu Kompatibilitätstests.
KompatibilitätstestsBestrebungen zur Verkürzung der Stress-Lagerungs-Zeitenz.B. Vorschlag zu High-Throughput-Screening bei Glaxo-Smith-Kline R&D, Harlow UK
Lagerung bei 80°C für 1 Stunde Bestimmung der Zersetzung mit HPLC, Identifikation durch LC/MS
Lit: J.L.Sims , J. A. Carreira, D.J. Carrier et. al., Pharm. Dev. Technol. 8 (2), 119 – 126 (2003)
Wasser
Wirkstoff-Hilfsstoff-Mischung
Kompatibilität in Theorie und Praxis
• Gabapentin Theoretisches Kompatibilitätsproblem:• Maillardreaktion (nicht enzymatische
Bräunung von Laktose)
Kompatibilitätsproblem von praktischer Bedeutung:
• Laktamisierung durch saure und alkalische Verunreinigungen
Auswahl geeigneter Hilfsstoffe• Definition von K.O.-Kriterien, optimalen Eigenschaften, tolerierten Eigenschaften,
Gewichtung der Eigenschaften• Regulatorische Eigenschaften: Arzneibuch-Monographie, Pharmazeutische Qualität,
physiologische Verträglichkeit• Kompatibilität mit Wirkstoffen und mit anderen Hilfsstoffen• Funktionalität• Stabilität der Funktion• Verfügbarkeit an vorgesehenem Produktionsort• Kosten
Kompatibilität Hilfsstoff - Hilfsstoff
Eudragit®-Typ Formaldehyd Acetaldehyd
RL < 20 ppm < 50 ppm
RS < 20 ppm < 50 ppm
Kompatibilitätsproblem:
• Aldehydische Verunreinigungen von Hilfsstoffen
Folge:
• Quervernetzung von Gelatine in Hartgelatinekapseln
Hartgelatinekapsel
Wirkstoffpellets sofort freisetzend
Wirkstoffpellets mit Eudragit® RL/RS überzogen
Funktionelle Gruppe von Eudragit® RL/RS
Wirkstofffreisetzung bei der Ausgangsanalyse:
Wirkstofffreisetzung nach 4 Wochen Lagerung bei 40°C/75% r.F.:
Lösung des InkompatibilitätsproblemsAbfangen flüchtiger aldehydischerVerunreinigungen (Formaldehyd/Acetaldehyd) durch Schutzschicht mit Aminosäure und/oder Gelatine zwischen der Eudragit-RL/RS-Schicht und der Gelatine-Kapselhülle
Lit: Knapp, A., Schreder, S., European Patent ApplicationEP 1 498 117 A1, published by Jan 19, 2005.
Erfolgloser LösungsversuchErsatz von Gelatinekapseln durch HPMC-Kapseln?
• keine Quervernetzung durch aldehydische Verunreinigungen
• jedoch: wesentlich längere Zerfallszeit
(z.B. in Wasser 37°C ohne Disk: 7 – mehr als 15 Minuten)
daher signifikante Beeinflussung der Wirkstofffreisetzung
Wirkstoff
Retardfilm
Schutzschicht
Kritische funktionelle Hilfsstoffe
Lit: Bansal A. K., Mulla M., Kakumanu V.K., „Criticality of functional excipients and decoding methodsduring generic product development“, Pharmaceutical Technology Europe, June 2006, P. 34 - 38
Problem HilfsstofftypSchwer löslicher Wirkstoff (bei 37 Produkten)
1. Netzmittel • Polysorbate (17 mal)• Natriumlaurylsulfat (9 mal)
2. Polymere und Lösungsmittel (3 mal)
Stabilität(bei 12 Produkten)
1. Puffer (8 mal)2. Konservierungsmittel (2 mal)3. Sonstige (z.B. Antoxidantien) (2 mal)
Untersucht wurden 69 der meist verkauften festen Arzneiformen in USA im Jahre 2004.
Kritische funktionelle Hilfsstoffe
Was kann kritisch sein (Auswahl)?
• Hilfsstoffqualität (z.B. Herkunft, Korngröße, Wassergehalt Verunreinigungen, Mikrobiologie)
• Hilfsstoffmenge
• Art der Einarbeitung (z.B. Trockenmischung, Granulierung)
• homogene Verteilung oder gezielte räumliche Trennung
Fomulierungsentwicklung
Zusammenfassung der Entwicklung mit Identifizierung kritischer Parameter hinsichtlich dem bestimmungsgemäßen Gebrauch und der Anwendungsart
Kritisch z.B. bei einer gegebenen Retardkapsel-Entwicklung
• Wirkstofffreisetzung in Abhängigkeit von der retardierenden Befilmung
• Stabilität der Gelatinekapseln (Quervernetzung)
• Gleichförmigkeit der Masse für jede Pelletsorte
Nicht als kritisch zeigte sich:
• Nachreifen des Polymers bei der Stabilitätssprüfung
(„Curing“ im Trockenschrank über 24 h bei 40°C nicht erforderlich!)
• Stabilität der Wirkstofffreisetzung aus den Pellets
Fomulierungsentwicklung
Auf bei der Entwicklung ähnlicher Produkte gewonnener Erkenntnisse kann, soweit sinnvoll, verwiesen werden:
Beispiele:
• 1. Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse:
Entwicklung äußerst aufwendig bezüglich Stabilisierung
2. Vertreter der neuen Wirkstoffklasse:
Entwicklung sehr zielgerichtet (viele Analogien)
• ähnliche Querverweise bei wiederholtem Einsatz einer bestimmten Technologie (z.B. Brausetechnologie, Geschmacksmaskierung, Retardierung)
Ablauf der Entwicklung
1. Anfängliches theoretisches Konzept:
z.B. Vorstellung über Menge an Filmcoat
2. Ziehen und Testen von Proben mit unterschiedlichen Filmmenge während der Befilmung im Labormaßstab
3. Definition der optimalen Menge und ggf. der kritischen Mengen
4. Überprüfung der Menge Filmcoat pro cm2 an anderen Kerngrößen
5. Scale-up: Ist mechanische Stabilität der Kerne gewährleistet?
Muss Filmmenge noch angepasst werden?• Geringere Sprühverluste?
• Homogenere Verteilung?
6. Definition des Design Space
Theoretisches Konzept für Filmauftragsmengen
Abschätzung der Oberfläche von Tabletten und Kapseln:
Nach Degussa AG Pharma Polymere: „Eudragit®, Polymethacrylate für pharmazeutische Anwendungen“, Ausgabe 01/2005
Theoretisches Konzept für Filmauftragsmengen
Empfohlene Polymermengen pro cm2 Oberfläche:
Nach Degussa AG Pharma Polymere: „Eudragit®, Polymethacrylate für pharmazeutische Anwendungen“, Ausgabe 01/2005
Überprüfung der Filmauftragsmengen an anderen Kerngrößen
Abschätzung der Menge an Filmcoat pro Kern bei Größenveränderung:
Geplante Auftragsmenge: 5 mg/cm2 (± 2)
VerdoppelungParameter
der Masse der Oberfläche des Durchmessers
Durchmesser
Steghöhe 2,5 mm 3,1 mm 3,5 mm 5 mm
Oberfläche 1 cm2 1,6 cm2 2 cm2 4 cm2
Menge Filmcoatpro Kern
Masse des Kerns
6 mm 7,5 mm 8,5 mm 12 mm
5 mg(± 2)
8 mg(± 3)
10 mg(± 4)
20 mg(± 8)
100 mg 200 mg 350 mg 800 mg
Ausgangs-rezeptur
Zu beachten: Menge Filmcoat ist nicht homolog der Kernmasse!
Variable Hilfstoffmengen
Kritische Größe Hilfsstoff Funktion der VariationGehalt Füllstoff Ausgleich von Gehaltsschwankungen
des gelieferten Wirkstoffs
Wirkstoff-freisetzung
Retardierender Film
Ausgleich von Sprühverlusten
pH-Wert Salzsäure Ausgleich von unterschiedlichen Spuren alkalischer Verunreinigungen
Wirkstoff-freisetzung
Porenbildner Ausgleich schwankender Rohstoffeigenschaften
Vergleichsuntersuchungen zur Wirkstofffreisetzung in vitro
In-vitro/in-vivo-Korrelation
Medium Wasser 50 ml/min
In-vitro/in-vivo-Korrelation
Blattrührer 50 Upm; 900 ml 2%Na-laurylsulfat
Kritische Prozessparameter
z.B. beim Verpressen lipophiler Matrixtabletten
Wirkstofffreisetzung zeigt ähnliche Abhängigkeit von der Presskraft wie die Bruchfestigkeit
Diffusion aus porenfreier Matrix gemäß R. Voigt, „Pharmazeutische. Technologie,10. Aufl. 2006
Möglicher Arbeitsbereich: 14 – 18 kN
Kritische Prozessparameterz.B. beim Verpressen lipophiler Matrixtabletten:
• Abhängigkeit der Wirkstofffreisetzung von der Tablettenform
16 x 9 mm WR 11
12 mm WR 18
16 x 11 mm WR 10
13 mm, Facette, einseitige Teilkerbe
Regelkreis eines Trocknungsprozesses(1. Trocknungsabschnitt)
Störung z (z.B. Taupunkt Zuluft)
Stellgröße y
(z.B. Zulufttemperatur)
Führungsgröße w
(z.B. maximale Produkttemperatur)
Regelgröße x
(z.B. Ist-Produkt-temperatur)
Regeleinrichtung
Regelstrecke
Spezifikation
Process Analytical Technology (PAT)
Process Analytical Technology Initiative, FDA Nov 2001• Das Ziel von PAT ist, den Herstellprozess zu verstehen und zu steuern,
entsprechend unserem gegenwärtigen Qualitätskontrollsystem: Qualität kann nicht in das Produkt hineingeprüft werden; sie muss eingebaut werden oder von Beginn an eingeplant sein.
• Process Analytical Technology ist:– Ein System zur Planung, Analyse und Steuerung der Herstellung durch zeitige
Messung (z.B. während des Prozesses) kritischer Qualitäts- und Leistungsmerkmale von Rohstoffen und Inprozessmaterialien mit dem Ziel derSicherstellung der Qualität des Endproduktes
–• Es ist wichtig, dass der Ausdruck analytisch in der PAT im weitesten Sinne gesehen
wird, um chemische, physikalische, mikrobiologische, mathematische und Risiko-Analyse in einer Gesamtbetrachtung einzuschließen.
Werkzeuge der Prozesskontrolle• Identifikation kritischer Material- und Prozesscharakteristika, die
Einfluss auf die Qualität des Endproduktes haben– z.B. Teilchengröße, Teilchenform, Probenzug, Probenaufbereitung bei
Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten • Planung eines gleichzeitigen oder nahezu gleichzeitigen (in-line, on-
line, at-line) Messsystems für alle kritischen Parameter – In-line: direkte Vermessung ohne Ausschleusung aus dem Prozess– On-line: Bypass, Material gelangt nach Vermessung zurück in den
Prozessstrom – At-line: Material wird vom Prozessstrom isoliert, aber sofort in
unmittelbarer Nachbarschaft des Prozesses analysiert• Planung der Prozesssteuerung mit Justierung aller kritischen
Parameter• Aufzeigen mathematischer Zusammenhänge zwischen kritischen
Material- und Prozessparametern und Qualitätskennzeichen
Real-time release• Freigabe basierend auf Prozessdaten
– Etabliertes Beispiel: Mit validiertem Verfahren hitzesterilisiertes Endprodukt (seit 1985 in USA)
• Sinnvolle Kombination von Rohstoff- und Prozesskontrollen• Qualität muss Endproduktfreigabe entsprechen oder besser sein• Zulassungspflichtig
Voraussetzung sind: • Prozessverständnis• Steuerungsstrategien • unmittelbare Vermessung (in-, on-, oder at-line) kritscher Parameter • wissenschaftlich fundierte Risikoanalyse
Chancen von ICH Q 8
– Risikobasierte Zulassungsentscheidungen– Prozessverbesserung innerhalb des zugelassenen Design Space
nach der Zulassung erleichtert– Zulässigkeit flexibler Ansatzgrößen bei schwankenden Bedarf
(kleine Nischenprodukte, Orphan Drugs, Pandemien, Naturkatastrophen usw.)
– Reduktion von Änderungsanzeigen nach der Zulassung– Qualitätssteuerung während des Prozesses
(„real-time quality control“)– Reduktion von Endkontrollen zur Produktfreigabe