State of the Art und Neues vom Nierenzellkarzinom
Prof. Dr. med. Thomas Steiner
Helios Klinikum Erfurt
1. Arbeitgeber und Position: Chefarzt Urologie, Helios Klinikum Erfurt
2. Berater und Expertenrolle für: BMS, Eisai, IPSEN, Novartis, Pfizer
3. Aktienbesitz: Fresenius
4. Patent, Copyright, Lizensierung: keine
5. Honorar: Helios Klinikum Erfurt gemäß Helios Compliance Regeln
6. Finanzierung von Forschungsprojekten: Teilnahme an klinischen Studien Phase II-III
7. Weitere finanzielle Beziehungen: keine
Interessenskonflikte
• Einführung
• „kleiner Nierentumor“ – small renal mass (SRM)
• Nierenteilresektion
• Zytoreduktive Nephrektomie
• Systemtherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms
• Systemtherapie des metastasierten nicht-klarzelligenNierenzellkarzinoms
Inhalt
RKI 2017. Krebs in Deutschland 2013/2014; verfügbar unter:https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/krebs_in_deutschland_node.html
Das Nierenzellkarzinom ist ein Tumor des älteren Menschen
Altersverteilung des Nierenzellkarzinoms
Aufgrund der unterschiedlichen Lebenserwartung und Fitness älterer Patienten muss die Therapie an die Komorbidität angepasst werden→ geriatrisches Assessment
Verändert nach Droz J-P et al. BJU Int 2010; 106: 462–469.
Lebenserwartung von älteren Männern
„kleiner Nierentumor“ – small renal mass (SRM)
1. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms 02/2017; verfügbar unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de. 2. Bhindi B et al. Eur Urol 2018; 74: 489-497.
• Durchmesser ≤ 4 cm1
• Grenzwert entspricht dem Übergang von T1a zu T1b Stadium (TNM)1
• In anderen Ländern liegt der Grenzwert teilweise bei 3 cm
• Histologische Daten sprechen auch für diesen geringeren Grenzwert:2
• Bereits bei Tumoren mit 1 cm Durchmesser80 % mit maligner Histologie
• Mit zunehmender Größe auch vermehrt Anzeichen von Aggressivität
→ 3 cm stellt einen guten Grenzwert für SRMdar
N = 2.650
Definition „kleiner Nierentumor“ –small renal mass (SRM)
Russel DH et al. Int Urol Nephrol 2015; 47: 1503-1508.
• Bei Patienten ≥ 80 Jahre stellt die Tumorgröße bis 3 cm den besten Grenzwert für SRM dar• In dieser Gruppe ist die aktive Überwachung (beobachtendes Vorgehen) einer Operation
nicht unterlegen und kann eine geeignete Strategie sein• Patienten ≥ 80 Jahre mit Tumoren > 3 cm scheinen von einer Tumorresektion zu profitieren
Retrospektive Auswertung der SEER Datenbankzu SRM bei Patienten ≥ 80 Jahre
Almassi N et al. Management of the small renal mass. Transl Androl Urol 2017; 6: 923-930.
„Standardvorgehen“ Nur bei ausgewählten Patienten
Algorithmus zur Behandlung kleiner Nierentumoren (≤ 4 cm)
Nierenteilresektion
• Starke Empfehlung bei T1- und T2 Tumoren1
• Aber: sinnvoll bei allen Patienten?
• Abwägung Nierenteilresektion vs. Nephrektomie
proNierenfunktionserhalt(Lebensqualität)Überlebensvorteil
S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms 02/2017; verfügbar unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de
contraKomplikationsspektrum
(onkologische Sicherheit – ist kein Thema mehr)
Nierenteilresektion
Van Poppel H et al. Eur Urol 2011; 59: 543-552.
• Prospektive randomisierte Phase 3 Nichtunterlegenheits-Studie (EORTC)
• Patienten mit SRM (≤ 5 cm), T1/T2 N0M0
Nierenteilresektion10 J-OS: 75,7 %
Nephrektomie10 J-OS: 81.1 %
→ In dieser Studie kein Vorteil für die Nierenteilresektion
Prospektiver Vergleich zur Nierenteilresektion vs. Nephrektomie
CFR: Glomerular Filtration Rate, CKD: Chronic Kidney Disease, NRCM: Non renal cancer mortalityZabell J et al. J Urol 2018; 199: 384-392.
Szenario 1: NierenteilresektionSzenario 2: Nephrektomie
Alter und präoperative GFR sind wichtige Prädiktoren für das Langzeit-CKD-Risiko nach OP
Tan H-J et al. J Urol 2014; 191: 1231-1237.
Auswertung der SEER Datenbank (n=2321)
Nach laparoskopischer Nierenteilresektion (vs. offener) → kürzere und weniger intensive Krankenhausaufenthalte ABER → häufiger Komplikationen (Urinome, Blutungen)
n=651 n=1670
Vergleich minimal-invasive und offene Nierenteilresektion
• Ab einem bestimmten Alter scheinen Patienten nicht mehr von der Nierenteilresektion zu profitieren
• Auch Frauen profitieren in geringerem Maße von einer Nierenteilresektion, möglicherweise aufgrund geringerer CV-Risiken
• Eine Metaanalyse belegt, dass nach einer Nierenteilresektion häufiger Komplikationen auftreten als nach einer Nephrektomie1
• Bisher scheinen laparoskopische Nierenteilresektionen mehr Komplikationen als offene aufzuweisen2
• Die robotor-assistierte Nierenteilresektion zeigte im Vergleich zur offenen oder laparoskopischen OP keine Unterlegenheit und teilweise Überlegenheit im Outcome3
1. Mir MC et al. Eur Urol 2017; 71: 606-617. 2. Tan H-J et al. J Urol 2014; 191: 1231-1237. 3. Cacciamani GE et al. J Urol 2018; 200: 258-274.
Vergleich Nierenteilresektion vs. Nephrektomie
Pro Nierenteilresektion
• Verbesserte GFR
• Langfristig weniger CV Komplikationen
• Bei Niereninsuffizienz ist ggf. später nephrotoxische antineoplastische Chemotherapie eingeschränkt
• Bei T1 Tumoren gleiches PFS / Lokalrezidivrate
• Technisch machbar
• Bedeutung Scoring-Systeme?
• Roboter-assistiertes Operieren
Contra Nierenteilresektion
• Weniger minimal invasive Chirurgie
• Höhere postoperative Komplikationsraten
• Urinome
• Blutungen
• Multimorbide Patienten
• Bei R1 Resektion und pT3a Tumoren höhere Lokalrezidivrate
• Nicht alles was machbar ist, muss sinnvoll sein
Entscheidungskriterien
Zytoreduktive Nephrektomie
Heng DYC et al. Eur Urol 2014; 66: 704-710.
International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium:1
Zytoreduktive Nephrektomie bei folgenden Patienten ggf. sinnvoll:
• Mit gutem Allgemeinzustand
• Mit einer Lebenserwartung > 12 Monate
• Keine oder wenige Risikofaktoren
Zytoreduktive Nephrektomie
Méjean A et al. ASCO 2018; J Clin Oncol 2018; 36 (suppl): Abstract LBA3.
Prospektive randomisierte Phase 3 non-inferiority Studie
CARMENA: Sunitinib vs. Nephrektomie + Sunitinib
→ Sunitinib alleine ist einer zytoreduktiven Nephrektomie + Sunitib bei mRCC Patienten mit hohem oder intermediärem Risiko nicht unterlegen
→ Die OS-Raten nach 12, 24 und 36 Monaten waren im Sunitinib alleine-Arm höher als im Vergleichsarm
mRCC: metastatic renal cell carcinomaMéjean A et al. ASCO 2018; J Clin Oncol 2018; 36 (suppl): Abstract LBA3.
CARMENA: Gesamtüberleben (ITT)
Bex A et al. JAMA Oncol 2018; doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5543.
Prospektive randomisierte Phase 3 Studie
Primärer Endpunkt: PFS
SURTIME: Studie zum Zeitpunkt der zytoreduktiven Nephrektomie (+ Sunitinib)
→ Klarer Trend, dass die verzögerte Nephrektomie einer sofortigen überlegen ist (durch eine Selektion der Patienten)
→ Bei Patienten mit hoher Tumorlast im Primarius und gutem Ansprechen auf die Systemtherapie kann im zweiten Schritt eine zytoreduktive Nephrektomie erwogen werden
→
Bex A et al. JAMA Oncol 2018; doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5543.
SURTIME: Gesamtüberleben
Bex A et al. Eur Urology 2018; 74: 805-809.
→ Bei hohem Risiko niemals ZN
→ Keine sofortige ZN bei Patienten mit intermediärem Risiko, die eine Systemtherapie benötigen
→ Verzögerte ZN bei solchen Patienten erwägen, die auf Systemtherapie gut angesprochen haben
→ Sofortige ZN bei Patienten mit gutem AZ, die keine Systemtherapie benötigen
Empfehlungen zur zytoreduktiven Nephrektomie (ZN)
Systemtherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms
Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018; 378: 1277-1290.
→ Signifikant längeres Überleben und höheres Ansprechen in den Nivolumab/Ipilimumab-Behandlungsgruppen vs. Sunitinib
→ Dies gilt sowohl für PD-L1-positive als auch –negative Tumoren
Patienten mit intermediärem und hohem Risiko
CheckMate 214 Studie: 1L Behandlung des mRCCmit Nivolumab + Ipilimumab vs. Sunitinib
Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018; 378: 1277-1290. Tannir NM. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S).
Gesamtkohorte: Nivo+Ipi überlegen
CheckMate 214 Studie: aktualisierte Überlebensdaten (Teil 1)
Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018; 378: 1277-1290. Tannir NM. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S).
Patienten mit int. /hohem Risiko: Nivo+Ipi überlegen
Patienten mit geringem Risiko: in der aktualisierten Auswertung kein statistischer Unterschied mehr zwischen Nivo+Ipi und Sunitinib (OS, PFS, ORR)
CheckMate 214 Studie: aktualisierte Überlebensdaten (Teil 2)
Strong recommendation
Powles T et al. Updated European Association of Urology Guidelines Recommendations for the Treatment of First-line Metastatic Clear Cell Renal Cancer. Eur Urol 2018; 73: 311–315.
• Nivolumab/Ipilimumab sind für die Erstlinien-Behandlung des mRCC zugelassen • Bei Patienten mit intermediärem/hohem Risiko ist die bevorzugte Behandlung die
kombinierte Checkpoint-Inhibition mit Nivolumab/Ipilimumab, bei Patienten mit geringerem Risiko Sunitinib oder Pazopanib
Leitlinien der European Association of Urology zur Behandlung des klarzelligen mRCC
Choueiri TK et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): #GU19.
JAVELIN Renal 101: Avelumab + Axitinib vs. Sunitinib in der 1L Therapie des fortgeschr. RCC
Choueiri TK et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): #GU19.
Avelumab + Axitinib→ PFS und ORR Benefit in allen Subgruppen, unabhängig von:
- IMDC Risikogruppe- PD-L1 Status- vorheriger Nephrektomie- Raucher/Nichtraucher Status- BMI
→ OS Daten stehen noch aus
JAVELIN Renal 101: PFS in den Risikogruppen
Rini BI et al. N Engl J Med 2019; 380: 1116-1127. Powles T et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.
KEYNOTE 426: Pembrolizumab + Axitinib vs Sunitinib in der 1L Therapie des fortgeschr. RCC
Powles T et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.
Best ResponsePembro + Axi
N = 432SunitinibN = 429
CR
PR
SD
PD
NEa
NAb
25 (5.8%)
231 (53.5%)
106 (24.5%)
47 (10.9%)
8 (1.9%)
15 (3.5%)
8 (1.9%)
145 (33.8%)
169 (39.4%)
73 (17.0%)
6 (1.4%)
28 (6.5%)
→ Im Vergleich zu Sunitinib sprechen signifikant mehr Patienten auf Pembrolizumab + Axitinib an
KEYNOTE 426: Ansprechen
Powles T et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.
→ Deutlich mehr Patienten sind nach 12- bzw. 18 Monaten unter Pembrolizumab + Axitinibprogressionsfrei im Vergleich zu Sunitinib-behandelten Patienten
KEYNOTE 426: Progressionsfreies Überleben
Powles T et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.
→ Signifikant längeres Gesamtüberleben unter Pembrolizumab + Axitinib versus Sunitinib
KEYNOTE 426: Gesamtüberleben (OS)
Wood, L. ASCO GU 2019.
→ Die höchste Rate an Komplettremissionen wurde mit der Checkpoint-Inhibition erreicht, die höchsten Ansprechraten mit der Kombination Checkpoint-Inhibitor + TKI
Diskussion der Daten durch Lori Wood, Halifax:Vergleich verschiedener Studien
Wood, L. ASCO GU 2019.
→ Vorteil für Ipi/Nivo bei Patienten mit intermediärem/hohem Risiko→ Vorteil für Pembro/Axi in allen Risikogruppen
Patientencharakteristika: IMDC Risikogruppen
→ Vorteil für Ipi/Nivo insbesondere bei Patienten mit PD-L1+ Tumoren→ Vorteil für Pembro/Axi unabhängig vom PD-L1 Status
→ In Zukunft möglicherweise bei PD-L1+ Tumoren Gabe von Ipi/Nivo,bei PD-L1- Tumoren Gabe von Pembro/Axi
Wood, L. ASCO GU 2019.
Tumorcharakteristika: PD-L1 Expression
Wood, L. ASCO GU 2019.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse
Wood, L. ASCO GU 2019.
• Der neue Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms ist ein Checkpointinhibitor (CPI) + Axitinib- bei Patienten mit geringem, mittlerem und hohem Risiko
• Bei mittlerem und hohem Risiko gibt es keine klare Überlegenheit zwischen Ipilimumab/Nivolumab oder CPI/Axitinib
• Entscheidungskriterien in der Diskussion mit dem Patientensind neben Überlebensdaten und Ansprechraten, Toxizitäten, praktische Erwägungen (z.B. Anzahl der Infusionen) und Kosten
Zusammenfassung
Systemtherapie des metastasierten nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinoms
McDermott DF et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.
Studiendesign
KEYNOTE 427 Kohorte B: Erstlinientherapie mit Pembrolizumab
Ansprechraten nach zentralem Review
McDermott DF et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.
KEYNOTE 427 Kohorte B: Ansprechen
→ Insbesondere aggressive Tumoren sprechen am besten auf die Checkpoint-Inhibition an, chromophobe am schlechtesten
McDermott DF et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.
KEYNOTE 427 Kohorte B: maximale Veränderungen der Zielläsionen
Vogelzang NJ et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #562.
CheckMate 374 Studie: Nivolumab beim nicht-klarzelligen RCC
McKay RR et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstract.
Kombinationstherapie beim nicht-klarzelligenRCC: Atezolizomab + Bevacizumab
McKay RR et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S).
Atezolizomab + Bevacizumab: maximale Veränderungen der Zielläsionen
Zusammenfassung
• SRM: → Individuelles Management
• Nierenteilresektion: → Standard – aber nicht als Dogma→ Die Zukunft ist minimal-invasiv
• Zytoreduktive Nephrektomie:→ Wenn, dann TKI first und individuelle Indikationsstellung
• Systemtherapie des klarzelligen RCC:→ Kombinierte Checkpoint-Inhibition als neuer Standard
bei intermediärem und hohem Risiko→ Weitere Kombinationen werden für 2019 erwartet
• Systemtherapie des nicht-klarzelligen RCC:→ PD1-Inhibition mit klinischem Benefit
Vielen Dank
Diese Fortbildung bzw. CME erhielt für den aktuellen Zertifizierungszeitraum von 12 Monaten eine finanzielle Förderung von:
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