im Namen unseres diesjährigen Programm- und Organisationkomitees laden wir Sie herzlich zum 7. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie nach Berlin ein. Wir haben im Kongressprogramm versucht, die aktuellen großen Her- ausforderungen der Nephrologie in 5 Themen-Blöcken aufzugreifen: • Glomeruläre Erkrankungen: auf dem Weg zur individualisierten Therapie, • Extrakorporale Verfahren in Praxis und auf Intensiv: etablierte und innovative Therapieansätze, • Progression von Nierenerkrankungen: Genetik, Pathophysiologie, Klinik, • Herz und Niere: die unzureichend verstandene Schicksalsgemein- schaft und • Der alte Patient: Nephrologie als Schaltzentrale im Management komplexer Erkrankungen. In bewährter Manier und in Fortsetzung der langen GfN- und DAGKN- Tradition haben wir uns bemüht, ein breites Programm zusammenzu- stellen, in dem sowohl Grundlagenwissenschaftler als auch Kliniker viele interessante Aspekte finden und das hoffentlich genügend Anreiz bietet, einmal über „den Tellerrand“ hinauszuschauen. Ein besonderes Anliegen ist uns der translationale Aspekt, den wir – wo immer möglich – versucht haben, einzubauen. Zusätzlich möchten wir, wie schon in den letzten Jahren jungen NephrologInnen ein breites Fo- rum bieten, sei es durch die vielen freien Vorträge oder spezielle Veran- staltungen unter dem Dach der „AG Nachwuchs“. Ebenfalls in bewährter Form werden die jüngsten Erkennt- nisse aus der Wissenschaft begleitet von einem CME-Programm der Aka- demie Niere und praktischen Work- shops. Wir freuen uns darauf, Sie in Berlin be- grüßen zu dürfen und hoffen auf einen spannenden, informativen und kom- munikativen Kongress! Estrel Convention Center, Berlin 12.–15. September 2015 7. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie Current congress 6 Peritonealdialyse bei Herzinsuffizienz Die Peritonealdialyse ist bei Herzinsuf- fizienz eine wichtige Therapieoption: Die klinisch erfassbaren Auswirkungen der Herzinsuffizienz lassen sich deutlich verbessern und die Kosten sind, im Ver- gleich mit der konservativen Therapie, geringer. 16 Adsorptionstherapie bei Präeklampsie Derzeit werden spezifische Adsorp- tionsverfahren für sFlt-1 entwickelt: Apheresebehandlungen mit Dextran- sulfat-Cellulose-Säulen reduzieren bei Schwangeren mit sehr früher Präeklampsie den Serumspiegel des zirkulierenden sFlt-1 und verlängern die Schwangerschaft. Bild: Thieme Verlagsgruppe Liebe Kolleginnen und Kollegen, Foto: Estrel Berlin Prof. Dr. Thomas Benzing, Köln Prof. Dr. Markus Ketteler, Coburg Prof. Dr. Jürgen Floege, Aachen
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im Namen unseres diesjährigen Programm- und Organisationkomitees laden wir Sie herzlich zum 7. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie nach Berlin ein.Wir haben im Kongressprogramm versucht, die aktuellen großen Her-ausforderungen der Nephrologie in 5 Themen-Blöcken aufzugreifen:• Glomeruläre Erkrankungen: auf dem Weg zur individualisierten
Therapie,• Extrakorporale Verfahren in Praxis und auf Intensiv: etablierte und
innovative Therapieansätze,• Progression von Nierenerkrankungen: Genetik, Pathophysiologie,
Klinik,• Herz und Niere: die unzureichend verstandene Schicksalsgemein-
schaft und• Der alte Patient: Nephrologie als Schaltzentrale im Management
komplexer Erkrankungen.
In bewährter Manier und in Fortsetzung der langen GfN- und DAGKN-Tradition haben wir uns bemüht, ein breites Programm zusammenzu-stellen, in dem sowohl Grundlagenwissenschaftler als auch Kliniker viele
interessante Aspekte finden und das hoffentlich genügend Anreiz bietet, einmal über „den Tellerrand“ hinauszuschauen.Ein besonderes Anliegen ist uns der translationale Aspekt, den wir – wo immer möglich – versucht haben, einzubauen. Zusätzlich möchten wir, wie schon in den letzten Jahren jungen NephrologInnen ein breites Fo-rum bieten, sei es durch die vielen freien Vorträge oder spezielle Veran-staltungen unter dem Dach der „AG Nachwuchs“. Ebenfalls in bewährter Form werden die jüngsten Erkennt-nisse aus der Wissenschaft begleitet von einem CME-Programm der Aka-demie Niere und praktischen Work-shops.
Wir freuen uns darauf, Sie in Berlin be-grüßen zu dürfen und hoffen auf einen spannenden, informativen und kom-munikativen Kongress!
Estrel Convention Center, Berlin 12.–15. September 2015
7. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie
Current congress
6 Peritonealdialyse bei HerzinsuffizienzDie Peritonealdialyse ist bei Herzinsuf-fizienz eine wichtige Therapieoption: Die klinisch erfassbaren Auswirkungen der Herzinsuffizienz lassen sich deutlich verbessern und die Kosten sind, im Ver-gleich mit der konservativen Therapie, geringer.
16 Adsorptionstherapie bei PräeklampsieDerzeit werden spezifische Adsorp-tionsverfahren für sFlt-1 entwickelt: Apheresebehandlungen mit Dextran-sulfat-Cellulose-Säulen reduzieren bei Schwangeren mit sehr früher Präeklampsie den Serumspiegel des zirkulierenden sFlt-1 und verlängern die Schwangerschaft.
Bild: Thieme Verlagsgruppe
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
Foto: Estrel Berlin
Prof. Dr. Thomas Benzing,Köln
Prof. Dr. Markus Ketteler,Coburg
Prof. Dr. Jürgen Floege,Aachen
2 Current congress | Wissenschaftliches Programm
15. Nephrologischer MorgenlaufStart/Ziel: Hotel Estrel Convention Center, Sonnenallee 225, 12057 BerlinGemeinsamer Start: Sonntag, 13.09.2015, 06:30 UhrStrecke: 6 km (Teilstrecken möglich)
Ein Lauf der Deutschen Nierenstiftung mit freundlicher Unterstützung der Fa. Janssen
Der Morgenlauf ist für alle Kongressteilnehmer gedacht.
RahmenprogrammSamstag, 12.09.2015Get-together in der Industrieausstellung18:30-21:00 Uhr
Sonntag, 13.09.2015Gesellschaftsabend im Wasserwerk20:00-24:00 UhrHohenzollerndamm 208Bustransfer vom Estrel Hotel und zurück
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Stand bei Drucklegung
Samstag, 12. September 2015
Estrel Saal 1 Estrel Saal 2 ECC Raum 2-3 ECC Raum 4 ECC Raum 5 Salon Nizza Salon Paris Estrel Saal 3A Estrel Saal 3B Estrel Saal 3C Estrel Saal 3D
11:00 Kompaktkurs: Good Clinical Praxis (GCP)/ AMG
17:30 Sitzung der Kommis-sion Frau und NiereGenderfragen in der Dialyse –eine Bestandaufnahme
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19:30Gesellschaftsabend Gesellschaftsabend
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Sonntag,13. September 2015
ImpressumRedaktionsleitungStephanie Schikora (V.i.S.d.P.)Tel. 0711/8931-440RedaktionBeate SchweizerTel. 0711/8931-356Herstellung & LayoutKarl-Heinz ZobelVerantwortlich für den AnzeigenteilThieme.mediaPharmedia Anzeigen- und Verlagsservice GmbHConny Winter (Anzeigenleitung)Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart oder Postfach 30 08 80, 70448 StuttgartTel.: 0711/8931-509Fax: 0711/8931-563
[email protected] gilt Anzeigenpreisliste Nr. 13, gültig seit 1.1.2015DruckGrafi sches Centrum Cuno, CalbeVerlagKarl Demeter Verlag im Georg Thieme Verlag KGRüdigerstraße 14, 70469 StuttgartDie Beiträge unter der Rubrik „Forum der Industrie“ stehen nicht in Zusam-menhang mit den wissenschaftlichen Inhalten der Kongress zeitung. Die Rubrik „Forum der Indus trie“ enthält Beiträge, die auf Unternehmens informationen basieren und erscheint außerhalb der Verantwortung des Kongresspräsidiums.
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6 Current congress | Wissenschaftliches Programm
Die Peritonealdia-lyse (PD) ist bei Herzinsuffi zienz eine wichtige Therapieoption, berichtet Prof. Mark Dominik Alscher, Stuttgart. Metaanalysen zei-gen klare Vorteile für Patienten. Die klinisch erfassba-ren Auswirkungen der Herzinsuffi -zienz lassen sich
deutlich verbessern. Nimmt man dazu die geringeren Kosten, im Vergleich zur konservativen The-rapie der Herzinsuffi zienz, ist es erstaunlich, dass eine PD nicht häufi ger zum Einsatz kommt.
Die Zahl der Patienten mit Herz- und Nierenerkrankungen nimmt weltweit zu. In den USA geht zwar
die Sterblichkeit an kardiovaskulä-ren Erkrankungen deutlich zurück, die Zahl von Patienten, die wegen Herzinsuffi zienz einer Kranken-hausbehandlung bedürfen, stag-niert aber auf hohem Niveau und steigt für Frauen sogar weiter deutlich an. Ähnliches gilt für Deutschland. Patienten mit Er-krankungen beider Organe stellen eine interdisziplinäre Herausfor-derung dar
Kardiorenales SyndromDie Bezeichnung „kardiorenal“ wurde 1913 eingeführt. 2004 ha-ben die National Institutes of Health in einer Expertenanhörung das kardiorenale Syndrom (KRS) als einen Zustand defi niert, in dem therapeutische Bemühungen zur Verbesserung von Herzinsuffi zi-
enzsymptomen durch eine zuneh-mende Verschlechterung der Nie-renfunktion begrenzt werden. Im Jahr 2008 wurde durch Ronco eine Diff erenzierung der kardiorenalen Interaktion in 5 Subtypen vorge-nommen, wobei er den Begriff kar-diorenales Syndrom (KRS) auf die gesamte Breite des Spektrums ge-genseitiger Beeinfl ussung erwei-terte [1].Die praktische Bedeutung der Ein-teilung von Ronco wird dadurch limitiert, dass im Alltag meistens Mischbilder der Typen vorliegen. Daher genügt für klinische Belange die einfache, allgemein akzep-tierte und eingangs skizzierte De-fi nition des KRS, die sich an einer Verschlechterung der Nierenfunk-tion bei Herzinsuffi zienz orien-tiert. Beim KRS im engeren Sinn
handelt es sich um ein akutes Nie-renversagen (ANV) im Rahmen der Therapie einer akut dekompen-sierten Herzinsuffi zienz, wobei sich das ANV auf eine chronischen Nierenerkrankung (CKD) bilden kann. Das KRS wird häufi g im Sinne einer prärenalen Azotämie interpretiert (reduzierte Aus-
wurfsfraktion und verminderter Nierendurchblutung) und ent-spricht damit dem Vorwärtsversa-gen des Herzens. Führender Risi-kofaktor ist eine vorbestehende Nierenschädigung, die die Reserve begrenzt, die der Niere zur Verfü-gung steht, um die verminderte Durchblutung verbunden mit der
M. D. Alscher
Peritonealdialyse bei Herzinsuffi zienzMetaanalysen zeigen klare Vorteile für Patienten
Tab. 1 Metaanalyse Peritonealdialyse (PD) bei Herzinsuffi zienz.
21 Studienn = 673 Patienten Vor PD Nach PD
Krankenhausaufenthalt Tage/Jahr (p = 0,0001) 6 1NYHA-Klassen im Mittel (p = 0,0000) 3,5 2,2LVEF in % (p = 0,0013) 35 39eGFR in ml/min (p = 0,0118) 30 25Gewicht (p = 0,0006) 73,4 69,7Kosten für ein qualitätsadjustiertes Jahr (QALY) in Euro 81 053 23 305
NYHA = New York Heart Assosciation Klassifi kation Klasse I-V, LVEF = Linksventrikuläre Ejektionsfraktion, eGFR = errechnete glomeruläre Filtrationsrate
Stand bei Drucklegung
Montag, 14. September 2015
ECC Saal A Estrel Saal 1 Estrel Saal 2 ECC Raum 2-3 ECC Raum 4 ECC Raum 5 Salon Nizza Salon Paris
14:00
Posterbegehung 2: P 126 - P 225 Posterbegehung 2: P 126 - P 225
14:00
14:30 14:30
15:00 15:00
15:30 Kaffeepause in der Industrieausstellung Kaffeepause in der Industrieausstellung WorkshopSonographie und Duplexuntersuchung von Shuntgefäßen
15:30
15:45 PlenarvortragJ. C. Brüning, Köln
15:45
16:00 16:00
16:15 16:15
16:30 Hämo-/Peritoneal-dialyse (2)
Die schwangere Patientin Systemkrankheiten CME-SitzungAkademie NiereGlomerulonephritis
Progressionshemmung Nephro Quiz mit Ted-System: spannende Fälle interaktiv gelöst
Neues von Podozyten 16:30
16:45 16:45
17:00 17:00
17:15 17:15
17:30 17:30
17:45 17:45
18:00 Mitgliederversammlung der DGfN
18:00
18:15 18:15
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19:00 19:00
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20:00 20:00
akademiedemieAkademie für Fort- und Weiterbilditerbildung
Nieren- und Hochdruckkrankheheitenitennnnieiedemieiedemierere
DGfN-Nachwuchs
ECC Saal A Estrel Saal 1 Estrel Saal 2 ECC Raum 2-3 ECC Raum 4 ECC Raum 5 Salon Nizza Salon Paris
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Posterbegehung 2: P 126 - P 225 Posterbegehung 2: P 126 - P 225
14:00
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15:30 Kaffeepause in der Industrieausstellung Kaffeepause in der Industrieausstellung WorkshopSonographie und Duplexuntersuchung von Shuntgefäßen
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15:45 PlenarvortragJ. C. Brüning, Köln
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16:30 Hämo-/Peritoneal-dialyse (2)
Die schwangere Patientin Systemkrankheiten CME-SitzungAkademie NiereGlomerulonephritis
Progressionshemmung Nephro Quiz mit Ted-System: spannende Fälle interaktiv gelöst
Neues von Podozyten 16:30
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18:00 Mitgliederversammlung der DGfN
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akademiedemieAkademie für Fort- und Weiterbilditerbildung
Nieren- und Hochdruckkrankheheitenitennnnieiedemieiedemierere
DGfN-Nachwuchs
Dienstag, 14. September 2015
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DIENSTAG, 15. SEPTEMBER 2015 DIENSTAG, 15. SEPTEMBER 2015
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stag, 15.09.2015
ECC Saal A Estrel Saal 1 Estrel Saal 2 ECC Raum 2-3 ECC Raum 4 ECC Raum 5 Salon Nizza Salon Paris Estrel Saal 3A
09:00 Hypertensiologe DHL ® Rezertifizierung (3)
Eisen bei CKD- und Dialysepatienten
Der alte Patient mit (prä-)terminaler CKD: welche Therapie für wen?
akademiedemieAkademie für Fort- und Weiterbilditerbildung
Nieren- und Hochdruckkrankheheitenitennnnieiedemieiedemierere
DGfN-Nachwuchs
7Current congress | Highlights
Wirkung der Diuretika kompen-sieren zu können. Eine Vorschädi-gung der Niere liegt bei circa 2 Drittel der Patienten mit akuter kardialer Dekompensation vor.Pathophysiologisch ist aber neben dem Abfall der glomerulären Fil-trationsrate die Erhöhung der Druckwerte im venösen System und damit eine Erhöhung des hyd-rostatischen Druckes im Vas eff e-rens im Sinne eines Rückwärtsver-sagens des Herzens wahrschein-lich viel entscheidender [2]. Es re-sultiert ein deutlicher Rückgang des Filtrationsdrucks. Als Folge kommt es – trotz des Einsetzens von Kompensationsmechanismen über das sympathische Nervensys-tem, das Renin-Angiotensin-Aldos teron-System und eine Vaso-pressinsekretion mit einer damit verbundenen erhöhten Natrium- und Wasserabsorption – zum An-stieg der Retentionsparameter und zum Rückgang der Urinausschei-dung [3].Die wichtige Rolle des erhöhten systemvenösen Drucks wird auch dadurch deutlich, dass das Auftre-ten eines ANV unter Diuretikagabe nicht alleine durch das Ausmaß der Minderung der kardialen Aus-wurfl eistung vorhersagbar ist. Je-der Praktiker kennt das Phäno-men, dass bei chronisch erkrank-ten Patienten mit Herzinsuffi zienz und Niereninsuffi zienz eine Situa-tion eintritt, bei der medikamen-tös keine Flüssigkeit mehr mobili-siert werden kann. Dies kann die Indikation für eine Peritonealdi-ayse (PD) sein.
Peritonealdialyse bei Herzinsuffi zienzDie PD hat die folgenden Vorteile in dieser Indikation: ambulanter, kontinuierlicher Entzug von Salz, Wasser und retentionspfl ichtigen Substanzen und schonende Ultra-fi ltration, was bei eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfrak-tion im Regelfall besser toleriert wird. Weiterhin wird mehr Nat-rium pro Einheit Ultrafi ltration als mit Diuretika entfernt. Vorteilhaft ist weiterhin, dass die Peritoneal-dialyse ein gefäßschonendes Ver-fahren ist und dass das Dialysat in der Regel ein Kalium von 0 mmol/l hat, sodass eine Hyperkaliämie korrigiert werden kann, welche eventuell unter Einsatz von ACE-Hemmern, Angiotensinrezeptor-blockern und Aldosteronantago-nisten auftreten kann. Therapie-ziele einer Peritonealdialyse bei Herzinsuffi zienz sind:• Wiederherstellung der Diure-
tikawirkung, • „bridging“ zu Herztransplanta-
tion oder Klappenersatz,• palliative Therapie zur Be-
schwerdelinderung,• Erhalt der Restnierenfunktion,• Verminderung der Hospitali-
sierung und
• Verbesserung der Lebensquali-tät.
Als PD-Therapieverfahren kommt einerseits das Verfahren der inter-mittierenden Peritonealdialyse (im Zentrum oder eigenständig durch den Patienten) in Form der IPD, eine 24-Stunden-CAPD bezie-hungsweise -APD (maschinelle Beutelwechsel im Rahmen einer automatisierten PD) in Betracht
oder andererseits zum Beispiel nur ein einmaliger Wechsel mit Ico-dextrin über Nacht. Der Unter-schied liegt in der Intensität der „Entgiftung“ von Urämietoxinen. Bei einer PD über 24 Stunden ist ein Nierenersatz in der Regel mög-lich, bei einem einmaligen Beutel-wechsel mit der osmotisch hoch-wirksamen Polyglukose Icodextrin ist zwar die Ultrafi ltration gewähr-leistet, die Entgiftung ist aber nicht
ausreichend. Die PD ist pathophy-siologisch von hoher Relevanz, ak-tuell liegen Metaanalysen zum Einsatz vor. Diese zeigen klare Vor-teile (Tab. 1) [4, 5]. Die klinisch er-fassbaren Auswirkungen der Herz-insuffi zienz lassen sich deutlich verbessern (Tab. 2). Nimmt man dazu die geringeren Kosten, im Vergleich zu der „konservativen“ Therapie der Herzinsuffi zienz, ist es erstaunlich, dass eine PD nicht häufi ger zum Einsatz kommt. Die Nephrologen sollten die PD in in-terdisziplinären Ansätzen mit den Kardiologen einbringen.
Prof. Dr. Mark Dominik AlscherAbteilung für Allgemeine Innere Medizin und Nephrologie, Robert-Bosch-Kranken-haus, Stuttgart
Literatur1 Ronco C, Haapio M, House AA et
al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1527–1539
2 Verbrugge FH, Dupont M, Steels P et al. Abdominal contributions to car-diorenal dysfunction in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 485–495
3 Broekman KE, Sinkeler SJ, Waanders F et al. Volume control in treat-ment-resistant congestive heart failure: role for peritoneal dialysis. Heart Fail Rev 2014; 19: 709–716
4 Sanchez JE, Ortega T, Rodriguez C et al. Effi cacy of peritoneal ultrafi ltra-tion in the treatment of refractory congestive heart failure. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 605–610
5 Lu R, Mucino-Bermejo MJ, Ribeiro LC et al. Peritoneal dialysis in patients with refractory congestive heart failure: a systematic review. Cardio-renal Med 2015; 5: 145–156
Sonntag, 13. September 2015
Kardiorenales Syndrom / Herzinsuffi zienz bei CKD16:30–17:45 Uhr, Raum 4(17:23–17:45 Uhr: Stellenwert der PD bei herzinsuffi zienten Patienten)
Tab. 2 Parameter (Herz und Niere) bei verschiedenen Therapien.
Für die Entwicklung von Atheros-klerose und den damit verbunde-nen Folgeerkrankungen wie zum Beispiel Herzinfarkte, Schlaganfälle
oder peripheren arteriellen Ver-schlusskrankheiten gelten erhöhte Konzentrationen von LDL-Choles-terin (LDL-C) sowie Lipoprotein a
(Lp(a)) als wissenschaftlich akzep-tierte und unabhängige Risikofak-toren [1]. Bekannt ist, dass eine Re-duktion beider Risikofaktoren das Auftreten eines kardiovaskulären Ereignisses verhindern oder deut-lich verzögern kann [1].
Aktuelle StudienlageIn sehr kurzer Zeit konnte in groß angelegten, randomisierten, pros-pektiven Studien (PROFICIO, ODYS-SEY, SPIRE-Programm) bereits schon jetzt gezeigt werden, dass durch eine antikörperinduzierte Hemmung von Proproteinconver-tase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) unabhängig voneinander beste-
hende kardiovasku-läre Risikofaktoren wie das LDL-C um bis zu 70 % und das Lp(a) um bis zu 30 % abge-senkt werden kön-nen [2]. Im Vergleich dazu werden Absen-kungsraten von den Lipoproteinaphere-sesystemen (LA) für LDL-C ebenfalls in der gleichen Höhe und für Lp(a) deut-lich bessere Absen-kungsraten von min-destens 70 % erreicht.PCSK9-Antikörper halten die LDL-C-Konzentration auf dem daraus resul-tierenden niedrigen Niveau. Dagegen steigt das LDL-C be-ziehungsweise das Lp(a) je nach LA-Be-handlungsintervall auf ein im Vergleich zum Therapiean-fang zwar niedrige-res Niveau an, wel-ches aber nicht den initialen Absen-kungsraten ent-spricht (Sägezahn-phänomen).
Seit Ende der 80iger Jahre des letz-ten Jahrhunderts konnte bei den LA eine sehr gute Verträglichkeit, Sicherheit und Nebenwirkungsar-mut im Vergleich zu der Statinthe-rapie nachgewiesen werden. Auch bei der PCSK9-Antikörpertherapie zeigten die bisherigen Studiener-gebnisse eine gute Verträglichkeit, dennoch liegen hier noch keine Langzeitdaten wie bei der LA vor.Eindrucksvoll konnte bei einer der letzten LA-Studien „Pro(a)LiFe“ ge-zeigt werden, dass innerhalb des ersten Behandlungsjahrs bei Pati-enten mit Lp(a)-Erhöhung die kar-diovaskulären Ereignisse (MACE) um mindestens 78 % zurückgingen und nach bisherigen Studiendaten auf diesem niedrigen Niveau bei Fortsetzung der LA auch bleiben [3]. Erste Studienergebnisse be-züglich MACE-Reduktion stehen bei den PCSK9-AK noch aus und können erst ab Mitte 2017 ausge-wertet werden. Erste Hinweise auf eine MACE-Reduktion konnten aber bereits in den bisherigen Stu-dien (OSLER-1, OSLER-2, ODYSSEY LONG TERM) gefunden werden.
Lipoproteinapherese weiterhin einsetzenWelche Patienten bleiben noch für die LA? Das LDL-C kann sehr effek-tiv durch eine Kombination aus einer Statin- und PCSK9-AK abge-senkt werden. Allerdings muss bei Patienten mit homozygoter und „schwerer“ heterozygoter Ausprä-gung der Hypercholesterinämie die Statin/PCSK9-AK-Therapie weiterhin durch eine zusätzliche LA ergänzt werden. Mit diesem weiteren lipidsenkenden Thera-pieansatz aus Kombination von Statin, LA und PCSK9-AK könnte es gelingen, das LDL-C in den Norm-bereich (LDL-C < 70 mg/dl) abzu-senken (Abb. 1). Ob damit ein kar-diovaskulärer Progress bei diesen Patienten aufgehalten oder sogar verhindert werden kann, müssen noch weitere Studien zeigen. Bei
Patienten mit Lp(a)-Erhöhung ist der absenkende Effekt deutlich ge-ringer und es bleibt unklar, ob PCSK9-AK ebenso wie die LA die multiplen proatherosklerotischen/prothrombotischen Eigenschaften mitbeeinflussen können.Aufgrund dieser Erkenntnisse müssen nach heutigem Wissens-stand Patienten mit durch Lp(a) verursachten, progredienten, kar-diovaskulären Ereignissen mit der LA weiterbehandelt werden. Be-achtenswert ist auch, dass PCSK9-Ak „nur“ LDL-C effektiv absenken, während die LA-System zusätzli-che „pleiotrope Effekte“ haben, die zusätzlich atherosklerotische Läsi-onen stabilisieren beziehungs-weise verhindern können [4, 5].
PD Dr. Volker SchettlerNephrologisches Zentrum Göttingen
Literatur1 Calling S, Ji J, Sundquist J et al.
Shared and non-shared familial sus-ceptibility of coronary heart disease, ischemic stroke, peripheral artery disease and aortic disease. Int J Car-diol 2013; 168: 2844–2850
2 Dadu RT, Ballantyne CM. Lipid low-ering with PCSK9 inhibitors. Nat Rev Cardiol 2014; 11: 563–575
3 Leebmann J, Roeseler E, Julius U et al. Lipoprotein apheresis in patients with maximally tolerated lipid-low-ering therapy, lipoprotein(a)-hyper-lipoproteinemia, and progressive cardiovascular disease: prospective observational multicenter study. Circulation 2013; 128: 2567–2576
4 Neumann CL, Schulz EG, Hagenah GC et al. Lipoprotein apheresis – more than just cholesterol reduc-tion? Atheroscler Suppl 2013; 14: 29–32
5 Schettler VJJ, Neumann CL, Schulz EG et al. Jenseits der LDL-Cholester-in- und Lp(a)-Absenkung – Pleiotro-pe Effekte der Lipoproteinapherese auf das intravasale System? Dialyse aktuell 2015; 19: 251
Benötigen wir noch die Lipoproteinapherese?Neue Medikamente erweitern Therapieoptionen
Sonntag, 13. September 2015
Apherese / Immunadsorption 08:15–09:30 Uhr, Saal 1 (08:15–08:37 Uhr: Benötigen wir noch die Lipidapherese?)
Lipoproteinaphereseverfahren kommen unter Be-rücksichtigung der aktuellen Leitlinien bei Patienten mit schwerer Fettstoffwechselstörung (LDL-C >100-130 mg/dl (2,6-3,3 mmol/l) und/oder Lp(a) > 60 mg/dl (>120nmol/l)) und progredienten kardiovaskulären Ereignissen unter vorheriger Ausschöpfung diätetischer und medikamentöser Maßnahmen zum Einsatz. Sie können LDL-C und Lp(a) um mindestens 60 % absenken. Neue lipidsenkende Medikamente wie PCSK9-Inhibitoren scheinen bei bestimmten Patientengruppen bezüglich der LDL-C-Absenkung vergleichbare Absenkungsraten zu erreichen, berichtet PD Volker Schettler, Göttingen.
V. Schettler
1. Welche Patientenkollektive?• FH-Patienten• Patienten mit PAVK, CVK, KHK
3 Statingabe ≥ Zielwerte nach European Society of Cardiologie (Kontrolle in 4–6 Wo.)Zielwert erreicht?
Zielwert erreicht?
Wenn LDL > 70 mg/dl + Lp(a) < 50 mg/dl PCSK9i
Wenn LDL > 70 mg/dl + Lp(a) > 50 mg/dl LA
Wenn LDL < 70 mg/dl + Lp(a) > 50 mg/dl LA
Falls ja Super...
Falls ja Perfekt...
Falls ja Super...
Falls nein + LA
Falls nein = Ezetimib, Cholesevelam, omega-III FS
Falls nein + PCSK9i
Falls nein = PCSK9i vs. Apherese
Falls nein + (PCSK9i)
Abb. 1 Algorithmus zu PCSK9i + Lipoproteinapherese. Quelle: PD Dr. Volker Schettler, Göttingen
Falls ja = Super...
Falls ja = Perfekt...
Zielwert erreicht?
Zielwert erreicht?
Zielwert erreicht?
PCSK9i: PCSK9-Inhibiton z. B. durch PCSK9-AK
Lanthankarbonat – Überlebensvorteil für Dialysepatienten?
Forum der Industrie
Eine aktuelle Studie beschäftigt sich mit der Frage, ob die Anwendung von Lanthankarbonat (Fosrenol®) für die so behandelten Patienten mit einem Überlebensvorteil ver-bunden sein könnte [1]. Die Auto-ren kommen zu dem Ergebnis, dass Dialysepatienten mit einer ungenügend kontrollierten Hyper-phosphatämie durch die Lanthan-therapie einen signifikanten Über-lebensvorteil erlangen.
Phosphatwerte häufig nicht im ZielbereichDie Hyperphosphatämie ist eine der häufigsten Komplikationen ei-ner terminalen Niereninsuffizienz. Eine alleinige Kontrolle der Phos-phatwerte über diätetische Maß-nahmen ist oftmals nicht ausrei-chend. Zudem birgt sie die Gefahr
einer Mangelversorgung mit Prote-inen. Daher ist die Verordnung ora-ler Phosphatbinder die Grundlage der Therapie des Phosphathaus-halts. Dennoch zeigten multinatio-nale Beobachtungsstudien, dass weltweit bei > 30 % der Dialysepati-enten der Serumphosphatspiegel über 6 mg/dl liegt. Ziel der vorlie-genden Studie war es, herauszufin-den, ob die Anwendung von Lanthankarbonat, einem kalzium- und aluminiumfreien Phosphatbin-der, zur Kontrolle der Hyperphos-phatämie mit einem Überlebens-vorteil verbunden sein könnte.
Retrospektive Studie über drei JahreDer Studienzeitraum begann am 31. Dezember 2008, unmittelbar bevor im März 2009 Lanthan-
karbonat in den japanischen Markt eingeführt wurde. Ausgewertet wurden die Daten von 2292 Dialy-sepatienten aus 22 Hämodialyse-zentren. Primärer Endpunkt war die 3-Jahres-Mortalität aus allen Ursachen. Verglichen wurde das Überleben der Patienten, die mit Lanthan behandelt worden waren, mit dem der Patienten, die kein Lanthan erhalten hatten. Initial betrug die tägliche mittlere Lanthandosis 821 + 358 mg/d, um nach einem kontinuierlichen Anstieg ein Plateau von 1000 + 500 mg/d zu erreichen. Mit der Behandlung mit Lanthan ging die Einnahme anderer Phosphat-binder prozentual sig nifikant zu-rück. Insbesondere verminderte sich der Anteil der Patienten, die Sevelamer einnahmen, unmittel-
bar nach dem Beginn der Lanthan-behandlung um etwa die Hälfte. In der Lanthangruppe ging der mitt-lere Serumphosphatspiegel nach Beginn der Therapie signifikant um 0,5 mg/dl zurück, um danach stabil zu bleiben. In der Vergleichs-gruppe veränderte sich der mitt-lere Phosphatspiegel nicht.
Vergleich des ÜberlebensWährend der mittleren (+ SD) Be-obachtungszeit von 2,7 + 0,7 Jahren starben 317 Patienten aus der ge-samten Kohorte (51,6/1000 Perso-nenjahre). Dabei waren Serum-phosphatwerte von > 6,4 mg/dl mit einem höheren Sterberisiko ver-bunden als Werte zwischen 4,6 und 5,3 mg/dl. Bei dem Vergleich des Sterberisikos der beiden Grup-pen ergab sich zunächst kein
signifikanter Vorteil der Lanthan-gruppe gegenüber der Nicht- lanthangruppe (31,3 vs. 48,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre). Wurde jedoch nach der Höhe des initialen Serumphosphatwerts differenziert, ergab sich in der Lanthangruppe ein signifikanter Überlebensvorteil bei den Patien-ten mit einem Serumphosphataus-gangswert von > 6 mg/dl, nicht aber für die Patienten, deren Phosphat-werte vor Umstellung auf Lanthan unter 6 mg/dl lagen. Dieses Ergeb-nis hielt auch mehreren verschie-denen statistischen Analysen stand.
Literatur1 Komaba H et al. Nephrol Dial Trans-
plant 2015; 30: 107–114
Quelle: nach Informationen der Shire Deutschland GmbH
9Current congress | Highlights
Der optimale Zeit-punkt zur Dialy-seeinleitung sollte mit der höchsten Überlebensrate und der besten Lebensqualität für die urämischen Patienten assozi-iert sein, berichtet Prof. Reinhard Brunkhorst, Han-
nover. Diese Ziele müssen auch verfolgt werden, wenn im Falle einer eingetretenen Erholung der Nierenfunktion entschieden werden muss, ob eine chronische Nierenersatztherapie ausgesetzt oder gar beendet werden kann.
Über Jahrzehnte hin galt das Para-digma, dass ein früher Start der Dialyse vor dem Eintreten urämi-scher Symptome und in der Regel bei einer glomerulären Filtrations-rate (GFR) zwischen 10 und 15ml/min mit den besten Ergebnissen vergesellschaftet ist. Aktuell geben die internationalen Leitlinien ei-nen anderen Rat. Ganz im Vorder-grund steht heute der klinische Befund. Erst bei Urämiesympto-men, Störungen des Säure-Basen-Haushalts, unkontrollierbaren Überwässerungszuständen, Er-nährungsdefiziten oder kognitiven Störungen sollte ein Nierenersatz begonnen werden. Die gemessene GFR spielt nur noch eine unterge-ordnete Rolle, wenn die Autoren der Leitlinien schreiben: „... This often but not invariably occurs in the GFR range between 5 and 10 ml/min/1.73 m2” [1].
Wichtig sind Einschätzung und Erfahrung des NephrologenDamit ist die Indikation schwer zu objektivieren – die subjektive Ein-schätzung und klinische Erfahrung des Nephrologen gewinnt an Be-deutung. Dies gilt umso mehr, als sehr unterschiedliche, auf Messun-gen des Serumkreatinins basie-rende GFR-Bestimmungen ver-wandt werden, die durchaus von-einander abweichende Resultate liefern können. Hierzu gilt festzu-halten, dass die GFR nicht physio-logisch möglichst exakt gemessen werden muss (wie es z. B. ein kom-binierte Kreatinin/Harnstoffclea-rance könnte), sondern die eGFR-Berechnung mittels MDRD oder Cockgroft-Gault-Formeln, wie sie in den Kohortenstudien, die den Leitlinien zugrunde liegen, maß-geblich ist.
Dialyseauslass nach Besserung der NierenfunktionEine Erholung der Nierenfunktion kann in bis zu 10-15 % der Patien-ten, auch nach Monaten einer chronischen extrakorporalen The-rapie, vorkommen. Besonders häufig tritt eine Erholung der Nie-renfunktion nach einem akuten Nierenversagen, bei Patienten mit Vaskulitis unter immunsuppressi-ver Therapie und bei Nierenversa-gen nach maligner Hypertonie auf.Klinisch sind eine Zunahme der
Urinausscheidung oder ein Auftre-ten von Krämpfen oder Blutdruck-abfällen unter der Dialyse Anzei-chen für eine solche Besserung der Nierenfunktion. Die Retentions-werte sind selbstverständlich durch die Dialysetherapie beeinflusst und nicht aussagekräftig. Bei einer Urin-ausscheidung von > 500 ml/24 Stun-den sollte daher nach dem 72-stün-digen Intervall zwischen den inter-mittierenden Dialysebehandlungen eine Kreatininclearance mittels ei-ner 24-stündigen Urinsammlung bestimmt werden. Wird hierbei ein Wert über 15 ml/min gemessen, kann ein Dialyseauslassversuch un-ternommen werden.
Ein solcher Dialyseauslass sollte nur in Ausnahmefällen unterblei-ben. Dazu zählen vor allem Patien-ten mit einem kardiorenalen Syn-drom, das aber mittels kardiologi-scher Untersuchungen und einem entsprechenden Konsil dokumen-tiert werden muss. Ein Dialyseaus-lassversuch erfordert in der Regel Anpassungen der medikamentö-sen Therapie (u. a. Steigerung der Diuretika und der antihypertensi-ven Therapie) und engmaschige nephrologische Kontrollen (an-fangs mindestens 3-mal wöchent-lich).Auch im weiteren Verlauf müssen diese Patienten sorgfältig nephro-
logisch nachbetreut werden, da es gehäuft zu einer erneuten Dialyse-pflicht kommt.
Möglicherweise weniger neue DialysepatientenLeider fehlen hochwertige Stu-dien oder gar Leitlinien zur Indi-kation eines Dialyseauslassver-suchs. Es bleibt daher eine bloße Vermutung, dass eine nennens-werte Zahl unserer Patienten von einem solchen Versuch profitie-ren könnte. Die aktuellen Leitli-nien können mit einiger Wahr-scheinlichkeit Auswirkungen auf die Prävalenz von Dialysepatien-ten in Deutschland haben.
Prof. Dr. Reinhard Brunkhorst Klinik für Nephrologie, Angiologie, Hypertensiologie und Rheumatologie, KRH Klinikum Siloah-Oststadt-Heidehaus, Hannover
Literatur1 KDIGO 2012 Clinical Practice Guide-
line for the Evaluation and Manage-ment of Chronic Kidney Disease. Im Internet: http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf
Indikation zum Start und zur Fortführung der chronischen NierenersatztherapieAktuelle Leitlinien empfehlen späteren Dialysestart
Montag, 14. September 2015
Hämo-/Peritonealdialyse (2) 16:30–17:45 Uhr, Saal A (17:23–17:45 Uhr: Dialyseindikation: wie beurteilen vor und während der laufenden Therapie?)
R. Brunkhorst
10 Current congress | Highlights
Das akute Nierenversagen ist ein zentraler prognos-tischer Faktor für Morbidität und Mortalität aller Patienten auf einer Intensivstation und wurde in der Vergangenheit in seiner Bedeutung oftmals stark un-terschätzt. Für die Gesamtheit der Patienten mit aku-tem Nierenversagen zeigte sich in großen Studien eine Mortalität von circa 50 % (25 – 85 %). Bei Vorliegen eines septischen Schocks steigt diese auf sogar 70 %. Die Prognose der Patienten ist insbesondere dann deutlich verschlechtert, wenn im Rahmen eines intensivmedizi-nischen Aufenthalts ein dialysepflichtiges Nierenversa-
gen auftritt, berichtet Prof. Christiane Erley, Berlin.
Ein wichtiger Faktor der verringer-ten Lebenserwartung der heutigen Patienten auf einer Intensivstation mit Nierenversagen ist, dass ver-mehrt auch ältere und multimor-bide Patienten den komplexen Therapien der modernen (Inten-siv-)Medizin zugeführt werden.
Nephrologen sind häufig zu spät oder gar nicht involviertObwohl ein akutes Nierenversagen jedweder Ausprägung durch kom-plexe – meist vor allem dem Neph-rologen gut bekannte Störungen, zum Beispiel des Mineralhaushalts, des Säure-Basen-Haushalts, des Volumenhaushalts, der Gerin-nungsfunktion und des Medika-mentenmetabolismus – gekenn-zeichnet ist, sind Nephrologen lei-der auf vielen Intensivstationen nicht regelmäßig in die Betreuung dieser Patienten involviert. Die Tat-
sache, dass immer seltener ein Ne-phrologe bei akuten Nierenversa-gen hinzugerufen wird, hat sich für die Patienten und deren Versor-gung als problematisch erwiesen. So ist bekannt, dass die Mortalität bei Patienten mit akuten Nieren-versagen deutlich erhöht wird, wenn der Nephrologe erst mit 48-stündiger Verspätung hinzuge-rufen wird.Darüber hinaus wird das Gesamt-ergebnis auch stark beeinflusst vom Zeitpunkt des Beginns, der Art und der Intensität des Nieren-ersatzverfahrens. Auch zu diesen Überlegungen wird leider relativ selten der Nierenspezialist befragt.Eine weiterer Fakt ist, dass auch nach Entlassung von der Intensiv-station ohne Anbindung an einen Nephrologen der Verlauf der Patien-ten ungünstig ist und auch die Mor-talität negativ beeinflusst wird [1].
Vor- und Nachteile der frühzeitigen NierenersatztherapieDie frühzeitige Nierenersatzthera-pie kann den klinischen Verlauf durch Verhindern der Urämie, Kontrolle der metabolischen Azi-dose und der Elektrolytdysbalance, gutes Volumenmanagement und Abschwächung einer systemi-schen Inflammation positiv beein-flussen [2].Es müssen aber auch die Risiken der Dialyse beachtet werden: In-fektionsrisiko nach der Katheter-anlage, zu rasche Volumenver-schiebungen oder Elektrolytimba-lancen, Komplikationen durch die Antikoagulation und die Aktivie-rung der Gerinnung und des Im-munsystems durch den Kontakt mit bioinkompatiblen Kunststoff-oberflächen.
Datenlage zur besten Therapieform ist nicht eindeutigDie Frage nach dem Wann, Womit, Wieviel und somit der besten Nie-renersatztherapie auf der Intensiv-station ist immer wieder Gegen-stand zahlreicher Untersuchungen und bisher nicht eindeutig geklärt.Die besten Daten liegen hinsicht-lich der Effektivität kontinuierli-cher versus intermittierender Nie-renersatzverfahren vor: Hier be-steht kein sicherer Unterschied,
solange sie nur ausreichend do-siert werden. Kreislaufinstabile oder herzinsuffiziente Patienten vertragen oft ein kontinuierliches Verfahren mit einem langsamen Volumenentzug besser [3].Obwohl größere Metaanalysen keine gravierenden Auswirkungen in der Gesamtmortalität zwischen verschiedenen Membranen zeigen konnten, haben sich die biokom-patiblen Membranen sowohl für die intensivpflichtigen Patienten als auch für alle anderen Dialyse-patienten durchgesetzt [4].Ein wichtiger Aspekt bei der indivi-dualisierten Nierenersatztherapie ist die Antikoagulation, die in der Regel entweder mittels systemi-scher Heparinisierung oder - selte-ner - mittels regionaler Antikoagu-lation mit Citrat erfolgt. Obwohl die letzte große Metaanalyse keinen si-gnifikanten Unterschied in der Mor-talität und der renalen Prognose zwischen beiden Methoden zeigen konnte, hat eine Subgruppenana-lyse einen Vorteil einer Citratantiko-agulation speziell bei Sepsis und Multiorganversagen gesehen [5]. Es liegen Fallberichte vor, dass selbst bei Patienten mit Leberinsuffizienz Citrat als Antikoagulation erfolg-reich eingesetzt werden kann.All diese Aspekte sollten bei Initi-ierung eines Nierenersatzverfah-rens berücksichtigt werden und erfordern eine interdisziplinäre
Zusammenarbeit zwischen Neph-rologen und Intensivmedizinern.
Prof. Dr. Christiane ErleyMedizinische Klinik II mit Nephrologie und DialyseSt. Joseph Krankenhaus Berlin Tempelhof
Literatur1 Harel Z, Wald R, Bargman JM et al.
Nephrologist follow-up improves all-cause mortality of severe acute kidney injury survivors. Kidney Int 2013; 83: 901–908
2 Karvellas CJ, Farhat MR, Sajjad I et al. A comparison of early versus late ini-tiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2011; 15: R72
3 Vinsonneau C, Camus C, Combes A et al. Continuous venovenous hae-modiafiltration versus intermittent haemodialysis for acute renal failure in patients with multiple-organ dys-function syndrome: a multicentre randomised trial. Lancet 2006; 368: 379–385
4 Alonso A, Lau J, Jaber BL. Biocom-patible hemodialysis membranes for acute renal failure. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD005283.
5 Oudemans-van Straaten HM. Citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy in the critically ill. Blood Purif 2010; 29: 191–196
Sonntag, 13. September 2015
Extrakorporalverfahren auf Intensiv-station 11:00–12:15 Uhr, Saal 1 (11:00–11:22 Uhr: Individualisierte Nierenersatztherapie auf der Intensiv-station)
C. Erley
Individualisierte Nierenersatztherapie auf der IntensivstationInterdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Nephrologen und Intensivmedizinern erforderlich
12 Current congress | Highlights
Erkranken CKD-Patienten an Osteoporose oder renaler Osteopathie stehen Ärzte vor besonderen Herausforderungen, berichtet Prof. Peter M. Jehle, Lutherstadt Wittenberg. Sowohl die Diagnose als auch die Therapie der beiden Krankheitsbilder ist nur im Kontext mit klinischen und paraklinischen Faktoren zu bewerkstelligen.
Für das Krankheits-bild Osteoporose ist bei allen diagnosti-
schen und therapeutischen Ent-scheidungen das Frakturrisiko von zentraler Bedeutung. Die DVO-Leit-linie Osteoporose führt in ihrer 2014 aktualisierten Form [1] eine
Vielzahl von Osteoporoserisikofak-toren auf. Einige wie zum Beispiel Diabetes mellitus oder Herzinsuffi-zienz sind häufig bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen (CKD) vorhanden. Im Hinblick auf die Schnittmenge der Krankheits-bilder Osteoporose und renale Os-
teopathie finden sich zur Knochen-dichtemessung in der Leitlinie fol-gende Aussagen: „Ein T-Score in der DXA-Messung von -3 bei einer Mi-neralisationsstörung ist z. B. defini-tionsgemäß keine Osteoporose, sondern in diesem Fall assoziiert mit einer Osteomalazie. Die opera-tionale Diagnose einer Osteoporose auf der Grundlage eines DXA-T-Scores kann also nie alleine aus dem Knochendichtemesswert, son-dern nur im Kontext gestellt wer-den“ [1].Die Diagnose und Therapie der re-nalen Osteopathie ist ebenso nur im Kontext mit klinischen und pa-raklinischen Faktoren zu bewerk-
stelligen.Risiken für PatientenEine Gemeinsamkeit beider Krankheitsbilder ist der sehr häu-fig vorkommende Vitamin-D-Mangel, der zu einer schwerwie-genden Beeinträchtigung der Kno-chenmineralisierung führen kann und unbedingt ausgeglichen wer-den sollte [2]. Im Gegensatz zur Osteoporose stehen aber beim Krankheitsbild der renalen Osteo-pathie (CKD-MBD) Störungen des Phosphatstoffwechsels (Hyper-phosphatämie und Erhöhung von FGF-23) im Vordergrund, die das Verkalkungsrisiko von Gefäßen und Herzklappen wesentlich erhö-
hen. Das Frakturrisiko ist bei CKD- Patienten um das 2,3-fache erhöht und nimmt mit abnehmender Nie-renfunktion stark zu (Abb. 1). Die Knochendichtemessung (DXA-Ver-fahren) ist bei CKD-Patienten im Rahmen der Diagnostik zu emp-fehlen [3]. Klinische Untersuchun-gen an verschiedenen Kollektiven von Dialysepatienten zeigten, dass die Mortalität und auch die Frak-turrate von Dialysepatienten bei erniedrigtem PTH (adyname Os-teopathie) als auch deutlich er-höhtem PTH (high turnover Osteo-pathie) signifikant gesteigert sind. Beim Dialysepatienten gilt die Knochenbiopsie unverändert als
P. M. Jehle
Osteoporose vs. renale OsteopathieDiagnostik und Therapie bei chronisch Nierenkranken
Die anhaltende Diskussion über die Stadieneinteilung der chronischen Nierenerkrankung und ihrer Anwendbarkeit im (hohen) Alter sowie die Vor- und Nachteile endogener Filtrationsmarker, die Nierenfunktion im Alter so genau wie möglich zu bestimmen, zeigt die Notwendigkeit wei-terführender Forschung in diesem Bereich, berichtet Dr. Natalie Ebert, Berlin. Die Alterskohorte der Berliner Initi-ative Studie (BIS) versucht, hierzu einen Beitrag zu leis-ten.
Die chronische Nierenerkrankung (CNI) wird seit einigen Jahren als „Public-Health-Problem“ angesehen. Schätzungen sprechen davon, dass 10 % der Weltbevölkerung chronisch nie-renkrank sind, wobei vor allem alte Menschen betroffen seien, nämlich circa die Hälfte der über 70-Jährigen [1].
Epidemiologie und ProblematikDiese sogenannte „CKD-epidemic“ hat zu einer lebhaften Debatte über die Wahrhaftigkeit von Nie-renerkrankung im Alter geführt, welche im Wesentlichen der Frage nachgeht, ob es sich beim Abfall der Nierenerkrankung im Alter nicht in vielen Fällen lediglich um einen physiologischen Prozess im Sinne des Altwerdens (Seneszenz)
handelt, was ja per se keine Krank-heit darstellt oder ob dies einen pathologischen Prozess widerspie-gelt im Sinne einer chronischen Erkrankung. Diese grundsätzliche Debatte ist inhaltlich nicht zu trennen von der Diskussion um die „Alterstauglichkeit“ des Stadien-systems der Kidney Disease: Im-proving Global Outcomes (KDIGO) für CNI und hält weiterhin an [2, 3].
Anhaltende DebatteDie CKD-Stadieneinteilung der KDIGO-Initiative beinhaltet, un-geachtet des Alters, einen GFR-Schwellenwert von 60 ml/min/1,73m2, um Kranke von Ge-sunden zu unterscheiden. Das ist eine Tatsache, die von Kritikern als problematisch angesehen wird: Ein 80-jähriger Mann mit einem
Kreatinin von 1,2 mg/dl hat eine GFRCKD-EPI von 55 ml/min/1,73 m2 und fällt somit in Stadium 3a (also nierenkrank), auch wenn er sonst keinerlei Zeichen des Nierenscha-dens (Albuminurie etc.) aufweist. Andererseits wird ein 30-jähriger Mann mit einer GFR von 65 in das gleiche Stadium eingruppiert wie ein 80-jähriger Mann mit einer GFR von 65 ml/min/1,73m2 – beide gelten als nierengesund, obwohl beim 30-Jährigen ein eventuell schwerwiegenderes Krankheits-bild die Ursache ist, diese „65 ml/min/1,73m2“ also als wesentlich ernsthafter anzusehen sind als die des 80-Jährigen. Es stellt sich so-mit die Frage, ob die Variable „Al-ter“ in den Definitionen der CNI auch hinreichend Berücksichti-gung findet.Alter ist ein wesentlicher Einfluss-faktor für spätere Ereignisse (Mor-talität, Dialysepflicht) bei chro-nisch Nierenkranken. So verster-ben die meisten älteren Patienten mit CNI an Komplikationen, die mit dem Altern und kardiovasku-lären Erkrankungen zusammen-hängen, bevor sie jemals eine Dia-lysepflicht entwickeln. Zusätzlich zeigen neuere Daten, dass sich die verbleibende Lebenserwartung
bei Personen im Alter von 30-80 Jahren mit einer eGFR von 45-59 ml/min/1,73m2 (Stadium 3a) nicht von der mit normaler Nie-renfunktion unterscheidet [4].Die Diskussion um die Pathologi-sierung der eingeschränkten Nie-renfunktion (vor allem Stadium 3a) hat auch eine gesundheitspoli-tische Dimension. Gegner der mo-mentanen Stadieneinteilung erhe-ben den Vorwurf, dass eine „Medi-kalisierung“ von alten Menschen mit leicht reduzierter GFR enorme Kosten verursacht, indem sie alte Menschen – in vielen Fällen unge-rechtfertigterweise – als krank stigmatisiert. Diese sogenannte „Epidemie“, heißt es, spiegele le-diglich die weltweit alternde Be-völkerungsstruktur wider [2].
Endo- und exogene Marker der Nierenfunktion im AlterIm Kontext dieser Debatte ist das korrekte Abschätzen der GFR wichtig, da die Eingruppierung des Patienten in das CNI-Stadiensys-tem maßgeblich von der Höhe der GFR bestimmt wird und hieran wichtige klinische Implikationen geknüpft sind (Dosierungen, Kon-trastmittelgaben etc.). Eine mög-lichst korrekte Schätzung der GFR
im Alter ist häufig nicht einfach. Zu viele „non-GFR determinants“ (Gebrechlichkeitszustände wie „muscle wasting“ oder chronische Entzündungszustände etc.) beein-flussen die momentan zur Verfü-gung stehenden, endogenen, rena-len Filtrationsmarker (vorrangig Kreatinin, Cystatin C). Als Vorteile des Cystatin C gegenüber Kreatinin gelten seine Unabhängigkeit von Muskelmasse sowie alters- und geschlechterspezifischen Krank-heitszuständen. Dies bedeutet, dass Cystatin C gerade im Alter, wo ein Abnehmen von Muskelmasse häufig ist, der geeignetere endo-gene Marker sein mag, wobei In-flammationszustände wiederum die Aussagekraft von Cystatin C beeinflussen können.
Dr. Natalie Ebert, MPHMedizinische Klinik mit Schwerpunkt Ne-phrologie und Internistische Intensivme-dizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin
Literatur1 Levey AS, Coresh J. Chronic kidney
disease. Lancet 2012; 379: 165–1802 Glassock R, Delanaye P, El Nahas M.
An Age-Calibrated Classification of Chronic Kidney Disease. JAMA 2015 May 29 [Epub ahead of print]
3 Levey AS, Inker LA, Coresh J. Chron-ic Kidney Disease in Older People. JAMA 2015 May 29 [Epub ahead of print]
4 Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet 2013; 382: 339–352
N. Ebert
Nierenfunktionsabfall im Alter – physiologisch oder pathologisch?Debatte über Stadien der chronischen Nierenerkrankung hält an
Sonntag, 13. September 2015
Nierenalterung 11:00–12:15 Uhr, Saal 2 (11:44–12:06 Uhr: Nierenfunktions-abfall im Alter – physiologisch oder pathologisch?)
Montag, 14. September 2015
Der alte Patient mit CKD 08:15–09:30 Uhr, Saal 2 (08:15–08:37 Uhr: Berliner Initiative Studie – Nierenerkrankung im Alter)
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10 8 6 4 2 0 ≥ 60 44–59 30–44 15–29 < 15
eGFR
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Abb. 1 Frakturrisiko in Abhängigkeit von der Nierenfunktion. Daten einer kana-dischen Kohortenstudie, n=679, Alter ab 40 Jahre, Im Mittel 62 Jahre. Kumulative Frakturinzidenz über 3 Jahre an Hüfte, Unterarm, Becken und proximaler Humerus [6].
diagnostischer Goldstandard. In der Praxis findet ein Monitoring des Knochenstoffwechsels durch Knochenmarker (Ostase, TRAP) vermehrt Anwendung. Hier ist die knochenspezifische alkalische Phosphatase der führende Marker. In einer aktuellen Studie konnte die Gesamt-AP als Mortalitätsprä-diktor für Dialysepatienten identi-fiziert werden [4].
Therapieziel: Vermeidung von FrakturenDas Ziel der Behandlung von Pati-enten mit Osteoporose besteht in der Vermeidung von Frakturen. Bei der renalen Osteopathie steht primär die optimale Einstellung des Kalzium-Phosphat-Knochen-stoffwechsels im Vordergrund. Bei beiden Krankheitsbildern ist auf eine ausgeglichene Kalziumbilanz zu achten. Eine zu hohe Kalzium-zufuhr erhöht das Verkalkungsri-siko nicht nur bei CKD-Patienten sondern bereits in der Allgemein-bevölkerung [1]. Die Kunst der Be-handlung von CKD-Patienten be-steht unter anderem darin, den Knochenumsatz zum Beispiel durch die Gabe von Calcimimetika und/oder aktive Vitamin-D-Meta-boliten (Alfacalcidol, Calcitriol oder Paricalcitol) soweit zu redu-zieren, dass kein vermehrter Kno-chenabbau mehr stattfindet aber immer noch Phosphat in den Kno-chen eingebaut wird.
TherapieoptionenInwieweit die Spiegel von FGF-23 für die Prognose des Dialysepati-enten von Bedeutung sind, ist noch nicht abschließend geklärt. Die Spiegel von FGF-23 sind durch die Gabe von Cinacalcet und nied-rig dosiertem aktivem Vitamin D niedriger als bei der alleinigen Gabe von höher dosiertem akti-vem Vitamin D [5]. Die Verord-nung von kalziumhaltigen Phos-phatbindern begünstigt die Ent-wicklung einer adynamen Osteo-pathie und wird deshalb kritisch gesehen. Die bei CKD-Patienten fast immer vorhandene metaboli-sche Azidose gilt es optimal zu puffern. Dadurch kann der Bikar-bonatpuffer des Knochens erhal-ten werden, und das Ansprechen des Knochens auf anabole Wachs-tumsfaktoren und PTH wird ver-bessert. Bei Dialysepatienten mit autonomem Hyperparathyreoidis-mus ist die Wirkung der medika-mentösen Therapie mit Cinacalcet und/oder aktiven Vitamin-D-Me-taboliten an den Nebenschilddrü-sen nicht mehr ausreichend, so-dass gegebenenfalls eine Parathy-reoidektomie durchgeführt wer-den muss.Die in der Osteoporosetherapie
zugelassenen Medikamente sind mit Ausnahme von Alfacalcidol bei CKD-Patienten ab einer GFR von < 25-30 ml/min nicht mehr sicher anwendbar. Vor einer unkritischen Gabe von Bisphosphonaten und auch Denosumab sei in Anbetracht des Risikos der Entwicklung einer
adynamen Osteopathie gewarnt. Als ultima ratio zur Aktivierung des Knochenstoffwechsels bei ei-ner adynamen Osteopathie und/oder einer Osteoprose nach NTX ist die Gabe von Teriparitid (PTH-1-34) zu nennen. Hier sollte vor Therapiebeginn die Kostenüber-nahme durch den MDK geklärt werden.
Prof. Dr. Peter M. JehleKlinik für Innere Medizin I und KfH-Nierenzentrum, Ev. Krankenhaus Paul Gerhardt Stift, Paul Gerhardt Diakonie und Pflege, Lutherstadt Wittenberg
Literatur1 Dachverband Osteologie. Prophy-
laxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose. S3-Leitlinie 2014. Im Internet: www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/osteoporose-leitli nie-2014
2 Coen G, Mantella D, Manni M et al. 25-hydroxyvitamin D levels and bone histomorphometry in hemodi-
alysis renal osteodystrophy. Kidney Int 2005; 68: 1840–1848
3 Jamal SA, Nickolas TL. Bone imaging and fracture risk assessment in kid-ney disease. Curr Osteoporos Rep 2015; 13: 166–172
4 Beige J, Wendt R, Girndt M et al. Association of serum alkaline phos-phatase with mortality in non-selec-ted European patients with CKD5D: an observational, three-centre sur-vival analysis. BMJ Open 2014; 4: e004275
5 Wetmore JB, Liu S, Krebill R et al. Effects of cinacalcet and concurrent low-dose vitamin D on FGF23 le-vels in ESRD. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 110–116
6 Naylor KL, McArthur E, Leslie WD et al. The three-year incidence of frac-ture in chronic kidney disease. Kid-ney Int 2014; 86: 810–818
Dienstag, 15. September 2015
Mineralhaushalt und Knochen 09:00–10:15 Uhr, Raum 2–3 (09:00–09:22 Uhr: Osteoporose vs. renale Osteopathie – Diagnostik und Therapie bei CKD)
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Die optimale Therapie der membranösen Glomerulone-phritis (MG) ist nicht klar, da die Prognose der Patien-ten unterschiedlich und noch nicht genau kalkulierbar ist, berichtet Prof. Hermann Pavenstädt, Münster. Die Leitlinien raten, nur Hochrisikopatienten immunsup-pressiv zu behandeln. Die Möglichkeit, Autoantikörper bei Patienten mit MG zu detektieren, wird möglicher-weise zu einer besseren Individualisierung der Therapie und zu neuen Therapieansätzen führen.
KlassifizierungDie membranöse Glomeruloneph-ritis (MG) wird in eine primäre (80 %) und sekundäre Form (20 %) unterteilt [1, 2] (Tab. 1).
Prognose und TherapieCirca ein Drittel der Patienten mit MG haben eine Spontanremission, ein Drittel wird proteinurisch blei-ben und ein Drittel wird ein Nie-
renversagen erleiden. In welche der 3 Kategorien fällt der individu-elle Patient? Diese Frage ist wich-tig, da das Risiko der Komplikatio-nen der MG während der Warte-phase ohne Immunsuppression gegen das Risiko der Nebenwir-kungen der Immunsuppression abgewogen werden sollte. Wie lange man die Patienten nur mit einer supportiven Therapie be-handeln beziehungsweise ohne Immunsuppression beobachten sollte, wird diskutiert. Eine persis-tierende Proteinurie, die initiale Kreatininclearance und die Verän-
derung der Kreatininclearance im Verlauf haben einen hohen prädik-tiven Prognosewert [3].
Eine individuelle Entscheidungs-analyse zur Antikoagulation er-möglicht ein Programm unter www.gntools.com [3].
ImmunsuppressionDie KDIGO-Leitlinie empfiehlt nur Patienten mit einer MG und einem nephrotischen Syndrom, bei de-nen eines der folgenden klinischen Kriterien vorliegt, immunsuppres-siv zu behandeln [4]:
H. Pavenstädt
Individualisierte Therapie bei membranöser GlomerulonephritisNeue Therapieansätze durch Detektion von Autoantikörpern
Die autosomal-dominante polyzys-tische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine stark lebensbeeinträchti-gende, chronische und fortschrei-tende Erbkrankheit der Nieren, die häufig in ein Nierenversagen mün-det. Bisher konnten bei ADPKD nur teilweise Symptome behandelt werden. Seit 27. Mai 2015 ist Jinarc® (Tolvaptan) zur Behand-lung von erwachsenen ADPKD- Patienten mit Niereninsuffizienz-stadium 1-3 zu Behandlungsbe-ginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression zugelassen [1].
Autosomal-dominante polyzystische NierenerkrankungADPKD ist eine der häufigsten Erb-krankheiten und vierthäufigste Ursache für chronisches Nieren-versagen [2]. Charakteristisch ist die Entstehung und stetige Aus-
dehnung von flüssigkeitsgefüllten renalen Zysten. Durch das Zysten-wachstum kommt es zu einer fort-schreitenden Nierenschädigung, die bei den meisten Betroffenen im Alter zwischen 50 und 60 Jah-ren in Nierenversagen – mit Dialy-sepflicht und später Nierentrans-plantation – mündet.ADPKD-Patienten leiden meist un-ter Hypertonie, Hämaturie und Proteinurie sowie teilweise unter Schmerzen oder Zysteninfektio-nen.Die Bildung von Zysten in anderen Organen, insbesondere der Leber, intrakraniale Aneurysmen, Herz-klappenveränderungen und Diver-tikulose sind weitere Manifestati-onen, die das individuell unter-schiedliche klinische Bild der ADPKD prägen [3-5].Bei ADPKD führt eine Mutation des Gens PKD1 oder PKD2 unter
anderem zu einer Hochregulation des zyklischen Adenosinmono-phosphats (cAMP), die durch Vaso-pressin weiter verstärkt wird [6, 7]. Das erhöhte cAMP fördert die Bildung und die Vergrößerung von Nierenzysten [6-8].
Therapie verzögert NierenversagenBisher konnten nur einige Symp-tome der ADPKD behandelt wer-den. Mit Tolvaptan wird erstmals eine Therapie zur Verfügung ste-hen, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und ein Nierenversagen hinauszuzö-gern. Tolvaptan blockiert spezi-fisch die Bindung von Vasopressin an den V2-Rezeptor [1]. Auf diese Weise wird die bei ADPKD gestei-gerte cAMP-Produktion in der Zelle gehemmt, sodass die über cAMP gesteuerten Signalwege sel-
tener aktiviert werden. Somit kommt es zu einer Verringerung der renalen Zystenbildung und des Zystenwachstums. Gleichzeitig wird die Wasserausscheidung ver-stärkt [9].
StudiendatenIn der randomisierten, doppelblin-den, placebokontrollierten, 3-jäh-rigen Phase-III-Studie TEMPO 3/4 wurden 1445 erwachsene ADPKD-Patienten 2:1 entweder für Tol-vaptan oder Placebo randomisiert [10]. Tolvaptan führte zu einer sig-nifikanten relativen Reduktion des jährlichen Nierenfunktionsver-lusts von 31,6 % versus Placebo (p < 0,001) [10]. Weiter zeigte sich für die Tolvaptangruppe über die gesamte Studiendauer hinweg eine relative Reduktion des Nierenvolumenwachstums um 49 % im Vergleich zu Placebo
(p < 0,0001), von 5,5 %/Jahr unter Placebo auf 2,8 %/Jahr unter Tol-vaptan [10].
Literatur1 Jinarc® Fachinformation; Stand Mai
20152 Grantham JJ et al. N Engl J Med
2006; 354: 2122–21303 Schrier RW et al. J Am Soc Nephrol
2014; 25: 2399–24184 Halvorson CR et al. Int J Nephrol Re-
novasc Dis 2010; 3: 69–835 Torres VE et al. Kidney Int 2009; 76:
149–1686 Torres VE et al. Lancet 2007; 369:
1287–13017 Dell KM. Adv Chronic Kidney Dis
2011; 18: 339–3478 Takiar V et al. Biochim Biophys Acta
2011; 1812: 1337–13439 Ibraghimov-Beskrovnaya O et al.
Trends Mol Med 2011; 17: 625–63310 Torres VE et al. N Engl J Med 2012;
367: 2407–2418
Quelle: nach Informationen der Otsuka Pharma GmbH
Erstes in Europa zugelassenes krankheitsmodifizierendes Medikament bei ADPKD
Forum der Industrie
Nephrologen sollten bei der Diagnostik von Nierenfunktions-störungen nicht nur an gängige Erkrankungen denken, sondern auch seltenere Ursachen im Blick haben. Eine davon kann die lyso-
somale Speicherkrankheit Mor-bus Fabry sein. Morbus Fabry ist eine chronisch progrediente Mul-tisystemerkrankung und beruht auf einem Mangel des Enzyms α-Galaktosidase A (GLA). Dadurch
kommt es zu einer kontinuierli-chen Akkumulation von Globotria-tosylceramid (GL-3) in vaskulären Endothelzellen sowie renalen, kardialen und neuronalen Zellen [1]. Daraus kann ein fortschreiten-der Funktionsverlust auf Zell- und schließlich Organebene resultieren.
Im Fokus: Nierenbeteiligung bei Morbus FabryBei erwachsenen Fabry-Patienten ist die Nierenfunktionsstörung meist das führende Symptom. Sie äußert sich als chronische Nie-renerkrankung mit fortschreiten-dem Funktionsverlust, häufig in Kombination mit einer Proteinurie [1]. Eine frühzeitige Diagnose ist besonders wichtig, da es eine kau-sale Behandlungsmöglichkeit in Form einer Enzymersatztherapie, z. B. Agalsidase beta (Fabrazyme®), gibt. Die Enzymersatztherapie
kann den progredienten Verlauf der Erkrankung nachweislich ver-langsamen beziehungsweise auf-halten [2]. Da M. Fabry neben einer progredienten Niereninsuffizienz unter anderem auch schwerwie-gende kardio- und zerebrovasku-läre Komplikationen verursachen kann, ist auch bei bereits eingetre-tener Niereninsuffizienz eine spe-zifische Therapie erforderlich [1].Nur wenn Ärzte diese seltene Er-krankung kennen – und auch im Praxisalltag erkennen – kann für die Betroffenen der häufig lange Weg bis zur endgültigen Diagnose verkürzt und die Therapie frühzei-tig begonnen werden. In welchen Fällen insbesondere Nephrologen an einen Morbus Fabry denken sollten und welche neuen Erkennt-nisse zur Nierenbeteiligung es bei Morbus Fabry gibt, erfahren Sie in praxisnahen Vorträgen auf dem
CME-zertifizierten Frühstücks-symposium der Firma Genzyme im Rahmen der 7. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Ne-phrologie (DGfN) in Berlin: „Wenn die Niere nicht richtig läuft – es könnte ein Morbus Fabry sein“. Starten Sie in den Kongresstag mit Informationen über eine häufig übersehene Erbkrankheit, mit de-ren Diagnose Sie eine entschei-dende Rolle im Leben der Betroffe-nen und deren Familien spielen können!
Literatur1 Germain DP. Orphanet J Rare Dis
2010; 5: 302 Fachinformationen Fabrazyme®
35 mg, Stand Juni 2014
Nierenfunktionsstörungen durch Morbus Fabry:Ursachen kennen und erkennen
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Der Text entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg
15Current congress | Highlights
• Proteinurie > 4g/Tag und an-haltende Proteinurie über 50 % des Basalniveaus und kein pro-gredienter Proteinurieabfall unter supportiver und antihy-pertensiver Therapie über 6 Monate (1B).
• Schwere, behindernde oder le-bensbedrohliche Symptome des nephrotischen Syndroms (1C).
• Anstieg des Serumkreatinins um 30 % oder mehr innerhalb 6-12 Monate nach Diagnosestel-lung. Die eGFR sollte aber nicht unter 30 ml/min/1,73m2 liegen und diese Nierenfunktionsein-schränkung sollte nicht durch sekundäre Komplikationen er-klärt werden können (2C). Kürzlich wurde allerdings be-richtet, dass eine immunsup-pressive Therapie bei 19 von 27 Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min per 1,73 m2 zu ei-ner Stabilisierung der eGFR führte [5].
Patienten mit einer nicht nephroti-schen Proteinurie haben bei einem Risiko für Nebenwirkungen der Im-munsuppression wenig Nutzen von einer immunsuppressiven Thera-pie. Hingegen sollte man bei Patien-ten, die unter konstanter supporti-ver Therapie eine große Proteinurie haben oder/und mit der Nieren-funktion abfallen, die Immunsup-pression rasch beginnen [3].Manche Kollegen halten die Leitlinie für zu konservativ [3]. Sie argumen-tieren, dass nicht notwendigerweise jeder Patient mit einer Proteinurie von > 4 g nach 6 Monaten ein hohes Risiko für eine Progression hat und daher Patienten unnötig immun-supprimiert werden. So gibt es klei-nere Studien, die zeigen, dass eine Restriktion der immunsuppressiven Therapie für Patienten mit einem Abfall der Nierenfunktion oder nicht behandelbarem, nephroti-schen Syndrom zu einem guten Langzeitergebnis führt [5].Patienten mit einer MG und pro-gressiven Nierenfunktionsverlust und einem Kreatinin unter 3,4 mg/dl profi tieren von einem Therapie-zyklus mit Prednisolon/Chloram-bucil im monatlichen Wechsel für 6 Monate. Der Vorteil dieser Therapie wird aber mit einer fast doppelt so hohen Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen er-kauft. Daher ist es fraglich, ob die Verzögerung des Nierenfunktions-verlustes, der nur bei einem Teil der Patienten in der Prednisolon/Chlo-rambucil-Gruppe auftrat, das hö-here Nebenwirkungsrisiko dieser Therapie rechtfertigt [3].
Individualisierte Therapie mit Hilfe des PLA2R-AK?Es gibt Hinweise darauf, dass die Höhe des PLA2R-AK-Titers ein Maß für die Krankheitsaktivität ist [3]. Der PLA2R-AK-Titer scheint ein un-abhängiger Risikofaktor für das Nichterreichen einer Remission zu sein. Die zusätzliche Bestimmung der PLA2R-AK könnte so ein besse-res Aktivitäts-Therapiemonitoring der Erkrankung ermöglichen und zu einer individualisierteren The-rapiestrategie beitragen [6]. Zum Beispiel könnten Patienten mit sehr hohen initialen PLA2R-AK-Ti-tern, die weniger Chancen auf eine Spontanremission haben, sofort
immunsupprimiert werden, wäh-rend hingegen Patienten mit nied-rigen PLA2R-AK–Titern bei stabiler Nierenfunktion für mehr als 6 Mo-nate ohne Immunsuppression bleiben könnten.
Art der ImmunsuppressionKDIGO empfi ehlt als primäre The-rapie Steroide und Cyclophospha-mid im monatlichen Wechsel für 6 Monate [4]. Bei einem 75 kg schweren Menschen beträgt die
kumulative Cyclophosphamiddo-sis bei diesem Therapieschema circa 13,5 g. Diese liegt unterhalb der Schwellendosis von 36 g, bei der das kanzerogene Risiko stark ansteigt. Sekundär kann Cyclospo-rin eingesetzt werden. Zurzeit wird aufgrund der Studienlage eine Therapie mit Rituximab noch nicht empfohlen [3].
Prof. Dr. Hermann PavenstädtMedizinische Klinik D, Universitätsklini-kum Münster
Literatur1 Beck LH Jr, Salant DJ. Membranous
nephropathy: from models to man. J Clin Invest 2014; 124: 2307–2314
2 Tomas NM, Beck LH Jr, Mey-er-Schwesinger C et al. Thrombos-pondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous ne-phropathy. N Engl J Med 2014; 371: 2277–2287
4 Radhakrishnan J, Cattran DC. The KDIGO practice guideline on glo-merulonephritis: reading between the (guide)lines – application to the individual patient. Kidney Int 2012; 82: 840–856
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Rituximab thus seems to be a promising drug for the treatment of both idiopathic membranous nephrop-athy and minimal change disease (and possibly also focal segmental glomerulosclerosis), reported Prof. Vladimir Tesař, Prague, Czech Republic. Available evidence is, however, limited, based mostly on uncon-trolled observational data from relatively small cohorts of patients with a short follow-up and data from ongo-ing randomized controlled trials are eagerly awaited before broader use of rituximab in nephrotic syndrome can be recommended.
Rituximab is now licensed for the treatment of ANCA-associated vas-culitis and is also successfully used according to KDIGO guidelines in patients with refractory lupus ne-phritis (including patients with nephrotic syndrome). In recent years accumulating evidence sug-gests that rituximab can induce remission also in patients with membranous nephropathy and maintain remission in patients
with steroid-dependent nephrotic syndrome.
Current dataEarly studies with rituximab in membranous nephropathy demonstrated its efficacy in about 50% of patients and suggested that repeated administration may be more successful than only single cycle of rituximab. Rituximab was also shown to be able to success-
fully maintain remission induced by calcineurin inhibitors.Newer studies (after the discovery of anti-PLA2R antibodies) demon-strated the efficacy of rituximab in both anti-PLA2R positive and an-ti-PLA2R negative patients with membranous nephropathy and suggested higher remission rate of rituximab compared to more con-ventional treatment (cytotoxics and calcineurin inhibitors) [1]. Lower titre of anti-PLA2R antibody and full anti-PLA2R antibody de-pletion after 6 months of treat-ment strongly predicted remis-sion. Complete antibody depletion always preceded complete remis-sion of nephrotic syndrome. Reap-pearance of antibodies predicted, on the other hand, the relapse of the nephrotic syndrome.There is a limited, but positive ex-perience with rituximab in pa-tients with steroid-dependent
and/or frequently relapsing mini-mal change disease (and less fre-quently in focal segmental glo-merulosclerosis). In a small Italian study rituximab significantly de-creased relapse rate and mainte-nance dose of corticosteroids in both children and adults with fre-quently relapsing MCD/FSGS [2].In another study in frequently re-lapsing, steroid-dependent or ste-roid-resistant minimal change dis-ease rituximab induced complete remission in 13 out of 16 patients and enabled discontinuation or significant reduction of the dose of corticosteroids. Relapses occurred in 7 out of 15 responding patients and could have been treated once again with rituximab [3].Prof. Vladimir Tesař, MD, PhD, MBA, FASN, FERADepartment of Nephrology, 1st Faculty of Medicine, Charles University an Gen-eral University Hospital, Prague, Czech Republic
Literatur1 Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B
et al. Anti-phospholipase A2 recep-tor antibody titer predicts post-rit-uximab outcome of membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2015; Mar 24 [Epub ahead of print]
2 Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P et al. Rituximab in steroid-depen-dent or frequently relapsing idio-pathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 850–863
3 Bruchfeld A, Benedek S, Hilderman M et al. Rituximab for minimal change disease in adults: long-term follow-up. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 851–856
Rituximab in the treatment of nephrotic syndromePromising drug for the treatment
Sonntag, 13. September 2015
Glomerulonephritis (1) 11:00–12:15 Uhr, Saal A (11:00–11:22 Uhr: Rituximab beim nephrotischen Syndrom)
V. Tesař
Die Serumspiegel an zirkulierendem sFlt-1 werden bei Schwangeren mit sehr früher Präeklampsie durch Apheresebehandlungen mit Dextransul-fat-Cellulose-Säulen reduziert, berichten Prof. Christine Kurschat, Dr. Tülay Cingöz und Dr. Henning Hagmann, Köln. Ebenfalls wurde die
Schwangerschaftsdauer verlängert, ohne dass es zu gravierenden Prob-lemen für Mutter und Fetus kam. Derzeit werden spezifische Adsorpti-onsverfahren für sFlt-1 entwickelt, die in Zukunft eine sichere und hoch-effiziente Therapieoption für die Präeklampsie darstellen können.
Die Präeklampsie ist eine schwere Erkrankung in der Schwanger-schaft und manifestiert sich durch eine Erhöhung des Blutdrucks jenseits der 20. Gestationswoche und eine Proteinurie von mehr als 300 mg/Tag. Sie tritt bei circa 6 % aller Schwangerschaften auf und bedeutet eine erhebliche Gefähr-dung von Mutter und Fetus [1].
Selbst heute noch ist die Präe-klampsie/Eklampsie für mehr als 60 000 mütterliche Todesfälle weltweit verantwortlich. Höheres Alter der Mutter, Erstgebärende, Diabetes mellitus, Zwillings-schwangerschaft, hoher Body-Mass-Index oder eine Präeklamp-sie in der Anamnese sind Risiko-faktoren.
Bisher ist noch keine kausale Therapie verfügbarAktuell werden die Patientinnen stationär überwacht. Blutdruck-einstellung, Magnesium zur Krampfprophylaxe, Acetylsalicyl-säure sowie die optimale Steue-rung des Geburtstermins sind es-senziell, um das Risiko für Mutter und Fetus so minimal wie möglich zu halten. Die Geburt der Plazenta ist bislang die einzige effektive Möglichkeit, die Präeklampsie/ Eklampsie zu beenden. Frauen mit Präeklampsie/Eklampsie haben später ein erhöhtes Risiko für ei-
Adsorptionstherapie bei PräeklampsieDer aktuelle Stand
C. Kurschat T. Cingöz H. Hagmann
Die Serumphosphatwerte von CKD-Patienten können bereits in frühen Stadien alarmierend erhöht sein. Eine effektive, gut verträgliche und sichere Phosphatbindung ist daher frühzeitig indiziert. Der weltweit als therapeutischer Gold-standard angesehene Phosphatbin-der Sevelamercarbonat zeichnet sich hierbei nicht nur durch seine umfassende Verringerung der Kal-zifizierungsprogression aus, son-dern überzeugt darüber hinaus durch die Verbesserung des Ge-samtüberlebens, wie eine Meta-analyse aktueller Studien belegt.
Hyperphosphatämietherapie mit dem GoldstandardBeim Management der chroni-schen Niereninsuffizienz spielen eine sichere und verträgliche
Phosphateinstellung und -kont-rolle bereits in frühen Stadien eine zentrale Rolle. Um möglichen Fol-gen einer Hyperphosphatämie ef-fektiv entgegenzuwirken, sollte neben einer diätischen Phosphat-restriktion auch eine gut verträgli-che Phosphatbindertherapie zum Einsatz kommen. Denn erhöhte Phosphat- und Kalziumspiegel sind mit arteriellen Kalzifizierun-gen und der Mortalität von Dialy-sepatienten assoziiert.Gerade auf dem Gebiet der oralen Phosphatbindertherapie konnten die Behandlungsstrategien opti-miert werden. So steht neben den bekannten kalziumhaltigen und kalziumfreien Phosphatbindern auch zum Beispiel der aluminium- und kalziumfreie Phosphatbinder Sevelamerkarbonat (Sevemed®)
zur Verfügung. Sevelamer ist ein nicht resorbierbares Polymer, das neben Phosphat auch Lipide bin-det und zu einer Reduktion des LDL-Spiegels führt. Neben der Be-obachtungsstudie COSMOS [1], die durch eine frühzeitige Phosphat-bindertherapie einen signifikan-ten Überlebensvorteil für Dialyse-patienten dokumentieren konnte, belegt nun auch eine Metaanalyse [2] das verbesserte Gesamtüberle-ben von CKD-Patienten durch kal-ziumfreie Phosphatbinder.
Metaanalyse belegt umfangreiche Datenlage von SevelamerEine systematische Auswertung aller kontrollierten Studien aus den Jahren 2008-2012, die kalzi-umhaltige und kalziumfreie Phos-
phatbinder hinsichtlich der klini-schen Endpunkte Gesamtmortali-tät, kardiovaskuläre Ereignisse, Kalzifizierungen und Knochenbrü-che untersucht haben, wurde der Fragestellung nachgegangen, wel-chen Einfluss kalziumfreie Phos-phatbinder auf die Mortalität von CKD-Patienten nehmen. Entspre-chend des Cochraneprotokolls wurden aus 847 identifizierten Publikationen die relevanten se-lektiert. Letztendlich entsprachen 8 Studien den Kriterien, die im An-schluss zusammen mit den 10 Stu-dien aus der Cochranerecherche von 2008 ausgewertet wurden. Auffällig ist die überlegene und umfangreiche Datenlage von Seve-lamer: Der Phosphatbinder ist Un-tersuchungsgrundlage von 16 der insgesamt 18 analysierten Studien.
Signifikant erhöhtes Gesamtüberleben unter kalziumfreien PhosphatbindernDie Metaanalyse kommt zu dem Ergebnis, dass unter Sevelamer nicht nur die Kalzifizierung inner-halb des Beobachtungszeitraumes von 2 Jahren, sondern auch die Ge-samtmortalität der CKD-Patienten unter den kalziumfreien Phos-phatbindern um 22 % signifikant reduziert werden konnte.
Literatur1 Fernandez-Martin JL et al. ERA-ED-
TA, May 18-21, 2013, Istanbul, Tur-key, Abstract MO008
2 Jamal SA et al. Lancet 2013; 382: 1268–1277
Quelle: nach Informationen der MEDICE Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG
Metaanalyse bestätigt verbessertes Gesamtüberleben von CKD-Patienten durch kalziumfreie Phosphatbinder
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17Current congress | Highlights
nen Schlaganfall, Myokardinfarkt, eine arterielle Hypertonie sowie eine Niereninsuffizienz [2]. Das Ri-siko für den Fetus ist hoch und hängt maßgeblich davon ab, wie frühzeitig er zur Welt kommt.1994 untersuchten Martin et al. den therapeutischen Nutzen von Plasmapherese bei Präeklampsie und HELLP-Syndrom, konnten je-doch keinen positiven Effekt ver-zeichnen [3]. Vor dem Hintergrund, dass Lipoproteine bei der Pathoge-nese eine Rolle spielen könnten, zeigten Wang et al. 2006 die Durch-führbarkeit einer sogenannten „he-parin-mediated extracorporeal low density lipoprotein precipitation“ H.E.L.P.-Apherese [4].
Auslösende Faktoren der PräeklampsieDie Ätiologie der Erkrankung war lange Zeit unklar. Da die Symptome der Präeklampsie nach der Geburt der Plazenta sistieren, wurden von der Plazenta gebildete Faktoren wir Lipoproteine, Chemokine, pro-inflammatorische Zytokine und prokoagulatorische Proteine als auslösende Faktoren diskutiert. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass bei der Präeklampsie eine generalisierte endotheliale Dysfunktion zugrunde liegt, die durch ein Ungleichgewicht von an-giogenen und antiangiogenen Fak-toren im Blut der Schwangeren entsteht. Der lösliche VEGF-(vascular endothelial growth factor)-Rezeptor1 ( sFlt-1), welcher in der Plazenta gebildet und in das mütterliche Blut sezerniert wird, bindet VEGF und das angiogen wir-kende PlGF (placental growth fac-tor), sodass deren trophische Wir-kung auf das Endothel verloren geht. Im Tiermodell lassen sich nach Applikation von sFlt-1 präeklampsieähn liche Symptome auslösen. Bei schwangeren Frauen finden sich erhöhte sFlt-1-Werte und erniedrigte PlGF-Plasmawerte bereits bis zu 5 Wochen vor Beginn der prä eklampsietypischen Symp-tome [5]. Daher stellt sich die Frage, ob Schwangere, insbesondere mit einer sehr frühen Präeklampsie (< 32 Gestationswochen), von einer Entfernung des sFlt-1 aus dem Se-rum profitieren.
Erste Studien zum therapeutischen Nutzen von sFlt-1Unsere Gruppe arbeitet derzeit an translationalen Ansätzen, das Wis-sen um die Bedeutung von sFlt-1 therapeutisch zu nutzen. In ersten Pilotstudien konnten wir zeigen, dass negativ geladene Dextran- sulfat-Cellulose-Säulen, die routi-nemäßig bei der Lipidapherese auch bei Schwangeren eingesetzt werden, in der Lage sind, 20-30 % des zirkulierenden sFlt-1 zu adsor-bieren [6, 7]. Durch die wieder-holte Reduktion des sFlt-1 in se-quenziellen Apheresebehandlun-gen wird eine Verlängerung der Schwangerschaftsdauer und ein verbessertes neonatologisches Outcome erreicht. Offensichtliche Einschränkungen für Mutter und Fetus traten nicht auf und es zeigte sich während der Therapie ein fe-tales Wachstum. Geplant ist nun die Durchführung einer multizen-trischen Studie, um diese Ergeb-nisse zu bestätigen.
Prof. Dr. Christine Kurschat, Dr. Tülay Cingöz, Dr. Henning HagmannKlinik II für Innere Medizin, Nephrologie, Rheumatologie, Diabetologie und Allge-meine Innere Medizin, Universitätsklinik Köln
Literatur1 Redman CW, Sargent IL. Latest ad-
vances in understanding preeclamp-sia. Science 2005; 308: 1592–1594
2 Garovic VD, Hayman SR. Hyperten-sion in pregnancy: an emerging risk factor for cardiovascular disease. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 613–622
3 Martin JN Jr, Perry KG Jr, Roberts WE et al. Plasma exchange for pre-eclampsia: II. UnsuccessfuI ante-partum utiIization for severe pre-eclampsia with or without HELLP syndrome. J Clin Apher 1994; 9: 155–161
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6 Thadhani R, Kisner T, Hagmann H et al. Pilot study of extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia. Circulation 2011; 124: 940–950
7 Thadhani R et al. J Am Soc Nephrol 2015 [in press]
Montag, 14. September 2015
Die schwangere Patientin 16:30–17:45 Uhr, Saal 1 (17:23–17:45 Uhr: Adsorptionsthe-rapie bei Präeklampsie – der aktuelle Stand)
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18 Current congress | Highlights
Das späte Transplantatversagen stellt nach wie vor eine große Her-ausforderung in der Nachsorge nach einer Nierentransplantation dar. Im Brennpunkt des wissen-schaftlichen Interesses stehen heute neu gebildete, gegen Spen-derantigene gerichtete Antikörper (de-novo-Donor-spezifische Anti-körper, dnDSA), die als wesentli-che Ursache für chronische Absto-ßungen mit fortschreitendem irre-versiblem Transplantatverlust gel-ten.
Subtherapeutische Blutspiegel durch Non-Adhärenz und VariabilitätEine der Hauptursachen für die Bildung von dnDSA ist eine inad-äquate Immunsuppression zum Beispiel durch Non-Adhärenz. Die inkorrekte Einnahme der Immun-suppressiva wurde als unabhängi-ger Prädiktor für die Entstehung von dnDSA und ein signifikant verkürztes Transplantatüberleben identifiziert [1].Selbst bei gleichbleibender Dosie-rung kann bei Tacrolimus die be-kannte intraindividuelle Blutspie-
gelvariabilität zu temporärer Un-ter- oder Überimmunsuppression führen. Nicht überraschend sind die Ergebnisse einer Studie, die zeigen, dass eine hohe Blutspiegel-variabilität mit signifikant höhe-ren Transplantatverlustraten asso-ziiert ist [2].
Verbesserte Adhärenz und stabilere WirkstoffspiegelMit Advagraf®, der retardierten Ta-crolimusformulierung zur einmal täglichen Gabe, können die beiden Risikofaktoren Non-Adhärenz und Blutspiegelvariabilität günstig be-einflusst werden.
In einer randomisierten Ver-gleichsstudie wiesen nierentrans-plantierte Patienten, die zuvor eine konventionelle Tacrolimus-formulierung 2-mal täglich erhal-ten hatten und umgestellt wurden, eine signifikant bessere Adhärenz auf als jene, die weiterhin das 2-mal täglich einzunehmende Prä-parat bekamen (88,2 vs. 78,8%; p=0,0009) [3].Mit der retardierten Tacrolimus-formulierung kann auch die Varia-bilität der Tacrolimusblutspiegel deutlich reduziert werden. In ei-ner Studie verringerte sich nach Umstellung von der konventionel-len auf die retardierte Tacrolimus-formulierung die individuelle Va-riabilität der Tacrolimustalspiegel um 40% und der Anteil der Patien-ten mit einer hohen Variabilität sank von 17,4 auf 3,1% [4].
Erste Hinweise auf Verbesserung des TransplantatüberlebensMit den bisherigen Beobachtun-gen einer Reduktion von Risiko-faktoren verknüpft sich die Hoff-nung, dass sich mit dem retardier-ten Präparat letztlich auch lang-
fristig das Patientenüberleben verlängern lässt.Für die Lebertransplantation wurde dies kürzlich belegt: Eine Registerstudie zeigte signifikante Verbesserungen des langfristigen Transplantat- und Patientenüber-lebens bei Patienten, die mit der retardierten Formulierung de novo über 3 Jahre behandelt wurden. Das bedeutet, dass durch Behand-lung von 13 Patienten mit retar-diertem, einmal täglich einzuneh-menden Tacrolimus anstelle von konventionellem, 2-mal täglich einzunehmenden Tacrolimus ein Transplantatverlust verhindert werden kann [5] (Abb. 1).
Literatur1 Wiebe C et al. Am J Transplant 2012;
12: 1157–11672 Clancy M et al. 16th Congress of the
European Society for Organ Trans-plantation ESOT, September 8-11, 2013, Vienna, Austria, Poster P076
3 Kuypers DRJ et al. Transplantation 2013; 95: 333–340
4 Wu M et al. Transplantation 2011; 92: 648–652
5 Adam R et al. Am J Transplant 2015; 15: 1267–1282
Quelle: nach Informationen der Astellas Pharma GmbH Deutschland
Nierentransplantation: Risiken für Transplantatverlust im Fokus
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Abb. 1 Retrospektive Analyse des ELTR European Liver Transplant Registry: 3-Jahres-Transplantatüberleben unter retradiertem Tacrolimus einmal täglich vs. konventionellem Tacrolimus 2-mal täglich (Kaplan-Meier-Analyse der zensierten Population; ohne Patienten < 1 Monat Follow-up). Quelle: modifziert nach [5]
1 2
+8% nach 3 Jahren (p = 0,01)
3
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-Übe
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n (%
)
Zeit (Jahre)
Advagraf ® (n=528)
Tacrolimus bid (n=3.839)
10091%
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85%80%
89%96%90
80
70
60
50
40
30
20
10
00
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Sind die Harnsäurewerte im Blut dauerhaft erhöht, kann das zu schweren Schäden an den Nieren führen. Studien zeigen, dass chro-nische Nierenerkrankungen mit einer eGFR < 90 ml/min/1,73 m2
nicht nur zu den häufig auftreten-den Begleiterkrankungen einer symptomatischen Hyperurikämie zählen [1], sondern dass hohe Se-rumharnsäurewerte auch einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz bis hin zur Dia-lyse darstellen [2]. Studien deuten darauf hin, dass eine Senkung der Serumharnsäure die Progression
einer eingeschränkten Nieren-funktion verlangsamen kann [3].Bei Patienten mit symptomati-scher Hyperurikämie empfehlen die aktuellen Leitlinien des Ameri-can College of Rheumatology (ACR) [4] Xanthinoxidasehemmer als Mittel der ersten Wahl, um den Harnsäurespiegel dauerhaft unter den Zielwert von 6 mg/dl (360 µmol/l) zu senken. Der Se-rumharnsäurewert sollte dabei unter einen Zielwert von 6 mg/dl und in schweren Fällen < 5 mg/dl gesenkt werden, um Anzeichen und Symptome der Gicht dauer-haft zu verbessern [4]. Dies kann
Studien zufolge den Abfall der glo-merulären Filtrationsrate (GFR) verlangsamen [5]. So reduzierte sich etwa bei Patienten, die unter einer harnsäuresenkenden Thera-pie den Zielwert von < 6 mg/dl er-reichten, das Risiko für das Auftre-ten von Folgeereignissen um 37 % [6]. Diese waren in der Studie defi-niert als Abfall der GFR um ≥ 30 %, das Erreichen einer GFR von ≤ 15 ml/min oder der Notwendig-keit einer Dialyse [6].Im direkten Vergleich erweist sich der Xanthinoxidasehemmer Febu-xostat effektiver als Allopurinol 100-300 mg [7]. Interessant ist für
Nephrologen in diesem Zusam-menhang auch, dass die Dosis bis zu einer GFR von 30 ml/min nicht adaptiert werden muss. Ein Grund dafür ist, dass Febuxostat nur zu circa 50 % renal eliminiert wird [8].
Harnsäurereduktion stabilisiert NierenfunktionDer Zusammenhang zwischen ei-ner harnsäuresenkenden Therapie mit Febuxostat und einer Verbes-serung der Nierenfunktion konnte in einer Post-hoc-Analyse der FOCUS-Studie beobachtet werden. Je stärker die Harnsäure im Ver-gleich zum Ausgangswert gesenkt werden konnte, der zu Therapie-beginn durchschnittlich 9,7 mg/dl betrug, desto positiver war die Wirkung auf die Nierenfunktion. In einem mathematischen Modell wurde berechnet, dass mit jeder Senkung der Serumharnsäure um 1mg/dl eine Verbesserung der eGFR um 1ml/min zu erwarten ist [3].Dass die Harnsäurekonzentration mit Febuxostat nicht nur deutlich auf beziehungsweise unter den Zielwert gesenkt werden kann, be-legt auch die offene Verlänge-rungsstudie von 2 Phase-III- Studien (EXCEL) [5]. Darin wurden die Daten von 551 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 48 Mo-naten ausgewertet, die täglich 80 oder 120 mg Febuxostat erhalten
hatten. Die Daten aus dieser Studie bestätigen, dass die Erhaltung oder Verbesserung der eGFR in Zusam-menhang mit der Reduktion der Serumharnsäure steht. Darüber hinaus konnte diese Studie zeigen, dass Patienten mit einer einge-schränkten Nierenfunktion mit ei-ner eGFR von < 60 ml/min pro Sen-kung der Serumharnsäure um 1 mg/dl eine Verbesserung der eGFR von 4,6 ml/min erreichten. Damit lassen die Ergebnisse ver-muten, dass die dauerhafte Sen-kung der Harnsäure mit Medika-menten wie Febuxostat eine reno-protektive Wirkung bei Patienten mit Hyperurikämie und Gicht er-zielen kann.
Literatur1 Fuldeore MJ et al. BMC Nephrol
2011, 12: 362 Johnson RJ et al. Nephrol Dial Trans-
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1898 Fachinformation Adenuric ®
Effekt einer harnsäuresenkenden Therapie auf die Nierenfunktion bei Patienten mit Hyperurikämie und Gicht
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• Hohe Harnsäurewerte sind ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz [2].
• Die Absenkung der Harnsäure unter 6 mg/dl (360 µmol/l) kann den Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) verlangsamen [5].
• Studien zeigen einen positiven Effekt des Xanthinoxidasehemmers Febuxostat auf die Nierenfunktion [3, 5].
• Eine Dosisanpassung bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz ist bei Febuxostat nicht nötig [8].
Die Ergebnisse der Nierentransplantation haben sich in den zurückliegenden 3 Jahrzehnten stetig verbessert, was auf die Weiterentwicklung der immunsuppresi-ven Therapie zurückgeführt werden kann, berichtet Dr. Wolfgang Arns, Köln. Wesentliche Meilensteine waren die Einführung der Calcineurininhibitoren in den frühen 1980er Jahren und des Mycophenolats Mitte der 1990er Jahre in die immunsuppressive De-novo-Therapie und Erhaltungstherapie. Erweiterte Therapiemöglichkeiten haben sich auch mit den mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) und dem Kostimu-lationsblocker Belatacept ergeben. Viele Studien haben
seither die Überlegenheit der immunsuppressiven Dreifachtherapie, bestehend aus einem Calcineurininhibitor, Mycophenolat und Korti-kosteroiden, bewiesen. Mit der sogenannten Elite-Symphony-Studie gilt diese Kombination als internationaler Standard, an dem sich alle zukünftigen Studien messen lassen müssen.
Das Transplantatüberleben im ers-ten Jahr nach Transplantation hat sich zwar deutlich verbessert, dies triff t jedoch nicht in gleicher Weise auf den Langzeitverlauf zu. Das 10-Jahres-Transplantatüberle-ben kann seit Jahren mit circa 50 % angegeben werden, wobei annä-hernd die Hälfte der Patienten mit einem funktionstüchtigen Trans-plantat verstirbt. Hiermit kommt auch die hohe Komorbidität der
Patienten zum Ausdruck. Die Dis-krepanz im Kurz- und Langzeit-verlauf lässt sich zurzeit nur be-grenzt erklären. Hierfür können immunologische und nicht immu-nologische Ursachen gleicherma-ßen verantwortlich sein. Aus die-sem Ansatz heraus resultierten zahlreiche Studien, die die Optimierung im Sinne einer indi-vidualisierten Therapie zum Ziel haben.
Immunologische AnsatzpunkteMit der Elite-Symphony-Studie [1] wurden 4 verschiedene immuno-logische Therapieregime vergli-chen, deren „Gewinner“ nach In-duktion mit einem IL2-Rezeptor-Antagonisten die Kombination von Tacrolimus, Mycophenolat und Kortikosteroiden hinsichtlich Ef-fektivität und Sicherheit war, ge-messen an einem ausgewogenen Verhältnis von Rejektion und Nie-renfunktion (Abb. 1). In Kombina-tion mit Mycophenolat ist Tacroli-mus dem Cyclosporin überlegen, was durch die bessere Verfügbar-keit von Mycophenolat unter Tac-rolimus erklärt werden kann. Zur Vermeidung der CNI-Toxizität war bereits in dieser Studie der CNI-Minimierungsansatz mit niedrig- dosiertem Cyclosporin oder Tacro-limus untersucht worden, der mit der CNI-Standarddosis und der CNI-freien sirolimusbasierten Therapie verglichen worden ist. Die Vermeidung eines CNI im De-novo-Ansatz war wegen hoher Ab-stoßungsraten nicht erfolgreich, was auch in vielen anderen Stu-dien bestätigt werden konnte.Nachfolgend sind zahlreiche alter-native Therapiekonzepte entwi-ckelt worden, die im Wesentlichen die Einsparung von CNI zum Ziele hatten. In diesen Studien wurde als innovativer primärer Endpunkt die Nierenfunktion gewählt, während bisher die Rejektionsraten bezie-hungsweise das Transplantat- und Patientenüberleben die primären Zielparameter waren. Die wohl in-teressanteste Studie in diesem Kontext ist die ZEUS-Studie [2], die im sequenziellen Ansatz die de novo CNI-basierte Standardthera-pie mit einem Wechsel auf eine mTOR-Inhibitor-basierte Therapie zwischen den Monaten 3 und 6 nach Transplantation untersucht hat. Zwar war das Studienkonzept nicht auf alle eingeschlossenen Pa-tienten anwendbar, jedoch zeigte sich erstmals eine über 5 Jahre an-haltende Verbesserung der Trans-plantatfunktion (Abb. 2). Dieses Studienkonzept wurde in der APOLLO-Studie erfolgreich auf die Patienten in der Erhaltungsphase übertragen [3]. Insofern ist die Umsetzung von einer CNI-basier-ten auf eine mTORi-basierten The-rapie eine Alternative im individu-ellen Ansatz, insbesondere wenn eine progressive Transplantatfunk-tionsverschlechterung ohne Rejek-tionsnachweis vorliegt.
Diese Ergebnisse können auch in der vergleichbaren HERAKLES-Studie nach bisher 4 Jahren Beob-achtung bestätigt werden. In die-ser Studie wurde noch zusätzlich neben der CNI-Elimination auch die CNI-Minimierung 3-6 Monaten nach Transplantation durch die Kombination von niedrigdosier-tem Cyclosporin mit niedrigdo-siertem Everolimus mit ähnlichem Trend untersucht (Publikation in Vorbereitung). In diesem Zusam-menhang liegen ausführliche Da-ten zur klinischen Pharmakokine-tik vor [4].Eine CNI-Minimierung wie bei der Elite-Symphony-Studie wurde auch bei der ATHENA-Studien durchgeführt, auch hier wurde Cyclosporin oder Tacrolimus nied-rigdosiert, allerdings in der Kom-bination mit Everolimus eingesetzt und mit dem üblichen Standard (Tacrolimus, Mycophenolat und Kortikosteroide) verglichen; die Ergebnisse werden mit Spannung erwartet, zumal begleitend eine Verlaufsbeobachtung der De-novo-DSAs durchgeführt wird. Das immunologische Risiko einer CNI-Minimierung ist kürzlich noch einmal aufgearbeitet worden [5].Die Vermeidung einer CNI-Exposi-tion durch den Einsatz des Ko-stimulationsblockers Belatacept ist in der klinischen Anwendung noch unterbewertet [6, 7]. Die in der Erhaltungstherapie erforderli-che monatliche intravenöse Infu-sion muss nicht als Nachteil, son-dern aus der Sicht des Transplan-tationszentrums als eine Verbes-serung der Adhärenz aufgefasst werden, auch wenn die logisti-schen Voraussetzungen für die re-
gelmäßige Infusion eine Heraus-forderung darstellen. Die Studien-ergebnisse sind überzeugend, ins-besondere, wenn sich bestätigen sollte, dass die Rate der De-novo-DSAs im Vergleich zur Standard-therapie mit einem CNI reduziert werden kann. Dieser CNI-freie Therapieansatz ist eine Alternative zur mTORi-basierten Therapie, insbesondere bei Patienten mit be-reits bestehender größerer Protei-nurie oder einem bekannten HUS.Die chronische Abstoßungsreak-tion, hier insbesondere die chroni-sche antikörpervermittelte Rejek-tion (ABMR), gilt mittlerweile als die häufi gste Ursache für die chro-nische Transplantatdysfunktion mit Funktionsverlust im Langzeit-verlauf. Dabei spielt auch die Ad-härenz eine entscheidende Rolle; ein unkontrolliertes Weaning der immunsuppressiven Therapie ist häufi g ursächlich für ABMR ver-antwortlich [8] (Abb. 3). In diesem Zusammenhang ist die Entwick-lung einer neuen Galenik mit einer täglichen Einmalgabe interessant [9]. Durch die Assoziation zwi-schen donorspezifi schen HLA- Antikörpern (DSAs), die mittler-weile in der Routinediagnostik untersucht werden können, und der ABMR haben sich die diagnos-tischen Mittel mit einer frühzeiti-gen Interventionsmöglichkeit deutlich verbessert. Allerdings ist die interventionelle Therapie einer Anti-B-Zell-Therapie noch im An-fangsstadium und mangels kont-rollierter Studien noch nicht stan-dardisiert. Hinsichtlich der DSAs bleibt anzumerken, dass sich durch die Diagnostik bei präfor-mierten und De-novo-DSAs ein
W. Arns
Interventionsstudien in der TransplantationWas ist gesichert in der Therapie?
Abb. 1 Die wichtigsten Ergebnisse der 4-armigen ELITE-Symphony-Studie. Hinsicht-lich der Endpunkte Transplantatüberleben, Abstoßungsraten und Nierenfunktion war die tacrolimusbasierte Therapie allen anderen Therapieregimen überlegen. Dies kann unter anderem auf die erhöhte Verfügbarkeit von Mycophenolat in der Kombination mit Tacrolimus zurückgeführt werden. Quelle: modifi ziert nach [1]
64,2765,65 65,05
63,97
60,95 60,14 60,62 60,88
64,27
74,473,38 73,23
71,15 71,45 70,9669,08
40
50
60
70
80 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
< 0.0001
Mo6 Mo9 Mo12 Mo24 Mo36 Mo48 Mo60
+8.2 ml/min [+4.3;+12.1]
0.0004
-3.39 [-7.89;+1.12]
+4.81 [+0.10;+9.51]
< 0.0001 < 0.0001
Fazit: Patienten, die nach 5 Jahren noch mit Everolimus behandelt werden, haben eine bessere Nierenfunktion.
Everolimus
Cyclosporine
Differenz: M4.5 – M60
GFR
Nan
kive
ll (m
l / m
in)
Dargestellt sind nur Patienten, die ausschließlich über den gesamten Verlauf von Cyclosporin auf Everolimus umgesetzt wurden.
ANCOVA Analyse mit Darstellung des 95%-Konfidenzintervalls.
Abb. 2 ZEUS-Studie: Nierenfunktion nach 5 Jahren. GFR (Nankivell) von der Randomisierung bis Monat 60. Quelle: modifi ziert nach [2, 3]
gesicherte ABMR50%
BKV 7%
Komplikationen 11%
GN 18%
nonadhärent47%
adhärent53%
64% mit ABMR
Abb. 3 Ursächliche Zuordnung des Transplantatversagens. Circa 50 % der Patienten mit einer antikörpervermittelten Abstoßungsreaktion haben eine Nonadhärenz.GN: Glomerulonephritis; ABMR: Antikörpervermittelte Rejektion; TCR: T-Zellen-vermittelte Rejektion Quelle: modifi ziert nach [8]
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21Current congress | Highlights
vollständig neuer Ansatz sowohl in der De-novo-Therapie als auch in der Erhaltungstherapie ergeben kann, was auch in zukünftigen Studienansätzen berücksichtigt werden muss.So konnte zum Beispiel in einer ge-poolten Analyse der multizentri-schen ZEUS- und HERAKLES-Stu-die eine erhöhte Inzidenz von De-novo-DSAs und ABMR nach einem Wechsel von einem CNI auf einen mTORi festgestellt werden [10]. Diese Post-hoc-Analyse wurde in einem einzelnen Zentrum durch-geführt und konnte in anderen teilnehmenden Zentren nicht be-stätigt werden. Diese kontroversen Ergebnisse zeigen, dass ein klar definiertes Management im Um-gang mit den DSAs erforderlich ist. Dies ist insbesondere bei einem Therapiewechsel zu berücksichti-gen. Die neusten Daten der ELEVATE-Studie, die vom Design her mit der ZEUS-Studie vergleich-bar ist, ergeben keine Unterschiede in der Entwicklung von De-novo-DSAs bei den unterschiedlichen Therapieformen; diese Daten wer-den beim zeitgleich stattfinden-den ESOT in Brüssel erstmals vor-gestellt.Trotz der erfolgreichen CNI-Mini-mierung mit einem mTORi darf die bewährte Kombination mit Myco-phenolat nicht vergessen werden [11].
Nicht immunologische AnsatzpunkteACE-Hemmer/ARBDer negative Einfluss der schlecht regulierten, arteriellen Hypertonie auf die Nierenfunktion ist be-kannt; dies trifft auch für die arte-rielle Hypertonie nach Nieren-transplantation zu. Die akzele-rierte arterielle Hypertonie nach Nierentransplantation kann je-doch auch ein Hinweis auf eine Transplantatdysfunktion bei chro-nischer Abstoßungsreaktion sein. Nach Ausschluss einer funktionel-len Transplantatarterienstenose haben ACE-Hemmer oder ARB ei-nen festen Platz in der antihyper-tensiven Therapie nach Transplan-tation. Allerdings wird der positive Effekt auf die Transplantatniere kontrovers diskutiert. Einem ARB sollte gegenüber dem ACE-Hem-mer der Vorzug gegeben werden, da einerseits bei Auftreten von AT1-Rezeptor-Antikörpern bereits ein therapeutischer Effekt vorliegt, und andererseits allergische Reak-tionen bei gewissen Medikamen-tenkombinationen wie zum Bei-spiel mit einem mTORi vermieden werden können.
StatineDie Effektivität von Fluvastatin wurde bereits vor längerer Zeit mit mäßigem klinischem Erfolg insbesondere in kardiovaskulärer Hinsicht untersucht (ALERT-Stu-die); allerdings hat sich die Thera-pie bei der Hypercholesterinämie nach Transplantation etabliert. Die Anwendung sollte auf die nach-weislich besser verträglichen Me-dikamente Pravastatin und Fluvas-tatin beschränkt bleiben. Auf die Anwendung Ezetimib sollte wegen der medikamentösen Interferenz verzichtet werden. Der Einsatz von Fibraten ist nur in besonderen Ein-zelfällen gerechtfertigt.
CinacalcetMit dem rechtzeitigen Einsatz von Cinacalcet bei terminaler Nieren-insuffizienz kann in vielen Fällen eine Parathyreoidektomie vermie-den werden. Allerdings besteht oftmals der therapiebedürftige se-kundäre Hyperparathyreoidismus nach Transplantation fort, wobei die Cinacalcettherapie nach Trans-plantation wirksam sein kann, aber eine Off-label-Indikation dar-stellt. Daran hat leider die für die Zulassung nach Transplantation konzipierte Posttransplantations-studie nichts geändert, wobei das Studiendesign kritisch hinterfragt werden muss [12].
Weitere therapeutische AspekteIn der Nachsorge nach Transplan-tation dürfen auch folgende As-pekte der besonderen Beachtung
und therapeutischer Maßnahmen: Posttransplantationsdiabetes (PTDM), Posttranspantationsanä-mie, renal tubuläre Azidose (RTA) und Phosphatdepletion, um nur die wichtigsten zu nennen.
Dr. Wolfgang ArnsTransplantationszentrum Köln
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12 Evenepoel P, Cooper K Holdaas H et al. A randomized study evaluating cinacalcet to treat hypercalcemia in renal transplant recipients with persistent hyperparathyroidism. Am J Transplant 2014; 14: 2545–2555
Sonntag, 13. September 2015
Nierentranplantation (1) 08:15–09:30 Uhr, Saal 2 (09:08–09:30 Uhr: Interventions- studien: Welche Therapie ist gesichert?)
23Current congress | Kulturelles
Berlin – immer eine Reise wert
Sehenswertes
Berliner DomUnbedingt besuchen sollte man den Berli-ner Dom. Seine Geschichte reicht bis ins Mittel alter zurück. Sehenswert sind heute vor allem die Tauf- und Traukirche, das Kai-serliche Treppenhaus, die Hohenzollern-gruft, das Dommuseum und die Predigt-kirche mit ihrer imposanten Kuppel.
SiegessäuleDie Siegessäule wird von den Berlinern ein-fach nur „Goldelse“ genannt. Das bekannte Wahrzeichen der Stadt hat eine Aussichts-plattform, die über 285 Stufen zu Fuß er-reicht werden kann. Von oben blickt man über den Tiergarten und die umliegende Stadt.
Checkpoint CharlieIn der Zeit von 1961–1990 war der Check-point die einzige Grenzübergangsstelle zwi-schen Ost- und Westberlin. Heute erinnert nur noch ein kleines Häuschen und ein Grenzschild an die damalige Funktion. Das Museum „Haus am Checkpoint Charlie“ zeigt die Geschichte der Mauer.
Brandenburger TorDas Brandenburger Tor am Pariser Platz war bis zum Jahre 1989 ein Symbol für die Tei-lung Berlins und Deutschlands. Heute steht es als Nationalsymbol für die Einheit und ist somit eines der berühmtesten Wahrzeichen der Stadt Berlin.
ReichstagBesuchermagnet schlechthin ist der Reichs-tag mit seiner gläsernen Kuppel.
Schloss BellevueDas erste Schloss in Berlin wurde 1785/86 im klassizistischen Stil errichtet. Diente es seit dem 19. Jahrhundert verschiedenen Zwecken (Lustschloss, königlicher Landsitz, Kunst museum, Besprechungsort der Regie-rung und der Obersten Heeresleitung im Ersten Weltkrieg, Büro, Volksküche etc.), so hat das Schloss heute eine ganz bestimmte Funktion: Es ist Amtssitz des Bundespräsi-denten.
East-Side-GalleryKünstler aus aller Welt bemalten nach dem Ende der Teilung (1990) die Mauer entlang der Mühlenstraße. Entstanden ist das
längste Mahnmal (1,3 km) für Frieden und Versöhnung in Berlin.
MuseumsinselDie Museumsinsel (Weltkulturerbe) zählt zu den bedeutendsten Museumskomplexen Europas und liegt mitten in Berlin. Zu die-sem Ensemble gehört auch das Neue Mu-seum, das am 16. Oktober 2009 wiederer-öffnet wurde. Besuchermagnet ist vor allem die Büste der ägyptischen Königin Nofretete (Ägyptisches Museum und Papyrussamm-lung).
NikolaiviertelDas Nikolaiviertel liegt zwischen Spree, Ber-liner Rathaus und Mühlendamm. Beherr-schender Anziehungspunkt im Viertel ist die Nikolaikirche, das älteste erhaltene Bauwerk der Stadt (ursprünglicher Bau aus dem Jahr 1230). Heute ist dort ein Museum zum mit-telalterlichen Berlin untergebracht.
AlexanderplatzHier pulsiert der öffentliche Nahverkehr: U-Bahn-Linien, Straßenbahn und S-Bahn bringen jeden Tag mehrere Hunderttausend
Menschen zum Fernsehturm „Alex“, die dort in eine andere Linie umsteigen oder sich zu Fuß aufmachen. Der Fernsehturm in Berlin ist 368 m hoch und damit das höchste Bauwerk in Deutschland.
MüggelseeBerlins größter See, lädt zum Verweilen ein. Wer gerne zu Fuß unterwegs ist, findet in den Müggelbergen viele Wandermöglich-keiten.
Berliner RathausDas Berliner Rathaus, auch das „Rote“ Rathaus genannt (wegen seiner roten Klinkersteinfassade), ist Sitz des Regieren-den Bürgermeisters und des Senats von Ber-lin.
DDR MuseumMit jährlich über 300 000 Besuchern zählt es zu den meistbesuchten Museen der Stadt Berlin und Deutschlands. Die interaktiv konzipierte Ausstellung veranschaulicht dem Besucher das Leben im Sozialismus. Öffnungszeiten: Mo–So 10:00–20:00 Uhr, Sa 10:00–22:00 Uhr.
Genießenswertes
Feuer und Flamme – Das Fondue RestaurantAm Comeniusplatz 1, 10243 Berlin Tel.: 030/29776595 Öffnungszeiten: Mo–Fr 11:00–24:00 Uhr; Sa 18:00–24:00 Uhr, So 10:00–24:00 Uhr
Paris-MoskauAlt-Moabit 141, Nähe Bundeskanzleramt und Hauptbahnhof, 10557 Berlin Tel.: 030/3942081 Öffnungszeiten: Mo–Fr 12:00–15:00 Uhr; Mo–So ab 18:00 Uhr
