Therapie‐ und Nebenwirkungsmanagement:PI3K‐ & CDK 4/6‐Inhibitoren
Vesna Bjelic‐RadisicUniversitätsfrauenklinik Graz
CDK 4/6 Inhibitores
PI3K/mTORInhibitors
PI3K/mTORi & CDK 4/6 InhibitorsGemeinsamer Nenner?
XY
Zähler
Nenner (Gemeinsamer)
Bruchstrich
PI3K/mTOR & CDK 4/6 InhibitorsGemeinsamer Nenner?
XY
Zähler
Nenner
Bruchstrich
Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibGemeinsamer Nenner= Cell Cycle 1
PI3K/mTORi& CDK 4/6 InhibitorsGemeinsamer Nenner?
Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibGemeinsamer Nenner= Cell Cycle 1
2 Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibGemeinsamer Nenner= Tbl/Caps
PI3K/mTORi & CDK 4/6 InhibitorsGemeinsamer Nenner?
Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibCell Cycle 1
2 Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibTbl/Caps
3 Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibPathophysiologie /AE zum Teil unklar
Palbociclib 1x1 Tbl 125mg
Jetzt bin ichsatt, nochmeine PalboTbl
PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors Einnahme
Palbociclib 1x1 Tbl 125mg
Ribociclib 1x 3Tbl 600mg
Jetzt bin ichsatt, nochmeine PalboTbl
Jetztaufstehen, 3Tbl Ribo als 1.auf demProgramm
PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors Einnahme
Palbociclib 1x1 Tbl 125mg
Ribociclib 1x 3Tbl 600mg
Abemaciclib 2x1 Tbl 200mg
Jetzt bin ichsatt, nochmeine PalboTbl
Jetztaufstehen, 3Tbl Ribo als 1.auf demProgramm
Wann soll ich im Winter
nehmen, der Tag dauert nur 8 Stunden
PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors Einnahme
Palbociclib 1x1 Tbl 125mg
Ribociclib 1x 3Tbl 600mg
Abemaciclib 2x1 Tbl 200mg
Jetzt bin ichsatt, nochmeine PalboTbl
Jetztaufstehen, 3Tbl Ribo als 1.auf demProgramm
Wann soll ich im Winter
nehmen, der Tag dauert nur 8 Stunden
Everolimus 1x1 Tbl 10mg
PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors Einnahme
PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors Wechselwirkungen
Medikamentenanamnesewww.med‐drugs.ch; www.pharmawiki.ch
PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors Wechselwirkungen
Medikamentenanamnesewww.med‐drugs.ch; www.pharmawiki.ch
Allgemeine Anamnese (1896)
Mit Nachdruckweisen wir daraufhin, dass auch für die
Chirurgen/Gynäkologen der allzu spezialistische Standpunkt zuverwerfen sei.
• Anticonvulsiva (Tegretol, Deleptin)• Antibiotics (Rifabutin, Clarithromycin, ) • Antifungals (Itra‐,Ketoconazole, Fungoral)• Virostatika (Atazanavir)• grapefruit
• Benzodiazepin (Midazolam/Dormicum)• Opiode (Fentanyl)
• Antiarrhymtics* (amiodarone, sotalol)• Other; (haloperidol, methadone, moxifloxcin)
• Sojaallergie*
PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors Wechselwirkungen
Medikamentenanamnesewww.med‐drugs.ch; www.pharmawiki.ch
CYP3A inducersCYP3A inhibitors
Sensitive CYP3A substrates
QT prolongingagents
• Anticonvulsiva (Tegretol, Deleptin)• Antibiotics (Rifabutin, Clarithromycin, ) • Antifungals (Itra‐,Ketoconazole, Fungoral)• Virostatika (Atazanavir)• grapefruit
• Benzodiazepin (Midazolam/Dormicum)• Opiode (Fentanyl)
• Antiarrhymtics* (amiodarone, sotalol)• Other; (haloperidol, methadone, moxifloxcin)
• Sojaallergie*
PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors Wechselwirkungen
Medikamentenanamnesewww.med‐drugs.ch; www.pharmawiki.ch
CYP3A inducersCYP3A inhibitors
Sensitive CYP3A substrates
QT prolongingagents
QT Überwachung
• EKG baseline QTcF < 450 ms
• Wiederholung• Tag 14. 1. Zyklus
*Serumelektrolyt‐Überwachung
QTcF >480 ms (15d) 3.3% vs 0.3%
• Beginn des 2. Zyklus
CDK 4/6 InhibitorsBone Marrow Supression
Palbociclib Ribociclib Abemaciclib
*Neutropenie 74% (59) 74% (59) 46% (26)
*Leukopenie 43%(18) 33% (21) 28% (9)
* Auftreten 15/16.Tag
CDK 4/6 InhibitorsBone Marrow Supression
Palbociclib Ribociclib Abemaciclib
*Neutropenie 74% (59) 74% (59) 46% (26)
*Leukopenie 43%(18) 33% (21) 28% (9)
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Proliferating Early Neutrophil Precursors Depend on Cyclin D–CDK4/6 Activity
1. Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:569−78; 2. Kumar S, Fillippi M‐D. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press; 2013:1−41;
3. Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2012;104:476−87.Graphic adapted from: Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:569−78.
p130, Rb‐like protein 2; p‐pRb, phosphorylated retinoblastoma protein; p27kip1, CDK inhibitor
• Hematopoietic stem cells and early neutrophil precursors depend on cyclin D–CDK4/6 activity to enter and traverse the cell cycle and proliferate1−3
• Non-dividing mature neutrophils, not dependent on cyclin D–CDK4/6, show down-regulation of cyclin D, CDK 4/6, and Rb proteins and up-regulation of CDK inhibitor p27kip11,2
Cell cycle proteins during granulopoiesis1
Cyclin D1
CDK4, CDK6
P130, p-pRb
p27kip1
Myeloblast Promyelocyte Myelocyte Metamyelocyte Band cell Segmentedneutrophil
Polymorpho-nuclear
leukocyte
22
Stemcell Progenitor
Zellzyklusproteine während der Granulopoese
Stemcell Progenitor
„Dividing cells“ „non‐Dividing cells“
CDK4/6 induzierter Zellzyklusarrest,aber kein Tod von proliferierenden Neutrophilenvorläufern
CTX induzierter DNA Schäden/Apoptosevon proliferierenden Neutrophilen‐Vorstufen
Schnelle Erholung Verzögerte Erholung1. Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2010;120:2528−36;2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2014;3. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8:193−204;4. Cur n NJ. Nat Rev Cancer. 2012;12:801−17.
CDK 4/6 InhibitorsBone Marrow Supression
Palbociclib Ribociclib Abemaciclib
*Neutropenie 74% (59) 74% (59) 46% (26)
*Leukopenie 43%(18) 33% (21) 28% (9)
* Auftreten 15/16.Tag Erholung 1Wo
Febrile Neutropenia‐ sehr selten (1.5%)
CDK 4/6 InhibitorsBone Marrow Supression
*Neutropenie
*Leukopenie
Gr1 & 2 Therapiefortsetzung
Einmal Dosisreduktion – bleibt Dosisreduktion!!!
Dosisreduktion
CDK 4/6 InhibitorsGI Symptoms
Palbociclib Ribociclib Abemaciclib
*Diarrhea 25% (1.4) 35% (1.2) 86% (13)
Fatique 37%(1.8) 36% (2.1) 40% (2.7)
Nausea 35%(0.2) 51% (2.4) 45% (2.7)
CDK 4/6 InhibitorsGI Symptoms
Palbociclib Ribociclib Abemaciclib
*Diarrhea 25% (1.4) 35% (1.2) 86% (13)
Fatique 37%(1.8) 36% (2.1) 40% (2.7)
* Auftreten 6/7. Tag
Nausea 35%(0.2) 51% (2.4) 45% (2.7)
CDK 4/6 InhibitorsGI Symptoms
Palbociclib Ribociclib Abemaciclib
Diarrhea 25% (1.4) 35% (1.2) 86% (13)
Fatique 37%(1.8) 36% (2.1) 40% (2.7)
Routine antiemetics(Metoclopramide, serotonin 5‐HT3 antagonistsCAVE: ribociclib – QT‐Verlängerung
Nausea 35%(0.2) 51% (2.4) 45% (2.7)
CDK 4/6 InhibitorsHepatobiliary Toxicity
Palbociclib Ribociclib Abemaciclib
AST 15% (1.2) 30% (3)
ALT 15% (2.1) 31% (24)
* Auftreten 3.Zyklus; 8‐10 Wo
CDK 4/6 InhibitorsHepatobiliary Toxicity
Ribociclib
Kisqali (ribociclib) Prescribing Information. Available at https://www.pharma.us.novartis.com/ sites/www.pharma.us.novartis.com/files/kisqali.pdf. AccessedMarch20,2017.
Prophylaxe
Dexamethasone 0.5mg/5 ml Sol (SWISH Study) Prednisolone 15 mg/5mL Sol
Vermeiden: salzig/sauer/scharf
Mundhygiene: weiche ZahnbürsteSalbeitee
!!!>3 Laesionen!!!> 3 d
PI3K/mTORiStomatitis
PI3K/mTORiRash
Therapieinduzierte dermatitis ( akneform)
Beginn: Pustule, Papule, Comedons
Lokalisation: obere Extremitäten, Hals
Wohin geht die Reise???
Neue Möglichkeiten Neue Nebenwirkungen
Anspruchsvolle Monitoring
PI3K/mTORi- & CDK 4/6-Inhibitoren
„Eine Therapie für alle“
Neue Therapieverfahren molekulare Strukturen
„Organtherapie“ Pathway‐orientierten Onkologie