Allgemeine Pathologie
Einführung in die Virologie 2. Jahr Vetsuisse Curriculum
FS 2016
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Programm
• Was sind Viren? – Wie sind sie aufgebaut? – Wie vermehren sie sich?
• Wie machen Viren krank?
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Was sind Viren?
• Das Virus (lateinisch = das Gift) • Biologisches Teilchen mit definierter
Struktur und nur einer Art von Nukleinsäure (RNA oder DNA), obligater intrazellulärer Parasitismus, verhält sich wie ein Bestandteil der Zelle
• Mobiles Gen in einer Schutzhülle • „Bad News in an envelope“
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Aufbau und Struktur
• Aufbau – Klein (20 – 300 nm) – Nukleinsäure (nur eine Art) – Protein (mit allen möglichen Modifikationen) – Lipid-Doppelmembran (behüllte Viren) – Symmetrien
• Ausnahmen – Viroid: nur Nukleinsäure – Prion: nur Protein
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Struktur eines Herpesvirus
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Eigenschaften des Viruspartikels
• Grösse: klein, mittel, gross • Form: drei Strukturtypen (Symmetrien)
– Ikosahedral – Helikal – Komplex
• Präsenz oder Absenz der Lipidhülle(n) • Besonderheiten (z.B. doppeltes Kapsid,
mehrere Lipidhüllen)
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Drei Strukturtypen
• Komplex • Ikosahedral • Helikal
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Eigenschaften der Virusproteine • Anzahl, Grösse • Funktion/enzymatische Aktivität
– Haemagglutinin: Diagnostik/Pathogenese – Fusionsprotein: Pathogenese/Diagnostik – Neuraminidase: Pathogenese, Antiviralia – Polyprotein/Proteasen: Replikation, Antiviralia – Peplomer: Rezeptorbindung, neutralisierende
Antikörper • Besonderheiten: immunsuppresiv/-stimulierend • Aminosäure Sequenz
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Je mehr, desto grösser …
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Eigenschaften des Virusgenoms • DNA/RNA • ds/ss • Linear/circulär • Polarität: positiv, negativ, ambisense • Segmentiert (Anzahl)/nicht segmentiert • Grösse des Genoms, der Segmente • 5'-CAP/Polypeptid • 3'-poly(A) • Nukleinsäure Sequenz
Einteilung nach Baltimore
• Bezüglich Replikation des Genoms • Bezüglich Genexpression
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Zusammenfassung
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Virusvermehrung
• Ebene der Population – Epidemiologie – Strategien
• Ebene des Organismus – Pathogenese
• Zelluläre Ebene • Molekulare Ebene
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Zellvermehrung/Virusvermehrung
Aus 1 mach 1 Million Aus 1 mach 2
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Zelluläre Ebene
• Adsorption • Penetration • Uncoating • Biosynthese
– Proteine – Genom
• Assembly • Release
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1. Adsorption, 2. Penetration
• Adsorption – Rezeptor notwendig – Empfänglichkeit der Zelle
• Penetration – Aktive Leistung der Zelle – Braucht Energie – Adsorptive Endozytose; Fusion; Translokation
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3. Uncoating
Ca2+ Brücken, welche die Untereinheiten fest zusammen halten.
Protease
a b
c
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Funktion von M2
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4. Biosynthese
• Replikation des Genoms • Synthese von Proteinen
– Transkription – Translation – Posttranslationale Modifikation
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Grundlagen • Homologie der Nukleotide
– Ein Ring, sie zu knechten, sie alle zu finden, ins Dunkel zu treiben und ewig zu binden.
– E=>✥, i=>❉, n=>■$– ✥❉■ ✲❉■❇✌ ▲❉❅ ❚◆ ❋■❅❃❈▼❅■✌ ▲❉❅ ❁●●❅ ❚◆ ❆❉■❄❅■✌ ❉■▲ ✤◆■❋❅● ❚◆ ▼❒❅❉❂❅■ ◆■❄ ❅◗❉❇ ❚◆ ❂❉■❄❅■.
• Genetischer Code der Triplets – E=>5, I=>9, N=>14, … – 5-9-14 => Ein – 5-9-18 => EiR
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Transkription, Translation
DNA RNA
-
+ aber Retro
+ +
mRNA
Protein
+ und - + und -
Translation
Freiraumfür Viren
kein Freiraum
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Ein Gen, ein Protein
• Segmentiert • Polyprotein • IRES • Regulierte
Genexpression
RNA Sequenz für die Strukturproteine
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5. Assembly
• Einfachst: helikale, genomische RNA bindet Capsidprotein
• Einfach: Strukturprotein sammeln sich in Zellmembran; Einbau der RNA löst Formung der Struktur aus
• Anspruchsvoll: Genom wird in vorgeformte Strukturen verpackt
• Variationen der verschiedenen Themen
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Lego-Prinzip
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6. Release/Freisetzung
• Zelle wird „gesprengt“ • Virus wird unter Schonung der Zelle
ausgeschleust (Exozytose) • Alle Zwischenstufen
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Zusammenfassung (1)
• Viren sind biologische Partikel, welche ein Programm zur eigenen Vervielfältigung in Zellen in sich tragen
• 6 Phasen • Viren kommen in allen Zellen vor
(Bakterien, Pilze, Algen, Tiere, Pflanzen) • Die Virusvermehrung ist von molekularer
Ökologie geprägt
2. Wie machen Viren krank?
• Pathogenese – Infektion des Wirts – Barrieren und Abwehr – Infektionstypen – Transformation
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Pathogenese
• Pathogenese: Beschreibung des Wegs, der zum pathologischen Status führt (im Gegensatz zum physiologischen Status)
• Pathogenese von Viren – Wie sie in den Organismus gelangen – Wie sie sich ausbreiten – Wie die Abwehr reagiert – Ob sie wieder einen Ausgang finden – Ob sie auf dem Weg Schaden anrichten
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Eintrittspforten • Schleimhäute:
Respiratorisch, alimentär, urogenital, Augen, (Haut)
• Voraussetzung: Genügend Viren, empfängliche und permissive Zelle, an Abwehr vorbei
• Lokal or systemisch? Intrinsische Eigenschaft der Viren, moduliert durch äussere Gegebenheiten (Flaschenhals)
29 Aus Flint 2, Fig.1.5
Barrieren • Gestaffelt, aufbauend,
miteinander kommunizierend
• Intrinsische Abwehr – Physische und
chemische Barrieren – Zelluläre Faktoren
• Innate Abwehr • Adaptive Abwehr mit
Gedächtnis
30 Aus Flint 2, Tab. 3.1; Fig. 3.1
Lokale Ausbreitung • Wie tief wird das Virus
inhaliert? • Mehrere Schichten der
Abwehr • Welcher Zelltyp ist
betroffen? • Ort der
Virusvermehrung beeinflusst Art und Schweregrad der Krankheit
31 Aus Flint 2, Fig.1.6
Lokal vs. systemisch • Lokal: Vermehrung auf
Eintrittspforte beschränkt
• Überwinden der BM – Virale Enzyme – M-Zellen (im Darm) – Transport durch DC
• Ausbreitung – Replikation in Lndd
(Immuneantwort) – Via ductus thoracius in
die vena cava
32 Aus Flint 2, Fig.1.11
Systemische Ausbreitung
33 Aus Flint 2, Fig.1.10
Entlang der Neuronen
34 Aus Flint 2, Fig.1.13/ Box 1.5
• Definition – Prädilektion, dass ein Virus genau
dieses Gewebe infiziert und nicht ein anderes
• Beispiele – Enterotrop, neurotro, pantro
• Regulierende Faktoren – Empfänglichkeit und Permissivität – Zugänglichkeit – Intrinsische Faktoren und innate Abwehr
• Mutation(en) im viralen Genom
Tropismus
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Infektionstypen
• Übersicht • Akute Infektion • Abortive Infektion • Persistente Infektionen
– Latent – Langsam – Transformierend
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Übersicht
37 Aus Flint 2, Fig. 5.1
Akute Infektion • Schnelle Virusproduktion • Primäre Symptome zum
Zeitpunkt der höchsten Virusvermehrung
• Induktion einer starken Immunantwort
• Sekundäre Symptome infolge der Immunantwort
• Virus effizient eingegrenzt und/oder getilgt
38 Aus Flint 2, Fig. 5.3
Abortive Infektion
• Infektion empfänglicher aber nicht-permissiver Zellen – Keine neue Virusgeneration
• Mit oder ohne Apoptose • Stimulation einer Immunantwort?
• Infektion mit unvollständigen Viren – Hergestellt auf komplementierenden Zelllinien – Vektoren für die Gentherapie – Impfstoff gegen Ebola (cAd3-ZEBOV)
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Persistente Infektion • Die primäre Infektion kann nicht getilgt
werden – Nicht-zytopathogene Viren: Schäden durch das
Immunsystem, z.B. LCMV, Masern (SSPE) – Zytopathogenität hängt vom Zelltyp ab (Latenz) – Ineffektive Immunantworten auf allen Ebenen
• Modulation von MHC-I and II • CTL-escape Mutanten • Abtötung aktivierter T-Zellen • Gewebe mit reduzierter Immun-Überwachung • Infektion von Zellen des Immunsystems
40 Aus Flint 2, Tab. 5.2 & 5.3
Transformierende Infektion
• Spezialfall einer persistenten Infektion – Virale Genome integriert – Virale Genome episomal
• Infizierte Zellen haben abnormale Wachstumseigenschaften
• Transformierte Zellen sind Vorstufen von Krebs
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Zusammenfassung (2) • Die krankmachenden Eigenschaften von Viren basieren auf
dem Weg, den das Virus innerhalb des Organismus einschlägt sowie den dabei betroffenen Zelltypen.
• Moduliert wird die Infektion durch die Auseinandersetzung des Virus mit dem Immunsystem sowie auf direkten und indirekten Schäden, die dabei zustande kommen
• Wir unterscheiden zwischen den folgenden Infektionstypen – Abortive Infektion – Produktive Infektion
• Akut • Persistent: chronisch vs. latent
– Transformierende Infektion • Für das Virus ist eine schwere Krankheit eher von Nachteil als
von Vorteil, weil dadurch die eigene Lebensgrundlage beeinträchtigt wird.
• Leichen übertragen Viren nur in Ausnahmefällen!!!
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