Das 1×1 der Immunologie – praxisnah
Hans Ulrich Scherer, MD PhD
Department of Rheumatology
LEIDEN, THE NETHERLANDS
Dr. Tobias Alexander
Department of Rheumatology & Clinical Immunology
CHARITE – UNIVERSITY MEDICINE BERLIN
Interessenkonflikte
Dr. med. Tobias Alexander: Keine
Dr. med. Hans Ulrich Scherer: Honorar von Pfizer Pharma GmbH fur die Erstellung und Präsentation des Vortrags
Die Welt im Bann von Corona
https://phil.cdc.gov/Details.aspx?pid=2871
COVID-19: Die Entwicklung (protektiver) Immunität
New York Times, May 28thhttps://www.nytimes.com/interactive/2020/05/28/upshot/coronavirus-herd-immunity.html
Themenübersicht
• Grundlagen der adaptiven Immunantwort
• Wie entstehen Antikörper und Autoantikörper
• Toleranz: ist Autoimmunität normal?
• B Gedächtniszellen im Fokus therapeutischer Immunmodulation
• Impfung und die protektive Immunantwort
• Corona, COVID und die Antikörper
Antikörper, Autoantikörper, und die adaptive Immunantwort- zwischen Schutz und pathogener Autoimmunität -
Immunität und Autoimmunität
Serumtherapie – Schutz durch Antikörper
erlernte, spezifische Immunitäthttps://de.wikipedia.org/wiki/Diphtherie-Antitoxin
History of Immunology Part 3: START OF IMMUNOLOGY Hans-Martin Jäck (https://slideplayer.com/slide/646861/)
https://de.wikipedia.org/wiki/Diphtherie-Antitoxin
Antikörper: Diversität, Spezifität und Immunregulation
• Immunaktivierung/-regulation:ComplementaktivierungFc-Rezeptorbindung
• Diversität: theoretisch >1013
verschiedene Spezifitäten durch Rekombination von Gensegmenten
• Affinität: Isotypen, Reifung
• Spezifität: Reifung durch Mutation
Antikörper – nicht ausschliesslich protektiv
Karl Landsteiner
1868-1943
Nobel prize 1930
Antitoxins cannot
only be generated
against pathogens
bus also against
erythrocytes and
chemically
synthesized
substances
„one can go into the laboratory and
synthesize almost any compound, conjugate
it to a carrier protein, and get antibodies
against it,….“
1904: Julius Donath und Karl Landsteiner
Hemolysine, ‘Donath-Landsteiner-Antikörper’
paroxysmaleKältehämoglobinurie
‘pathogene Antikörper’
Klassifikation immunologischer Erkrankungen
Autoimmunität Autoinflammation
monogenetisch monogenetischpolygenetisch polygenetisch
NLR network
ALPSIPEX
APECED
RAZoeliakie
PBCPemphigus
Myasthenia gravisMyositis
ANCA vasculitisTyp 1 Diabetes
Systemische SkleroseSLE...
PsoriasisSpondyloarthritisReactive Arthritis
Behcet...
CrohnGicht/Pseudogicht
Colitis ulcerosaTakayasu/
RiesenzellarteriitisSarcoidose
...
CAPSFMF
TRAPSPAPA
...
Defekte der adaptiven Immunität
Defekte der angeborenen
Immunität
McGonagle & McDermott, PlosOne 2006
HLA class I assoc.HLA class II assoc.
Was haben diese Erkrankungen gemeinsam?
Autoimmunität Autoinflammation
monogenetisch monogenetischpolygenetisch polygenetisch
HLA class I assoc.HLA class II assoc. NLR network
RAZoeliakie
PBCPemphigus
Myasthenia gravisMyositis
ANCA vasculitisTyp 1 Diabetes
Systemische SkleroseSLE...
Defekte der adaptiven Immunität
Defekte der angeborenen
Immunität
• Autoantikörper• B-Zelldepletion (oft) therapeutisch effektiv• HLA-Klasse II Assoziation
McGonagle & McDermott, PlosOne 2006
B Zellen als targets
Der Lebenszyklus von B Zellen
maturenaive B cell
pre B cell(precursors)
adapted from Radbruch et al, Nat Rev Immunol 2006
pluripotentprogenitor pro-B cell
pre-B cell immatureB cell
IgMIgD
plasmablasts
migration/differentiation
plasma cell plasmablast/plasma cell
migration/differentiation
short lived
plasmacells
antigen encounter in germinal centers
affinity maturation/
somatic hypermutation/
class switch recombination
T cell help
antigen
germinal center
GC independent
pathway
memory B cell
bone marrow secondary lymphoid organ
inflamed tissue
(long-lived)plasma cell
(long-lived)plasma cell
Stromazellen bilden Überlebensnische für Plasmazellen
Langlebige Plasmazellen
sind sessil, nicht-proliferativ
überleben nur in spezialisierten Nischen
essentiell: Kontakt mit Stromazellen undlösliche Überlebenssignale
Radbruch et al., Nature Rev Immunol 2006
PlasmazelleStromazelle
Kompetition neuer Plasmablasten und alter Plasmazellen um Überlebensnischen
KnochenmarkMilz, Lymphknoten
Antigen
Blut
Plasmablast
Gedächtnis B Zelle
Langlebige Plasmazelle
Manz et al. Annu Rev Immunol. 2005; Radbruch et al., Nat Rev Immunol 2006
Honjo, Alt & Neuberger: Molecular Biologyof B cells. Elsevier 2004
Frage an die Zuhörer
• Wieviele Antikörper produziert eine Plasmazelle pro Sekunde?
• Wieviel Immunglobuline sezerniert ein Mensch pro Tag?
Was denken Sie?
Langlebige Plasmazellen sezernieren kontinuierlich Antikörper
Langlebige Plasmazellen
Eine Plasmazelle sezerniert Tausende Antikörper pro Sekunde
Menschlicher Körper produziert ca. 2g Immunglobuline pro Tag
IgG per day
Die Crux: T Zellen helfen B Zellen
Th1
Th2
Th17
Treg
APC
CTLA-4
HLA
adapted from Scherer et al., EJI 2009
IL-6
TNF-α
IL-1
IL-6R
IL-1R
IL-12/IL-23(p40)
IL-23(p19)
TCR
CD28
TCR
T
B
plasma cells(long-/short-lived)
CD20/22BLyS
TACI
HLA
B
APRIL
T Zellantigene und B Zellantigene müssen nicht identisch sein!= ?
Kreuzreaktivität auch bei rheumatoider Arthritis
ACPA AAPAaCarP …
AMPA
B
B
acetyliertesAntigen
citrulliniertesAntigen
Kreuzreaktivität durchModifikation
© Suze777 / iStock / 24000806
Immunisierung mit carbamylierten Proteinen induziert eineImmunantwort gegen acetylierte Proteine
carbamylated ovalbumin
Kampstra et al, ARD 2019
reactivity against (modified) fibrinogen
reactivity against (modified) mouse albumin
… ein Fremdeiweiss induziert eine Immunantwort gegen ein körpereigenes Protein
= ‘break of tolerance’ = Autoimmunität
Entscheidende Fähigkeiten des adaptiven Immunsystems
1. Fähigkeit, sich anzupassen und zu verbessern (Affinität / Spezifität)
2. Auswahl / Selektion
3. Diversität
4. Lebenslanges Gedächtnis
Warum entsteht Autoimmunität?
Frage an die Zuhörer
• Autoantikörper sind Zeichen einer pathologischen Reaktion des Immunsystems gegen körpereigene Antigene
• Autoimmunität ist ein physiologischer Zustand, der nur unter bestimmten Umständen zur Erkrankung führt
Was ist richtig?
Autoreaktivität – gut oder schlecht?
Wie geht das Abwehrsystem
mit Autoreaktivität um?
?
„Null Toleranz“
klonale Deletion
Toleranz mit „Tight control“
klonale Deletion & Anergie
Autoimmunität versus Autoimmunerkrankung
ACPA in der Bevölkerung ohne (!) RA
Dutch Lifeline cohort (n=40.136): 0.8% (van Zanten et al, ARD 2017)
Japanese cohort (n=9575): 1.7% (Terao et al, ArthCareRes 2014)
Turkish cohort (n=941): 1.0% (Tasliyurt et al, Rheumatol Int 2013)
Swedish cohort (n=12590): 2.8% (Hensvold et al, ARD 2016)
Conclusion: „…a large proportion of autoantibody positive individuals do not developinflammatory arthritis and revert back to an autoantibody negative state.“
transiente (physiologische) versus persistierende (pathologische) Autoimmunität
Likelihoed to revert to seronegativity after 5 years:
ACPA+/RF- 71%
ACPA-/RF+ 68%
ACPA+/RF+ 39%
Longitudinal follow-up over 12 years (Tanner et al, Arthritis & Rheumatol 2019)
Prävention und Heilung von Autoimmunerkrankungen!
gesundAutoimmun-erkrankung
Regeneration/‘Heilung’
Autoimmunität
Stamzelltransplantation‘Proof of principle’ = Heilung ist prinzipiell
möglich!
Sind pathogeneAutoimmunprozessereversibel?
https://www.seekpng.com
RESET
Therapeutische Modulation der B Zell Immunantwort
PCB B B PB/PC
mature naive memory plasmablast/-cellimmaturetissue-
resident PC
therapeutic depletion
e.g. anti-CD20 (Rituximab)anti-CD22 (Epratuzumab)anti-BAFF (Belimumab)
CD20-positive compartment
bone marrow peripheral blood / (lymphoid) tissue tissue/bone marrow
antibody-secreting compartment
spares the Plasma cell compartment
spares the naïve/memory compartment
?
© H.U. Scherer
Plasmazell-gerichtete Therapie in der Praxis
Hiepe & Radbruch Nature Rev Nephrol 2016
AntithymocyteGlobuline
Alexander et al., J Autoimmun 2018
Proof-of-concept: Hematopoietic stem cell transplantation resetsthe immune system into a self-tolerant state
Proof-of-concept: Hematopoietic stem cell transplantation resetsthe immune system into a self-tolerant state
Burt et al. JAMA 2006
Bone Marrow in SLE (CD138 staining)
1.24% 0.03%
Alexander et al. Blood 2009
Proof-of-concept: Hematopoietic stem cell transplantation resetsthe immune system into a self-tolerant state
Alexander et al. Blood 2009
pre-
Tx
post
-Tx
0
1
2
3
p=0.004
TT
tit
er
(IE
/ml)
85.2%red.
pre-
Tx
post
-Tx
80
320
1280
5120
20480
AN
A (
recip
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ter)
p=0.01
91.8%red.
0
pre-
Tx
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-Tx
0
50
100
150
200
250
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sD
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Ak (
EL
ISA
)
p=0.002
93.9%red.
Burt et al. JAMA 2006
Alexander et al., Ann Rheum Dis 2015
Bortezomib induziert eine therapeutisch relevante Depletion von Plasmazellen
Treatment
12 patients recieved a median of 2 cycles ofBortezomib (1.3mg/m2 i.v.)
Before Bz +1 cycle Bz
Inclusion:SLEDAI ≥ 10 Serologically active
Clinical responses
pre-
Bz
post
-Bz
3 m
o FU
0
4
8
12
16
20
24
p
Alexander et al., Ann Rheum Dis 2015
Bortezomib induziert eine therapeutisch relevante Depletion von Plasmazellen
Impfung und protektives Gedächtnis
Impfung und protektives Gedächtnis
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Quantität und Qualität der Antikörper nimmt bei der Gedächtnisantwort zu
Aus: Murphy, Travers, Walport, Janeway Immunologie, 7. Aufl. © Spektrum Akademischer Verlag 2010
Impfung (Vakzinierung)
Edward Jenner, 1749-1823
file://///localhost/upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/47/Edward_Jenner_book.jpg
4 Haupttypen von Vakzinen
Tote Mikroorganismen (z.B. Polio, FSME)
Lebende, attenuierte Mikroorganismen (z.B. Gelbfieber, MMR)
Toxoide (Tetanus, Diphtherie)
Untereinheiten (Pneumokokken, Hepatitis B, Herpes zoster)
„Gefahrensignal“ zur Initiierung einer Immunantwort
Das Antigen muss als potentielle Gefahr erkannt werden
Aktivierung von Pattern Recognition Receptors (PRR) in dendritischen
Zellen, z.B. Toll-like Rezeptoren (TLR)
From Wikimedia Commons, the free media repository
Wichtige Aspekte für Vakzine
“Gefahrensignal” um eine Immunantwort zu initiieren Ganze Mikroorganismen sind meist in der Lage die benötigten Signale zu liefern Vakzine bestehend aus Toxoiden oder Untereinheiten eines Erregers sind
weniger immunogen Adjuvantien erforderlich um das “Gefahrensignal” zu liefern
Art des “Gefahrensignals” hat wichtigen Einfluss auf die Art der Immunantwort Antikörper versus zelluläre Antwort Antikörperisotyp
Vakzinierung am Beispiel Herpes zoster (Glycoprotein E)
Heinemann et al., Curr Opin Immunol 2019
mRNA-Impfung: Körper stellt selbst Virusproteine her, auf die das Immunsystem anspringt
Pardi et al., Nat Rev Drug Dis 2018
Frage an die Zuhörer
• Wie lange ist die Halbwertszeit der Masernantikörper nachImpfung im Menschen?
Was denken Sie?
Frage an die Zuhörer
Amanna et al., N Engl J Med 2007
… zurück zu COVID-19 und den Antikörpern…
New York Times, May 28thhttps://www.nytimes.com/interactive/2020/05/28/upshot/coronavirus-herd-immunity.html
• Sind die gemessenenAntikörper protektiv?
• Wie gut sind die Chancenfür eine Impfung?
… zurück zu COVID-19 und den Antikörpern…
Murray Valley encephalitis virus R A HAWKES . 1964 Aug;42:465-82. doi: 10.1038/icb.1964.44. ENHANCEMENT OF THE INFECTIVITY OF ARBOVIRUSES BY SPECIFIC ANTISERA PRODUCED IN DOMESTIC FOWLS
Beobachtung: Passive Immunisierung führt zuschwerem Verlauf bei Infektion
Halstead SB, Nimmannitya S, Yamarat C, Russell PK. Hemorrhagic fever in Thailand; recent knowledge regardingetiology. Jpn J Med Sci Biol. 1967;20:96–103.‘… sequential infections with dengue viruses resulted in dengue haemorrhagic fever…’
Beobachtung: Re-Infektion verläuft schwerer alsErstinfektion
J Exp Med. 1977 Jul 1;146(1):201-17. doi: 10.1084/jem.146.1.201.
Antibody dependent enhancement of viral infection
Figure 3: Model of antibody-dependent enhancement of dengue infectionAntibody (Ab)-dependent enhancement of infection occurs when preexisting antibodies present in the body from a primary (first)
dengue virus (DENV) infection bind to an infecting DENV particle during a subsequent infection with a different dengue serotype. The antibodies from the primary infection cannot neutralize the virus. Instead, the Ab–virus complex attaches to receptors called Fcγ receptors (FcγR) on circulating monocytes. The antibodies help the virus infect monocytes more efficiently. The outcome is an increase in the overall replication of the virus and a higher risk of severe dengue.© 2007 Nature Publishing Group Whitehead, S. S. et al. Prospects for a dengue virus vaccine. Nature Reviews Microbiology 5, 518–528 (2007). All rights reserved
http://www.nature.com/
… und Corona?
Das Problem sindAntikörper, die das Virus nicht neutralisieren und Viren, die mutieren.
Zusammenfassung
• Antikörper sind ‘Fluch und Segen’
• Autoimmunität ist physiologisch
• es bedarf eines Triggers, wodurch Autoimmunität zur Erkrankung führt
• B Gedächtniszellen stehen im Fokus therapeutischer Immunmodulation
• Impfung und die protektive Immunantwort
• Corona, COVID und die Antikörper … ‘Fluch oder Segen’?
Antikörper, Autoantikörper, und die adaptive Immunantwort- zwischen Schutz und pathogener Autoimmunität -
Immunität und Autoimmunität
[email protected]@charite.de
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