UNIVERSITÄTSKLINIKUM HAMBURG-EPPENDORF
Klinik und Poliklinik für Gefäßmedizin Direktor: Prof. Dr. med. E. Sebastian Debus
Sphingosin-1-phosphat - Assoziationen zwischen Blutspiegel und Atherosklerose
Dissertation
zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg
vorgelegt von
Irina Soltau aus Hamburg
Hamburg 2018
2
Angenommen von der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg am: 19.09.2018 Veröffentlicht mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg. Prüfungsausschuss, der/die Vorsitzende: Prof. Dr. Axel Larena-Avellaneda Prüfungsausschuss, 2. Gutachter/in: Prof. Dr. Viacheslav Nikolaev
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Teile dieser Arbeit wurden bereits veröffentlicht in:
Soltau I., Mudersbach E., Geissen M., Schwedhelm E., Winkler M. S., Geffken M.,
Peine S., Schoen G., Debus E. S., Larena-Avellaneda A. and Daum G. (2016).
"Serum-Sphingosine-1-Phosphate Concentrations Are Inversely Associated with
Atherosclerotic Diseases in Humans." PLoS One 11(12):e168302
4
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung............................................................................................................. 9
1.1. Periphere arterielle Verschlusskrankheit ........................................................ 10
1.1.1. Definition ................................................................................................ 10
1.1.2. Epidemiologie ......................................................................................... 10
1.1.3. Pathogenese .......................................................................................... 10
1.1.4. Klinische Symptomatik ........................................................................... 11
1.1.5. Diagnostik .............................................................................................. 12
1.1.6. Therapie ................................................................................................. 14
1.1.7. Nachsorge .............................................................................................. 18
1.2. Extrakranielle Carotisstenose......................................................................... 19
1.2.1. Definition ................................................................................................ 19
1.2.2. Epidemiologie ......................................................................................... 19
1.2.3. Pathogenese .......................................................................................... 19
1.2.4. Klinische Symptomatik ........................................................................... 20
1.2.5. Diagnostik .............................................................................................. 20
1.2.6. Therapie ................................................................................................. 23
1.3. Restenosen als relevante Komplikation einer invasiven Therapie ................. 26
1.4. Sphingosin-1-phosphat .................................................................................. 28
1.4.1. Synthese und Abbau von S1P ............................................................... 29
1.4.2. S1P-Rezeptoren ..................................................................................... 30
1.4.3. Bioverfügbarkeit von S1P ....................................................................... 32
1.5. Fragestellung und Zielsetzung ....................................................................... 34
2. Material und Methoden ................................................................................... 35
2.1. Studiendesign ................................................................................................ 35
2.1.1. Ethikantrag ............................................................................................. 35
2.1.2. Studiengruppen ...................................................................................... 35
2.1.3. Studienverlauf ........................................................................................ 36
2.2. Bestimmung des Stenosegrades mittels Ultraschall ...................................... 40
2.3. Bestimmung der S1P-Konzentration im Serum .............................................. 41
2.4. Auswertung und statistische Methoden .......................................................... 41
5
3. Ergebnisse ........................................................................................................ 43
3.1. Stabilität des Serum-S1P ............................................................................... 43
3.2. Präoperative Serum-S1P-Konzentrationen in Gefäßpatienten und gesunden
Blutspendern .................................................................................................. 44
3.2.1. Charakterisierung der Studienkollektive ................................................. 44
3.2.2. Vergleich der Serum-S1P-Spiegel zwischen den Studienkollektiven ..... 45
3.2.3. Serum-S1P-Konzentrationen in Abhängigkeit von Geschlecht und Alter 47
3.2.4. Untersuchung potentieller Einflussfaktoren auf den präoperativen Serum-S1P-Spiegel ............................................................................... 49
3.2.4.1. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und den Erkrankungsstadien ............................................................................. 50
3.2.4.2. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und den Risikofaktoren für Atherosklerose bzw. den Komorbiditäten ............... 51
3.2.4.3. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und der präoperativen Medikation .................................................................... 52
3.2.4.4. Assoziationen zwischen den präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und den präoperativen Laborparametern ................. 52
3.3. Untersuchungen der Serum-S1P-Konzentrationen im Verlauf: postoperativ
und im Zeitraum der Rekonvaleszenz ............................................................ 54
3.3.1. Untersuchung potentieller Einflussfaktoren auf den postoperativen Serum-S1P-Spiegel ............................................................................... 55
3.3.2. Assoziationen zwischen den postoperativen Serum-S1P- Konzentrationen und den prä- bzw. postoperativen Laborwerten .......... 57
3.4. Serum-S1P-Konzentrationen im Kontext der klinischen Endpunkte............... 60
4. Diskussion......................................................................................................... 62
4.1. Studienkollektive und S1P-Bestimmung ........................................................ 63
4.2. Niedrige Serum-S1P-Konzentrationen korrelieren mit Atherosklerose ........... 64
4.3. Serum-S1P-Konzentrationen im Kontext des klinischen Verlaufs .................. 69
4.4. Limitationen der Studie .................................................................................. 72
5. Fazit und Ausblick ........................................................................................... 73
6. Zusammenfassung .......................................................................................... 74
7. Abkürzungsverzeichnis .................................................................................. 76
8. Literaturverzeichnis ........................................................................................ 78
6
9. Danksagung ...................................................................................................... 91
10. Lebenslauf ....................................................................................................... 92
11. Anhang ............................................................................................................. 93
11.1. Patientenaufklärung und -einwilligung .......................................................... 93
11.2. Daten der Kontrollkohorte ............................................................................ 96
11.3. Daten der Patientenkohorte (Carotisstenose-Patienten) .............................. 98
11.4. Daten der Patientenkohorte (pAVK-Patienten) .......................................... 104
12. Eidesstattliche Erklärung ........................................................................... 125
7
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Hochgradige Stenose der A. femoralis communis ............................. 14
Abbildung 2: Farbkodierte Dopplersonographie der Carotisgabel .......................... 21
Abbildung 3: Sonographie der A. carotis interna .................................................... 21
Abbildung 4: Synthese- und Abbauwege von Sphingosin-1-phosphat ................... 29
Abbildung 5: Studienverlauf .................................................................................... 36
Abbildung 6: Serum-S1P-Konzentrationen in Abhängigkeit der Lagerungsart und -zeit............................................................................................. 43
Abbildung 7: Verteilungskurven der Serum-S1P-Werte in gesunden Kontrollen und Gefäßpatienten ........................................................................... 45
Abbildung 8: Serum-S1P-Konzentrationen in Gefäßpatienten sind niedriger als in einer Kontrollkohorte aus Blutspendern ......................................... 46
Abbildung 9: Serum-S1P-Konzentrationen sind unabhängig vom Geschlecht ....... 47
Abbildung 10: Vergleich der Serum-S1P-Konzentrationen zwischen Kontroll- und Patientengruppen gleichen Alters ...................................................... 48
Abbildung 11: Korrelationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und dem Parameter „Alter“ innerhalb der Patienten- und Kontrollkohorte ........ 49
Abbildung 12: Assoziationen der präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den Risikofaktoren und ausgewählten Komorbiditäten innerhalb der Patientenkohorte ......................................................................... 51
Abbildung 13: Assoziationen der präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit der präoperativen Medikation innerhalb der Patientenkohorte .......... 52
Abbildung 14: Korrelationen zwischen den präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und den präoperativen Laborparametern ............... 53
Abbildung 15: Serum-S1P-Konzentrationen des Patientenkollektivs im Verlauf ....... 54
Abbildung 16: Assoziationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den Risikofaktoren und ausgewählten Komorbiditäten innerhalb der Patientenkohorte ......................................................................... 56
Abbildung 17: Assoziationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den Operationsdaten ......................................................................... 57
Abbildung 18: Korrelationen zwischen den postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und den präoperativen Laborparametern ............... 58
Abbildung 19: Assoziationen der Serum-S1P-Konzentrationen mit den klinischen Endpunkten ....................................................................................... 61
8
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Einteilung der pAVK nach Fontaine und Rutherford anhand der klinischen Symptomatik ........................................................................ 12
Tabelle 2: Klinische Klassifikation der extrakraniellen Carotisstenose ................... 20
Tabelle 3: Stenosegraduierung der A. carotis interna ............................................. 22
Tabelle 4: Ein- und Ausschlusskriterien .................................................................. 36
Tabelle 5: Erhobene Variablen und ihre Definition ................................................. 37
Tabelle 6: Erhobene Laborparameter ..................................................................... 39
Tabelle 7: Abschätzung des Stenose-/Restenosegrades anhand der Flussgeschwindigkeiten. ........................................................................ 40
Tabelle 8: Charakteristika der Studienkollektive. .................................................... 44
Tabelle 9: Erkrankungsstadien und zugehörige Serum-S1P-Konzentrationen. ...... 50
Tabelle 10: Korrelationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den postoperativen Laborparametern .................................................... 59
Einleitung
9
1. Einleitung Durch atherosklerotische Gefäßveränderungen hervorgerufene Erkrankungen
gewinnen in den immer älter werdenden Bevölkerungen der Industrienationen
zunehmend an Bedeutung. Zu den wichtigsten Krankheitsbildern gehören u.a. die
koronare Herzkrankheit (KHK), die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)
und die Carotisstenose. Kommt es bei diesen Krankheitsbildern zu einer relevanten,
fortschreitenden Einengung bzw. dem Verschluss des Gefäßlumens, so ist eine dem
Krankheitsstadium angepasste Therapie notwendig. Eines der Hauptprobleme in der
Gefäßmedizin stellt die Restenose bzw. der Reverschluss der Gefäße nach erfolgter
Rekonstruktion dar. Die Restenoseraten unterscheiden sich je nach verwendeten
Materialen und je nach betroffenem Gefäßabschnitt. So liegen beispielsweise die
Restenoseraten bei Verwendung eines Venenbypasses im femoro-poplitealen Bereich
nach 5 Jahren bei ca. 25% und bei Verwendung eines Kunststoffbypasses bei ca. 50-
60% (Norgren et al. 2007). Eine der Hauptursachen für das Auftreten der Restenosen
ist die Intimahyperplasie (IH), bei der die Migration und Proliferation von glatten
Muskelzellen eine wesentliche Rolle spielen (Clowes et al. 1983, Weintraub 2007).
Bisherige wissenschaftliche Untersuchungen deuten darauf hin, dass dem ubiquitär im
menschlichen Körper vorkommenden Lipid Sphingosin-1-phosphat (S1P) wichtige
regulierende Funktionen im Gefäßsystem zukommen. Hierzu gehören u.a. die
Regulation der Gefäßpermeabilität und der Zellmigration im Rahmen der
Intimahyperplasieausbildung (Lucke und Levkau 2010, Daum et al. 2009, Obinata und
Hla 2012). Bisherige klinische Studien an KHK-Patienten kamen hinsichtlich der
Korrelation zwischen der Schwere der Erkrankung und der Höhe der Serum-S1P-
Spiegel im Vergleich zu gesunden Probanden zu gegensätzlichen Ergebnissen
(Deutschman et al. 2003, Sattler et al. 2010).
Die Entwicklung eines Biomarkers mit prädiktiver Funktion hinsichtlich der
Auftretenswahrscheinlichkeit einer klinisch relevanten Intimahyperplasie wäre von
großer Bedeutung. So könnten beispielsweise die antikoagulative Therapie und das
Nachsorgeschema individualisiert und gefährdete Patienten früher erkannt werden.
Einleitung
10
1.1. Periphere arterielle Verschlusskrankheit
1.1.1. Definition
Die periphere arterielle Verschlusskrankheit ist eine Erkrankung, bei der die arterielle
Durchblutung einer oder mehrerer Extremitäten reduziert ist. Ursächlich hierfür ist eine
Stenose oder Okklusion der arteriellen Strombahn. Diese entstehen meistens
aufgrund einer atheromatösen Arteriosklerose, die Veränderungen der Gefäßwände
hervorruft. Nur selten liegen entzündliche, genetische oder traumatische Ursachen
zugrunde (Espinola-Klein und Trampisch 2015; Duvall und Vorchheimer 2004).
1.1.2. Epidemiologie
Die Angaben zur Prävalenz der pAVK divergieren sehr je nach Literaturgrundlage. Die
Deutsche Gesellschaft für Angiologie nennt eine Prävalenz von ca. 3-10% (Diehm et
al. 2004, Criqui et al. 1985). Jenseits eines Alters von 70 Jahren erhöht sich die
Prävalenz auf 15-20% (Diehm et al. 2004, Criqui et al. 1985). Das Verhältnis von
asymptomatischen zu symptomatischen Patienten liegt bei ca. 4:1 und ist
altersunabhängig (Norgren et al. 2007).
1.1.3. Pathogenese
Wie bereits erwähnt, ist die Atherosklerose die häufigste Ursache einer arteriellen
Verschlusskrankheit. Hierbei kommt es in der Gefäßwand im Rahmen eines sehr
komplexen und z.T. auch noch nicht vollständig geklärten entzündlichen Prozesses,
aufgrund einer Läsion im Endothel, zu einer Akkumulation von Lipiden, Zellen (wie z.B.
Makrophagen und T-Zellen) und in Folge auch von fibrösem Material (Ross 1999). Im
Laufe der Zeit entwickeln sich aus anfänglich kleinen Läsionen komplexe Plaques, die
das Gefäßlumen u. U. deutlich einengen und zu einem Elastizitätsverlust des Gefäßes
führen können (Ross 1999). Prädisponierend für Atherosklerose sind
Gefäßbifurkationen und Gefäßabzweigungen als Ergebnis von turbulenterem Fluss
und erhöhten laminaren Scherkräften (Frangos et al. 1999). DeBakey und Kollegen
teilten 1984 die fünf häufigsten Lokalisationen der Atherosklerose ein: Die
Koronararterien, die großen Äste des Aortenbogens, die Viszeralarterien, die terminale
Aorta mit ihren großen Ästen und als fünfte Kategorie ein gleichzeitiges Auftreten einer
Kombination aus zwei der ersten vier Kategorien (DeBakey et al. 1985). Diese
Einleitung
11
Einteilung zeigt, dass die Atherosklerose nicht nur die Ursache von Pathologien der
peripheren Arterien ist, sondern gleichzeitig auch für Erkrankungen wie z.B. der KHK
und Stenosen der A. carotis verantwortlich ist. Die Risikofaktoren für das Auftreten
einer arteriellen Verschlusskrankheit ähneln denen, die sich begünstigend auf die
Ausbildung von Atherosklerose auswirken (Übersicht in: Bartholomew und Olin 2006).
Man unterscheidet zwischen beeinflussbaren und nicht beeinflussbaren
Risikofaktoren. Zu den nicht beeinflussbaren Risikofaktoren gehören ein höheres
Lebensalter und das männliche Geschlecht. Zu den beeinflussbaren Risikofaktoren
zählen ein Nikotinkonsum, ein Diabetes mellitus, eine Hyperlipidämie und ein
arterieller Hypertonus (Murabito et al. 1997, Wattanakit et al. 2005).
1.1.4. Klinische Symptomatik
Das klassische Symptom der pAVK stellt die Claudicatio Intermittens (CI) dar, welche
erstmals von den französischen Medizinern Jean-Francois Bouley und Jean-Martin
Charcot im 19. Jahrhundert beschrieben wurde (Lacombe 2005). Ursächlich hierfür ist
eine unzureichende Blutversorgung der Muskulatur unter Belastung aufgrund
atherosklerotischer Gefäßveränderungen, aber noch ausreichender Sauerstoffzufuhr
der Muskulatur in Ruhe (Norgren et al. 2007). Nach einer bestimmten Gehstrecke
müssen die Patienten aufgrund der Schmerzen für einen Moment stehen bleiben, ehe
sie wieder weitergehen können. Daher wird diese Erkrankung im deutschen
Sprachraum auch als „Schaufenster-Krankheit“ bezeichnet (Espinola-Klein und
Trampisch 2015). Bei der Hälfte der Patienten stabilisiert sich dieser Zustand durch
Ausbildung von Kollateralgefäßen und bei einem Viertel kommt es zu einer spontanen
klinischen Besserung. Bei einem weiteren Viertel der Patienten mit CI kommt es jedoch
zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Extremitätendurchblutung, welche sich
in Ruheschmerzen und Gangrän- bzw. Nekrosenbildung an den Extremitäten äußert.
In diesem Zustand reicht die Blutversorgung der betroffenen Region in Ruhe nicht
mehr aus. Die Patienten beschreiben häufig eine Linderung der Beschwerden bei
Beintieflagerung (Espinola-Klein und Trampisch 2015, Norgren et al. 2007). Bei
Patienten mit einer solchen chronischen kritischen Extremitätenischämie beträgt die
Einjahresmortalität ca. 20% (Norgren et al. 2007).
Einleitung
12
In Deutschland wird die pAVK anhand ihrer Symptomatik nach den Fontaine-Stadien
eingeteilt, international erfolgt die Einteilung jedoch anhand der Rutherford-
Klassifikation (Tab. 1) (Espinola-Klein und Trampisch 2015).
Tabelle 1: Einteilung der pAVK nach Fontaine und Rutherford anhand der klinischen
Symptomatik: (modifiziert nach Espinola-Klein und Trampisch 2015)
1.1.5. Diagnostik
Neben der Anamnese und klinischen Untersuchung stehen apparative
Untersuchungsmethoden zur Einschätzung der pAVK zur Verfügung.
Dopplerverschlussdruckmessung und Knöchel-Arm-Index
Die Messung des Dopplerverschlussdrucks erfolgt mit der Dopplersonde über der
Arteria tibialis anterior und über der Arteria tibialis posterior. Für die Einschätzung der
pAVK wird der höhere der beiden Werte verwendet. Dieser Blutdruck wird in Relation
zum systolischen Blutdruck am Oberarm gesetzt. Der Quotient aus dem höheren der
beiden peripheren Werte und dem systolischen Druck wird Knöchel-Arm-Index oder
auch „ankle-brachial-index“ (ABI) genannt. Der ABI wird immer für beide Beine
bestimmt. Nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Angiologie ist ein ABI-
Einteilung nach Fontaine Einteilung nach Rutherford
Stadium Klinik Grad Kategorie Klinik
I asymptomatisch 0 0 asymptomatisch
II
Claudicatio intermittens (CI)
IIa: Gehstrecke >200m
IIb: Gehstrecke <200m
I 1 leichte CI
I 2 mäßige CI
I 3 schwere CI
III ischämischer
Ruheschmerz II 4
ischämischer
Ruheschmerz
IV Ulkus, Gangrän
III 5 kleinflächige
Nekrose
III 6 großflächige
Nekrose
Einleitung
13
Wert von <0,9 beweisend für das Vorliegen einer pAVK. Ein ABI-Wert von <0,5 weist
auf das Vorliegen einer kritischen Ischämie hin (Tacke et al. 2015). Bei Patienten mit
Diabetes mellitus kann der ABI nur eingeschränkt beurteilt werden, da in ca. 10-30%
fälschlich zu hohe Werte gemessen werden. Dieses Phänomen hat seinen Ursprung
in der verminderten Komprimierbarkeit der Gefäße aufgrund einer Mönckeberg-
Mediasklerose (Tacke et al. 2015).
Gehstreckenmessung
Um Claudicatio-Beschwerden einer pAVK zu objektivieren, wird die maximale
schmerzfreie Gehstrecke standardisiert mittels Laufbandergometrie (3,2km/h und 10-
12% Neigung) ermittelt. Zuvor erfolgt die ABI-Messung in Ruhe. Verringert sich der
ABI nach Belastung um 20% im Gegensatz zum Ausgangswert, ist dies beweisend für
die Diagnosestellung einer pAVK. Während der Laufbanduntersuchung werden die
schmerzfreie Gehstrecke, die maximale Gehstrecke und die Schmerzlokalisation
dokumentiert (Tacke et al. 2015).
Farbkodierte Dopplersonographie (FKDS)
Zur detaillierten Diagnostik der Gefäße hat sich die farbkodierte Dopplersonographie
in der Gefäßmedizin als bildgebende Methode der Wahl etabliert. Es handelt sich
hierbei um eine nicht-invasive Untersuchungsmethode, die es erlaubt, Aussagen über
die Morphologie eines Gefäßes zu treffen, die Intima-Media-Dicke zu bestimmen und
atherosklerotische Veränderungen zu erkennen. Mit Hilfe des pw-Dopplers (gepulster
Doppler) lassen sich die hämodynamischen Flusseigenschaften beschreiben und so
z.B. Rückschlüsse auf Stenosen oder Verschlüsse im Gefäß ziehen (Abb. 1). Die
FKDS eignet sich zur Therapieplanung und Verlaufskontrolle. Die Nachteile dieser
Methode liegen in der hohen Untersucherabhängigkeit und der eingeschränkten
Aussagekraft, z.B. bei stark ausgeprägter Mediasklerose und Verkalkungen (Tacke et
al. 2015).
Einleitung
14
Angiographie
Die intraarterielle digitale Subtraktionsangiographie (DSA) ist der Goldstandard zur
Gefäßdarstellung aufgrund ihrer hohen Genauigkeit. Ein besonderer Vorteil der
intraarteriellen DSA gegenüber der computertomographischen Angiographie (CTA)
oder der Magnetresonanzangiographie (MRA) besteht in der Möglichkeit von
Diagnostik und Intervention innerhalb einer Behandlung. Die DSA ermöglicht es, die
Gefäße ohne Überlagerung benachbarter Strukturen darzustellen. Die Nachteile
dieser Methode ergeben sich aus der notwendigen Invasivität und den daher
möglichen Komplikationen. Zudem ist eine Röntgen- und Kontrastmittelexposition
notwendig. Als rein diagnostische Maßnahme ist die Gefäßdarstellung auch mittels
CTA oder MRA möglich (Tacke et al. 2015).
1.1.6. Therapie
Allgemeine therapeutische Ziele bei der Behandlung der pAVK sind die Verbesserung
der Lebensqualität sowie das Verhindern einer Progression der Erkrankung u.a. durch
Senkung des kardiovaskulären Risikoprofils. Diese Ziele werden stadienabhängig
durch konservative, medikamentöse, interventionelle oder auch durch offen-
chirurgische Behandlungen angestrebt (Lawall et al. 2015a).
Abbildung 1: Hochgradige Stenose der A. femoralis communis: Morphologisch dargestellt ist
eine Stenose im Sinne einer Einengung des Gefäßlumens (Pfeil) sowie eine relevante
Flussbeschleunigung auf ca. 400cm/s (gestrichelter Pfeil).
Einleitung
15
Basistherapie der pAVK
Bei bestehendem Nikotinabusus ist die sofortige Nikotinkarenz indiziert, da
Nikotinabusus als stärkster Risikofaktor für die Entstehung einer pAVK gilt (Hirsch et
al. 1997). Einer Hyperlipidämie ist mit einem geeigneten
Cholesterinsyntheseenzymhemmer (CSE-Hemmer) entgegenzuwirken, welcher
gleichzeitig als Sekundärprävention vaskulären Ereignissen vorbeugt (Lawall et al.
2015b). Das Ziel liegt gemäß den Leitlinien der European Society for Cardiology (ESC)
bei einem LDL-Spiegel von <100mg/dl, bzw. <70mg/dl bei Patienten mit sehr hohem
Risiko (Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of
Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) et al. 2011). Eine
optimale Einstellung des HbA1c bei Diabetikern ist von großer Bedeutung, da das
Risiko von schädlichen Folgen der pAVK mit jeder Erhöhung des HbA1c um 1% um
ca. 28% steigt (Adler et al. 2002). In Bezug auf den häufig vorliegenden arteriellen
Hypertonus sollten bei pAVK-Patienten Blutdruckwerte von <140/90mmHg angestrebt
werden (Lawall et al. 2015b). Sowohl asymptomatische als auch symptomatische
Patienten sollten einen Thrombozytenaggregationshemmer erhalten. Ein weiterer
Bestandteil der Basistherapie, insbesondere in den Stadien I und II nach Fontaine, ist
das strukturierte Gehtraining, damit sich Kollateralkreisläufe im entsprechenden
Gefäßabschnitt bilden können. Sollte das Gehtraining nur eingeschränkt möglich sein,
die Lebensqualität aber aufgrund der CI deutlich eingeschränkt sein und ein Stadium
IIb nach Fontaine vorliegen, können vasoaktive Substanzen wie Cilostazol oder
Naftidrofuryl von Nutzen sein (Lawall et al. 2015b).
Invasive Therapie der pAVK
Reichen die Basistherapie und das strukturierte Gehtraining nicht aus, um die CI zu
verbessern, oder liegt eine kritische Ischämie vor, so sind interventionelle und/oder
offen-chirurgische Rekonstruktionsmöglichkeiten der arteriellen Strombahn
notwendig. Generell wird empfohlen, bei Mehretagenläsionen zunächst die
Einstromhindernisse zu beheben. Die bekannte Klassifikation von Gefäßläsionen der
pAVK in den Trans-Atlantic-Inter-Society-Consensus (TASC) I und II ist inzwischen
nicht mehr geeignet, um eine Zuordnung zu primär endovaskulärer oder chirurgischer
Behandlung zu treffen. Die Deutsche Gesellschaft für Angiologie spricht daher ihre
Einleitung
16
Behandlungsempfehlungen je nach klinischem Stadium der pAVK und Lokalisation der
Gefäßläsion aus (Huppert et al. 2015).
Endovaskuläre Therapieoptionen
Grundlage für alle endovaskulären Therapieverfahren ist der perkutane Zugang mit
Seldingertechnik. Entwickelt wurde dieser Zugangsweg 1953 von dem Radiologen
Sven-Ivar Seldinger: Zunächst wird die zu punktierende Region mittels
Lokalanästhetikum betäubt. Anschließend erfolgt eine Gefäßpunktion mit einer
Kanüle. Nach erfolgreicher Positionierung der Kanüle im Gefäß wird ein flexibler
Führungsdraht über die Kanüle in das Gefäß vorgeschoben und die Kanüle
anschließend unter Abdrücken der Punktionsstelle entfernt. Der Führungsdraht
verbleibt zunächst im Gefäß. Über ihn kann im nächsten Schritt die für den jeweiligen
Eingriff notwendige Schleuse in das Gefäß eingeführt und der Führungsdraht
anschließend entfernt werden (Seldinger 1953).
Zu den endovaskulären Therapieoptionen gehört die Technik der perkutanen
transluminalen Angioplastie (PTA) mit und ohne Stentimplantation. Die PTA wurde in
den 60er Jahren von Dotter und Judkins entwickelt, die mit Hilfe von übereinander
geschobenen Kathetern eine Dilatation des betroffenen Gefäßabschnitts erreichten
(Dotter und Judkins 1964), bevor Grüntzig in den 70er Jahren die Ballon-Angioplastie
entwickelte (Grüntzig und Hopff 1974). Zu jeder PTA gehört zunächst die
angiographische Darstellung der Gefäßläsion. Im nächsten Schritt gilt es, den
stenosierten Bereich intraluminal mit Hilfe eines Drahtes zu passieren, um dann einen
geeigneten Ballonkatheter vorschieben und expandieren zu können. Hierbei ist auf die
richtige Größenwahl in Abhängigkeit des Gefäßlumens zu achten, um die Läsionen
(Einriss der Intima und Umverteilung des Plaquematerials) gering zu halten.
Inzwischen gibt es medikamentenbeschichtete Ballons, Cutting Ballons und mit
Stickstoffoxid gefüllte Ballons, die bei der Kryoplastie zum Einsatz kommen (Storck
und Krankenberg 2012). Je nach Morphologie und Lokalisation der Stenose kann die
PTA mit der Implantation eines Stents kombiniert werden. Hier wird unterschieden
zwischen selbstexpandierend, ballonexpandierend und medikamentenbeschichtet
(z.B. mit Zytostatika oder Heparin) oder aber auch bioresorbierbar. Selbst- bzw.
ballonexpandierende Stents unterscheiden sich vor allem in ihrer Flexibilität und ihre
Widerstandskraft gegenüber äußerer Kompression. So eignen sich
selbstexpandierende Stents z.B. in gelenknahen Bereichen aufgrund der hohen
Einleitung
17
Flexibilität und des hohen Widerstands gegenüber äußerer Kompression. Bei stark
verkalkten Plaques zeigen ballonexpandierende Stents ihren Vorteil in den höheren
Radialkräften (Debus und Gross-Fengels 2012).
Offen-chirurgische Therapie
Je nach Art und Lokalisation der Gefäßläsion kommen chirurgische Verfahren zum
Einsatz. Eine Möglichkeit ist die Thrombendarteriektomie (TEA), welche erstmals im
Jahre 1946 von Joao Cid Dos Santos erfolgreich durchgeführt wurde. Nach Eröffnung
des Gefäßlumens wird hierbei die Plaque aus dem Gefäß herausgeschält. Dies erfolgt
mit Hilfe eines Dissektionsspatels, welcher die Plaque inklusive der Intima aus dem
Gefäß entfernt. Dieses Verfahren kommt z.B. bei stenosierenden Prozessen der
Femoralisgabel und an der Carotisbifurkation zum Einsatz. Um eine Gefäßdissektion
aufgrund der iatrogen geschaffenen Stufe zwischen Media und Endothel zu
verhindern, ist es teilweise notwendig, die distale Stufe mittels Adaptationsnaht zu
fixieren (Dos Santos 1976, Debus und Gross-Fengels 2012). Nach einer lokalen TEA
wird häufig eine Patchplastik angeschlossen, da eine Direktnaht u.U. zu einer
Einengung des Gefäßlumens führen kann. Als Patchmaterial sind prinzipiell autologe
Venenpatches oder alloplastische Materialien zur Verwendung geeignet. Häufig
werden auch xenogene Patches aus bovinem Perikard verwendet. Handelt es sich um
eine längerstreckige Läsion, welche u.U. auch noch chirurgisch schwer zugänglich ist
(z.B. Iliakalgefäße), eignet sich das Verfahren der Ringdesobliteration (antegrad und
retrograd möglich). Hierbei wird das betroffene Gefäß an einer gut zugänglichen Stelle
freipräpariert, eröffnet und die Dissektionsschicht dargestellt. Mit Hilfe eines über die
Plaque geschobenen Ring-Stripers kann nun durch Vorschieben eine langstreckige
Desobliteration vorgenommen werden (Debus und Gross-Fengels 2012).
Kommen aufgrund der Morphologie und Lokalisation der Gefäßläsion weder eine
interventionelle Versorgung noch ein lokaler chirurgischer Eingriff in Betracht, besteht
die Indikation zur Bypassimplantation. Zur Wahl stehen autologe Materialien wie die
körpereigene Vene oder aber alloplastische Materialien wie z.B. Polytetrafluorethylen
(PTFE) oder Polyester. Generell wird für die distalen Beinarterien die Verwendung
einer autologen Vene als Bypassmaterial empfohlen, da hiermit bessere 5-Jahres-
Offenheitsraten erzielt werden können (Rümenapf 2015, Norgren et al. 2007).
Zusätzlich gibt es auch die Möglichkeit, interventionelle und offen-chirurgische
Verfahren in sogenannten Hybrideingriffen zu kombinieren; beispielsweise bei
Einleitung
18
hochgradigen Stenosen oder Verschlüssen der A. femoralis und gleichzeitig
vorliegenden Ein- und/oder Ausstromhindernissen der Iliacal- bzw. Femoralarterien
(Huppert et al. 2015).
Ist die arterielle Verschlusskrankheit schon derart fortgeschritten, dass es zu einem
irreversiblen Gewebsuntergang mit fehlenden peripheren Dopplersignalen gekommen
und eine Revaskularisierung nicht mehr möglich ist, bleibt als Ultima Ratio nur die
Amputation. Es werden Minor- und Majoramputationen unterschieden, wobei die
Grenze hierbei die Knöchelregion bildet (Wozniak und Baumgartner 2012).
1.1.7. Nachsorge
Die Deutsche Gesellschaft für Angiologie empfiehlt ein strukturiertes
Nachsorgeprogramm für Gefäßpatienten. Dieses sollte regelmäßige
Kontrolluntersuchungen beinhalten, bei denen die klinischen Symptome erfragt,
Risikofaktoren nach Möglichkeit reduziert und wenn notwendig, weitere
Behandlungsoptionen evaluiert werden. Zudem sollte auch eine mögliche
kardiovaskuläre Komorbidität untersucht werden. Neben der klinischen Untersuchung
gehört auch eine nichtinvasive apparative Diagnostik der Gefäße
(Dopplerverschlussdruckmessung und FKDS) zur Nachsorge (Dohmen et al. 2015).
Einleitung
19
1.2. Extrakranielle Carotisstenose
1.2.1. Definition
Bei der extrakraniellen Carotisstenose handelt es sich um eine Einengung der A.
carotis communis und/oder der A. carotis interna, wodurch je nach Kollateralisations-
möglichkeit eine intrakranielle Minderperfusion, oder aber ein intrakranieller
thrombembolischer Gefäßverschluss resultieren kann. Von großer klinischer Relevanz
ist die Unterscheidung zwischen symptomatischer und asymptomatischer
Carotisstenose (Eckstein et al. 2012).
1.2.2. Epidemiologie
In der Altersgruppe unter 50 Jahren beträgt die Prävalenz der noch nicht hochgradigen
asymptomatischen Carotisstenose (Stenosegrad 50-69%) 0,2% bei Männern und fast
0% bei Frauen, wohingegen die über 80-jährigen Männer in 7,5% und Frauen in 5,0%
eine Stenose aufweisen (de Weerd et al. 2010). Symptomatische Carotisstenosen
finden sich hingegen deutlich seltener: hier liegt die Rate bei über 80-jährigen Männern
bei 3,1 % und bei über 80-jährigen Frauen bei 0,9% (de Weerd et al. 2010).
1.2.3. Pathogenese
In über 90% der Fälle liegt eine Atherosklerose als Ursache einer Carotisstenose vor
(Eckstein 2004). Die Carotisbifurkation ist aufgrund der Strömungsverhältnisse eine
Prädilektionsstelle. Die Pathogenese der Atherosklerose und ihre Risikofaktoren
entsprechen weitestgehend denen der pAVK (s. 1.1.3.). Klinisch symptomatisch wird
die Carotisstenose häufig durch eine arterio-arterielle Embolie mit resultierender
cerebraler Ischämie (Eckstein 2004). Zu den selteneren Ursachen gehören
Dissektionen, die fibromuskuläre Dysplasie, radiogene Carotisstenosen und
Aneurysmen (Eckstein et al. 2012, Eckstein 2004).
Einleitung
20
1.2.4. Klinische Symptomatik
Symptomatische Stenosen der A. carotis manifestieren sich durch neurologische
Ereignisse, wie sie z.B. bei der transitorisch ischämischen Attacke (TIA), der
Amaurosis fugax oder dem cerebralen Insult auftreten (Ringleb et al. 2012). Anhand
des klinischen Erscheinungsbildes kann man die Carotisstenose folgendermaßen
einteilen (Tab. 2):
Tabelle 2: Klinische Klassifikation der extrakraniellen Carotisstenose: (modifiziert nach
Eckstein 2004)
Stadium Symptomatik
I asymptomatisch
II IIa: Amaurosis fugax
IIb: TIA (< 24h und vollständig reversibel)
III IIIa: crescendo TIA (>24h)
IIIb: progredienter Apoplex
IV ipsilateraler Apoplex innerhalb der letzten 6 Monate
Sind in den 6 Monaten vor Diagnosestellung einer relevanten Carotisstenose keine
hierfür typischen Symptome aufgetreten, handelt es sich definitionsgemäß um eine
asymptomatische Carotisstenose (Ringleb et al. 2012).
1.2.5. Diagnostik
Im Rahmen der Anamnese des Patienten gilt es, die vaskulären Risikofaktoren zu
erfragen. Zusätzlich sollten neurologische Symptome wie Schwindel, Sehstörungen,
Lähmungserscheinungen sowie bereits stattgehabte Schlaganfälle anamnestiziert
werden (Eckstein et al. 2012). Ggf. ist die Anamnese des Patienten durch eine
fachneurologische Untersuchung zu ergänzen. Ergibt sich der Verdacht einer
Carotisstenose, so ist die farbkodierte Dopplersonographie als apparative Diagnostik
Methode der ersten Wahl (Abb. 2 und 3) (Ringleb et al. 2012).
Einleitung
21
Gemäß den Kriterien der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin
(DEGUM) lässt sich der Stenosegrad anhand der Morphologie im Ultraschallbild sowie
der gemessenen Flussgeschwindigkeiten einteilen (Arning et al. 2010) (Tab. 3). Die
S3-Leitlinien der Carotisstenose empfehlen zur Vereinheitlichung die Verwendung der
Abbildung 2: Farbkodierte Dopplersonographie der Carotisgabel: Dargestellt ist eine Plaque,
die sich im Abgangsbereich der A. carotis interna befindet und das Gefäßlumen einengt (Pfeil).
Abbildung 3: Sonographie der A. carotis interna: Dargestellt sind echoreiche Plaques im B-
Bild-Modus, die in das Gefäßlumen der A. carotis interna ragen.
Einleitung
22
NASCET-Kriterien zur Graduierung des Stenosegrades (Ringleb et al. 2012). Diese
haben ihren Ursprung in einer amerikanischen Studie, dem North American
Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) (North American Symptomatic
Carotid Endarterectomy Trial Collaborators 1991).
Tabelle 3: Stenosegraduierung der A. carotis interna: (modifiziert nach Arning et al. 2010);
Graduierung des Zutreffens des jeweiligen Kriteriums von „(+)“ – „+++“. ACC=A. carotis communis,
ACI=A. carotis interna.
Stenosegrad nach NASCET-
Definition (%) 10 20-40 50 60 70 80 90 Verschluss
B-Bild +++ +
Farb-Doppler-Bild + +++ + + + + + +++
Systolische
Spitzengeschwindigkeit im
Stenosemaximum [cm/s]
200 250 300 350 -
400
100 -
500
Kollateralen und Vorstufen (+) ++ +++ +++
Diastolische Strömungsver-
langsamung prästenotisch
(ACC)
(+) ++ +++ +++
Strömungsstörungen
poststenotisch + + ++ +++ (+)
Enddiastolische
Strömungsgeschwindigkeit
im Stenosemaximum [cm/s]
<100 <100 <100 <100
Konfetti-Zeichen (+) ++ ++
Stenoseindex ACI/ACC ≥2 ≥2 ≥4 ≥4
Ergänzend zur FKDS gibt es die zusätzliche Möglichkeit einer
kontrastmittelverstärkten Sonographie. Neben der Stenose lässt sich die
Oberflächenstruktur der Plaques detaillierter beurteilen. Zusätzlich können auf diese
Weise Neovaskularisationen detektiert werden, welche Auskunft über die
Plaquestabilität geben können (Shalhoub et al. 2010, Staub et al. 2011).
Zu den ergänzenden diagnostischen Methoden, insbesondere vor geplanter
Revaskularisation, gehören die MRA, die CTA sowie die DSA. Der kraniellen MRA
Einleitung
23
kommt eine zusätzliche Bedeutung sowohl beim Vorliegen neurologischer Symptome
als auch zur präoperativen Diagnostik der asymptomatischen Carotisstenose zu
(Ringleb et al. 2012). Vorteilhaft ist diese Methode vor allem bei erhöhtem
Verkalkungsgrad, nachteilig bei bereits implantierten Fremdmaterialien aufgrund von
Auslöschungsartefakten (Eckstein et al. 2012). Die DSA als Goldstandard der
Gefäßdarstellung erlaubt es, genaue Aussagen über die Stenose und die
nachfolgenden Gefäße zu geben. Als invasive Methode sind jedoch eventuelle
Komplikationen zu berücksichtigen: z.B. neurologische Defizite und Komplikationen
der Punktionsstelle (Eckstein et al. 2012).
1.2.6. Therapie
Basistherapie der Stenose der A. carotis
Gemäß der S3-Leitlinie der extrakraniellen Carotisstenose ist sowohl bei Patienten mit
symptomatischer als auch mit asymptomatischer Carotisstenose die tägliche
Einnahme von Acetylsalicylsäure als Thrombozytenaggregationshemmer indiziert
(Ringleb und Eckstein 2012). 2005 konnte gezeigt werden, dass die perioperative
Gabe von Statinen das Schlaganfallrisiko und die perioperative Letalität signifikant
reduziert (McGirt et al. 2005). Zusätzlich zur medikamentösen Therapie sollte, wie
bereits bei pAVK-Patienten erwähnt, eine Optimierung des individuellen vaskulären
Risikoprofils (Lipidstoffwechsel, Diabetes mellitus, arterieller Hypertonus und
Lebensstil-Modifikation) erfolgen (Ringleb et al. 2012).
Invasive Therapie der Stenose der A. carotis
Die Entscheidung zur invasiven Therapie einer Stenose der A. carotis ist in
Abhängigkeit des Stenosegrades und des Vorhandenseins einer klinischen
Symptomatik zu treffen. Generell werden symptomatische Stenosen ab einem
Stenosegrad von 50% revaskularisiert (Ringleb et al. 2012). Grundlage für diese
Indikation stellt die derzeitige Studienlage dar. In dem European Carotid Surgery Trial
(ECST) wurden über 3000 Patienten, die eine Carotisstenose aufwiesen und innerhalb
der vergangenen 6 Monate eine cerebrale Ischämie erlitten hatten, eingeschlossen
und entweder rein medikamentös mit Thrombozytenaggregationshemmern oder
kombiniert medikamentös und operativ mittels Carotisendarteriektomie (CEA)
Einleitung
24
behandelt. Es konnte gezeigt werden, dass ab einem Stenosegrad von ≥80% die CEA
statistisch signifikant überlegen war: so betrug das Risiko für Schlaganfall und Tod 3
Jahre nach erfolgter Operation 14,9% gegenüber 26,5% bei rein medikamentöser
Therapie (European Carotid Trialists Collaborative Group 1998).
Eine weitere Studie, die North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial
(NASCET), die ebenfalls eine konservative medikamentöse Therapie mit einer
kombinierten medikamentös-operativen Therapie verglich, kam zu ähnlichen
Ergebnissen. Die CEA war bei Stenosen ≥70% der rein medikamentösen Therapie
deutlich überlegen (Schlaganfallrisiko innerhalb von 2 Jahren: 9% gegenüber 26%),
so dass die Studie aus ethischen Gründen abgebrochen wurde (North American
Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators 1991).
Auch wenn in den S3-Leitlinien eine Revaskularisierung ab einem Stenosegrad von
≥60% bei asymptomatischer Stenose empfohlen wird (Ringleb et al. 2012), deuten
neuere Studienergebnisse darauf hin, dass das spontane neurologische Risiko unter
optimaler medikamentöser Therapie geringer ist, als früher angenommen (Spence et
al. 2010). Dementsprechend wird eine Indikation meist nur bei hochgradiger (≥80%)
oder progredienter Stenose gestellt, sofern keine Symptome vorliegen. Andere
Faktoren wie Plaquemorphologie oder stille, im MR/CT sichtbare Läsionen wurden in
den großen Studien bisher nicht berücksichtigt.
Revaskularisierung der A. carotis
Zur Rekonstruktion der A. carotis interna stehen offene und endovaskuläre Verfahren
zur Verfügung. Offen kann das Gefäß in Form einer lokalen Thrombendarteriektomie
(Carotisendarteriektomie, CEA, meist mit Patch) oder Eversionsendarteriektomie
(EEA) versorgt werden. Signifikante Unterschiede im Langzeitverlauf nach CEA oder
EEA konnten bisher nicht gezeigt werden (Cao et al. 2001). In Ausnahmefällen
kommen Bypassverfahren zum Einsatz.
Die CEA, erstmalig in den 50er Jahren durchgeführt, hat sich in den vergangenen
Jahren als Standardverfahren durchgesetzt (Eastcott et al. 1954, DeBakey 1975). Die
Durchführung der Thrombendarteriektomie entspricht im Wesentlichen der bereits in
Kapitel 1.1.6. beschriebenen TEA.
Einleitung
25
Die Kombination einer CEA mit einer Patchplastik ist mit einer reduzierten
perioperativen Schlaganfalls- und Letalitätsrate sowie einer reduzierten Restenoserate
assoziiert (Rerkasem und Rothwell 2009).
Als interventionelles Verfahren bietet sich in entsprechend erfahrenen Zentren das
Carotisstenting (CAS) gerade bei voroperierten Patienten mit einer Restenose nach
CEA, bei Patienten mit sehr hohem Operationsrisiko und bei hochzervikalen Stenosen
an (Ringleb et al. 2012). Die primäre Stentimplantation wies gegenüber der alleinigen
Ballondilatation signifikant weniger Restenosen auf (McCabe et al. 2005). Als
transluminaler Zugang wird in der Regel die A. femoralis nach Seldinger-Technik (s.
1.1.6.) gewählt. Für das Carotisstenting werden ausschließlich selbstexpandierende
Stents verwendet (Eckstein et al. 2012). Zur Prophylaxe einer In-Stent-Restenose ist
eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure und
Clopidogrel perioperativ sowie für mindestens vier Wochen postinterventionell
empfohlen (Ringleb et al. 2012).
Einleitung
26
1.3. Restenosen als relevante Komplikation einer invasiven Therapie
Das Auftreten von Restenosen nach invasiver Therapie einer pAVK oder
Carotisstenose ist ein klinisch sehr relevantes Problem in der Gefäßmedizin. Die
Restenoseraten unterscheiden sich zum einen nach Lokalisation und nach Art der
durchgeführten Revaskularisation, zum anderen variieren die Restenoseraten auch
von Studie zu Studie, was auf krankenhausspezifische Ursachen deuten könnte. Es
wird zwischen primären und sekundären Offenheitsraten unterschieden, wobei bei den
primären Offenheitsraten (im Gegensatz zu den sekundären Offenheitsraten) keine
erneute Intervention oder Operation erfolgte.
Metaanalysen im aorto-iliakalen Bereich ergaben primäre Offenheitsraten zwischen
60-86% 4 bzw. 5 Jahre nach endovaskulärer Behandlung komplexer Läsionen
(Jongkind et al. 2010). Neuere Daten zeigten hier 1-Jahres-Offenheitsraten nach
primärem Stenting von ca. 93% unabhängig von der Läsionskomplexität (TASC A-D)
(Bosiers et al. 2013). Eine weitere Studie ergab, dass die 5- und 10-Jahres-
Offenheitsraten nach primärem Stening der Iliakalarterien mit Hilfe eines
intravaskulären Ultraschalls bei ca. 89% bzw. 83% lagen (Kumakura et al. 2015). Bei
aorto-iliakalen Gefäßläsionen, die mit einer Bypassimplantation behandelt wurden,
lagen die 10-Jahres-Offenheitsraten von Y-Prothesen bei über 80% (de Vries und
Hunink 1997). Nach einer erfolgreich durchgeführten TEA der A. femoralis konnten
primäre Offenheitsraten von ca. 91% nach 5 Jahren verzeichnet werden (Kang et al.
2008). Endovaskuläre Behandlungen im femoro-poplitealen Bereich wiesen 3-Jahres-
Offenheitsraten von ca. 76% nach Stentimplantation und ca. 42% nach alleiniger
Ballon-Angioplastie auf (Laird et al. 2012). Nach 5 Jahren betrug die Offenheitsrate im
femoro-poplitealen Bereich ca. 75% bei Verwendung eines Venenbypasses und
schwankt je nach Literatur zwischen 39-52% bei Verwendung eines
Polytetrafluorethylen-Bypasses (Norgren et al. 2007). Auch nach CEA und CAS sind
Restenosen zu detektieren, welche nach zwei Jahren bei ca. 4,6% nach CEA und ca.
10,7% nach CAS lagen (Eckstein et al. 2008).
Verschiedene Ursachen führen zu einer Restenose bzw. einem Reverschluss. Neben
thrombotischen Verschlüssen, degenerativen Veränderungen und Fortschreiten der
Grunderkrankung ist insbesondere die Ausbildung einer Intimahyperplasie ursächlich,
die durch das Trauma des operativen Eingriffs ausgelöst wird. Zu den wichtigen
Funktionen eines unbeschädigten Endothels gehört u.a. die Freisetzung von
Einleitung
27
antithrombotischen Faktoren (z.B. NO, Prostacyclin) (Pakala et al. 1997). Durch die im
Rahmen eines Gefäßeingriffes resultierende Schädigung des Endothels sind diese
Prozesse beeinträchtigt. Zusätzlich kommt es zu einer Freilegung subendothelialen
Kollagens und u.U. auch zur Freisetzung thrombotischer Inhalte der Plaques, welche
zu einer Gerinnungsaktivierung und Thrombozytenaggregation führen (Casscells et al.
1994, Weintraub 2007). Bei weiterem Fortschreiten kommt es zur Einwanderung
medialer Muskelzellen, Bildung extrazellulärer Matrix und Entstehung einer intimalen
Hyperplasie (Weintraub 2007). An der Intimahyperplasie sind u.a. aktivierte
Thrombozyten beteiligt, die Botenstoffe wie Thromboxan A2 und platelet-derived
growth factor (PDGF) freisetzen, die wiederum glatte Muskelzellen zur Migration und
Proliferation stimulieren (Weintraub 2007). Die genauen molekularen Mechanismen,
die zur Intimahyperplasie führen, sind jedoch weiterhin ungeklärt und bis heute gibt es
keine spezifische pharmakologische Therapie zur Behandlung einer Intimahyperplasie
nach einem Gefäßeingriff. Ebenso wenig steht ein Biomarker zur Identifizierung der
entsprechenden Risikopatienten zur Verfügung.
Sphingosin-1-phosphat (S1P) ist ein bioaktives Lipid und besitzt sowohl pro- als auch
antiatherogene Eigenschaften. Bisherige Studien an Tiermodellen konnten zeigen,
dass über die unterschiedlichen S1P-Rezeptoren die Ausbildung einer
Intimahyperplasie nach Endothelverletzung sowohl gefördert als auch unterdrückt
werden kann (Shimizu et al. 2007, Wamhoff et al. 2008). Daraus lässt sich schließen,
dass S1P über die Beeinflussung der Intimahyperplasieausbildung folglich auch an der
Restenosenausbildung beteiligt sein kann. Im Folgenden wird dieses Lipid mit seinen
Eigenschaften genauer betrachtet.
Einleitung
28
1.4. Sphingosin-1-phosphat
Sphingosin-1-phosphat (S1P) ist ein bioaktives Lipid aus der Familie der
Sphingolipide, welche ubiquitär im menschlichen Organismus zu finden sind.
Sphingolipide entstammen dem Sphingomyelin, welches im Jahre 1884 von dem
deutschen Mediziner Johann L.W. Thudichum als Bestandteil der grauen und weißen
Hirnsubstanz entdeckt wurde. Dieses Molekül versah Thudichum mit dem Präfix
„Sphingo“ in Anlehnung an die Sphinx aus der griechischen Mythologie (Thudichum
1884).
Bis zum Anfang der 90er Jahre ging man davon aus, dass S1P lediglich ein
Abbauprodukt von Sphingomyelin darstellt und daher in biologischen Membranen
gefunden wird. Das wissenschaftliche Interesse an S1P wuchs enorm, als entdeckt
wurde, dass S1P wichtige Funktionen bei der Regulation des Zellwachstums einnimmt
und als Ligand für bestimmte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren fungiert (Lee et al.
1998), wobei es u.a. die Ca2+-Freisetzung aus intrazellulären Speichern reguliert
(Zhang et al. 1991, Olivera und Spiegel 1993). Im Laufe der folgenden Jahre wurden
zahlreiche weitere Funktionen von S1P entdeckt, wie z.B. die Beteiligung an der
Angiogenese (Liu et al. 2000), der Immunität (Allende et al. 2004), inflammatorischen
Prozessen und der Regulation von Apoptose (Cuvillier et al. 1996).
Einleitung
29
1.4.1. Synthese und Abbau von S1P
Eine Ausgangssubstanz für S1P ist das Sphingomyelin. Mit Hilfe der
Sphingomyelinase wird das Sphingomyelin zu Ceramid umgewandelt, welches
wiederum durch die Ceramidase zu Sphingosin umgebaut wird. S1P entsteht in einem
weiteren Schritt durch Phosphorylierung von Sphingosin durch die Sphingosinkinase
(SphK) (Abb. 4). Neben diesem Syntheseweg kann S1P auch nach einer
Kondensationsreaktion aus Serin und Palmitoyl-CoA de novo generiert werden (Fyrst
und Saba 2010).
Der Abbau von S1P erfolgt über zwei Wege: zum einen reversibel mittels
Dephosphorylierung durch S1P-Phosphatasen zu Sphingosin und zum anderen
irreversibel mittels Spaltung durch S1P-Lyasen zu Ethanolamin-1-phosphat und
Palmitaldehyd (Chalfant und Spiegel 2005). Der letztere Abbauweg scheint von
größerer biologischer Bedeutung zu sein (Yatomi et al. 2001).
Abbildung 4: Synthese- und Abbauwege von S1P: Dargestellt sind die Ausgangs- und
Abbausubstanzen von S1P mit ihren jeweiligen chemischen Strukturformeln. S1P wird entweder de
novo aus den Grundsubstanzen Palmitoyl-CoA und Serin in einer Kondensationsreaktion gebildet,
oder aber aus der Grundsubstanz Sphingomyelin. Der Abbau kann reversibel durch S1P-
Phosphatasen oder irreversibel durch eine S1P-Lyase erfolgen.
Einleitung
30
1.4.2. S1P-Rezeptoren
S1P vermittelt seine Funktionen über 5 verschiedene G-Protein-gekoppelte
Rezeptoren (S1PR1-5), die wiederum verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden
aktivieren. S1PR1, S1PR2 und S1PR3 werden ubiquitär exprimiert und spielen auch
im Gefäßsystem eine Rolle (Anliker und Chun 2004). Der S1PR4 kommt überwiegend
in lymphatischen und hämatopoetischen Geweben sowie in der Lunge vor (Gräler et
al. 1998). Der S1PR5 findet sich im Gehirn und in der Milz (Im et al. 2000).
S1PR1
Im Gefäßsystem spielt der S1PR1 eine wesentliche Rolle bei der Vaskulogenese und
der Aufrechterhaltung der endothelialen Barrierefunktion (Lucke und Levkau 2010).
Nicht nur der systemische Knockout des S1PR1 führt bei Mäusen zum intrauterinen
Tod (Liu et al. 2000), auch ein spezifischer Knockout des S1PR1 in Endothelzellen ist
letal (Allende et al. 2003). Grund hierfür ist die endothelzellspezifische S1PR1-
abhängige Rekrutierung von glatten Gefäßmuskelzellen (Allende et al. 2003).
Weiterhin ist der S1PR1 für den Austritt von Lymphozyten aus den primären und
sekundären lymphatischen Organen essentiell (Matloubian et al. 2004). Die
Erkenntnisse über die Wirkung des S1PR1 im Immunsystem macht man sich bereits
in der Therapie der Multiplen Sklerose zunutze. Hier wird FTY720 (Fingolimod)
eingesetzt, welches nach endogener Phosphorylierung den S1PR1 zunächst aktiviert,
dann aber zur Internalisation und Degradation des Rezeptors führt und somit einen
funktionellen S1PR1-Antagonisten darstellt (Kappos et al. 2006). Klinisch hat
Fingolimod damit eine immunsuppressive Wirkung (Kappos et al. 2006).
Neben den immunsuppressiven Eigenschaften reduzierte die Gabe von Fingolimod als
funktioneller S1PR1-Antagonist in einem Mausmodell für Atherosklerose die
Ausbildung atherosklerotischer Läsionen (Keul et al. 2007, Nofer et al. 2007). Eine
Erklärung für diese Beobachtung liegt darin, dass es durch Fingolimod zu einer
Beeinträchtigung der Lymphozyten- und Makrophagenfunktion kommt. So führt
Fingolimod zu einer Reduktion der Lymphozytenzahl und proinflammatorischer
Zytokine und unterdrückt die Migration von Lymphozyten, Monozyten und
Makrophagen (Keul et al. 2007, Nofer et al. 2007). Einen direkten Hinweis auf eine
Rolle des S1PR1 bei der Ausbildung einer Intimahyperplasie nach Endothelverletzung
Einleitung
31
lieferte ein Rattenmodell, in dem eine Denudation der A. carotis zu einer Induktion der
S1PR1-Expression führte (Wamhoff et al. 2008).
S1PR2
Für die normale Gefäßentwicklung ist der S1PR2 nicht notwendig, wie
Untersuchungen an S1PR2-Knockout-Mäusen zeigten. Bei diesen Mäusen fand sich
jedoch ein Hörverlust, der durch einen Defekt in der Stria vascularis mit Haarzellverlust
zu erklären war (Kono et al. 2007). In arteriellen Verletzungsmodellen führte der
S1PR2 zu einer Inhibierung der Intimahyperplasieausbildung (Okamoto et al. 2000,
Shimizu et al. 2007), was wahrscheinlich auf eine Unterdrückung der Migration bzw.
Proliferation und eine Steigerung der Expression von Differenzierungsgenen in glatten
Muskelzellen zurückzuführen ist (Grabski et al. 2009, Shimizu et al. 2007). Passend
zu diesen Beobachtungen zeigte sich nach Denudation von Rattencarotiden mit
folgender Intimahyperplasieausbildung eine verminderte Expression des S1PR2
(Wamhoff et al. 2008). Im Endothel verringert der S1PR2 die Barrierefunktion
(Sanchez et al. 2007) und ist damit ein funktioneller Gegenspieler des S1PR1.
S1PR3
Zu den Funktionen des S1PR3 gehören u.a. die intrazelluläre Ca2+-Freisetzung, die
Induktion von Zellmigration und die Regulation der NO-abhängigen Vasodilatation
(Ishii et al. 2002, Nofer et al. 2004). S1PR3-Knockout-Mäuse zeigten keinen
besonderen Phänotyp, obwohl der S1PR3 vielfältige Signalwege aktivieren kann
(Kono et al. 2004). Systemische Doppelknockouts von S1PR2 und S1PR3 führten
jedoch zu Mäusen mit schweren vaskulären Abnormitäten und einer erhöhten
embryonalen Letalität. Es ist daher davon auszugehen, dass diese Rezeptoren
redundante bzw. kooperative Funktionen besitzen (Kono et al. 2004). Eine wichtige
Funktion scheint der S1PR3 am Herzen zu besitzen. So zeigte sich in einem
Mausmodell für myokardiale Ischämie, dass über einen S1PR3-abhängigen
Mechanismus der NO-Freisetzung der Reperfusionsschaden limitiert wird (Theilmeier
et al. 2006). Hinsichtlich einer Regulation der Intimahyperplasieausbildung nach
Arterienverletzung zeigten Untersuchungen an S1PR3-Knockout-Mäusen, dass der
Effekt vom Verletzungsmodell abhängig ist: so förderte der S1PR3 die
Intimahyperplasie nach Denudation der Iliofemoralarterie (Shimizu et al. 2012), zeigte
Einleitung
32
aber einen inhibitorischen Effekt nach Ligatur der A. carotis (Shimizu et al. 2012, Keul
et al. 2011).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass S1P-Rezeptoren potentiell sowohl pro- als
auch antiatherogene Eigenschaften besitzen. Dies beruht auch darauf, dass die
verschiedenen S1P-Rezeptoren unterschiedliche Signalwege regulieren und so der
Effekt von S1P u.a. vom Expressionsmuster der S1P-Rezeptoren im jeweiligen
Gefäßabschnitt abhängig ist. Interessanterweise kann dieses Expressionsmuster in
den unterschiedlichen arteriellen Gefäßsystemabschnitten variieren (Shimizu et al.
2012). Für klinische Studien bedeutet dies, dass die S1PR-bezogenen Effekte
zwischen den verschiedenen atherosklerotischen Krankheitsbildern unterschiedlich
ausfallen können.
1.4.3. Bioverfügbarkeit von S1P
S1P ist als normaler Bestandteil in menschlichem Plasma und Serum zu finden
(Yatomi et al. 1997). Die Konzentrationen im Blut und in der Lymphflüssigkeit liegen 2-
3 Größenordnungen höher als im Gewebe, so dass ein S1P-Gradient besteht, welcher
u.a. für den Lymphozytenegress aus den primären und sekundären lymphatischen
Organen von entscheidender Bedeutung ist (Maceyka und Spiegel 2014, Allende et
al. 2003). Als Hauptquellen für Plasma-S1P finden sich Erythrozyten und aktivierte
Thrombozyten sowie vaskuläre Endothelzellen (Yatomi et al. 1995a, Pappu et al. 2007,
Ito et al. 2007, Venkataraman et al. 2008).
Erythrozyten besitzen hohe S1P-Konzentrationen, da sie weder eine S1P-Lyase noch
eine S1P-Phosphatase exprimieren und daher S1P nicht abbauen können (Ito et al.
2007). Diese Eigenschaft wurde bisher für keinen anderen Zelltyp gefunden (Ito et al.
2007). Es ist daher davon auszugehen, dass vermutlich hauptsächlich Erythrozyten
für die basalen S1P-Spiegel im Plasma verantwortlich sind (Ito et al. 2007).
Thrombozyten können ebenso wie Erythrozyten S1P synthetisieren, da sie eine hohe
Sphingosinkinaseaktivität besitzen (Ito et al. 2007). Ihnen fehlt allerdings die S1P-
Lyase (Yatomi et al. 1995a, Yatomi et al. 2001). Da Thrombozyten nach Aktivierung
S1P freisetzen, erhöhen sie auf diese Weise die lokale S1P-Konzentration nach
Gefäßverletzung (Yatomi 2008).
Einleitung
33
Vaskuläre Endothelzellen scheinen S1P vor allem unter dem Einfluss von laminaren
Scherkräften freizusetzen (Venkataraman et al. 2008). Als Erklärung könnte dienen,
dass laminare Scherkräfte zu einer verringerten Expression der S1P-Phosphatase-1
und der S1P-Lyase führen (Venkataraman et al. 2008). Welche Zellen bzw.
Mechanismen - wie z.B. eine Regulation von S1P-Transportern - den S1P-Spiegel im
Blut genau definieren, ist bisher nicht bekannt.
Je nach Studie variieren die Konzentrationsangaben für S1P bei gesunden Probanden
im menschlichen Serum von ca. 500 bis 1100nM und im Plasma von ca. 200 bis 400nM
(Moritz et al. 2017, Winkler et al. 2015, Murata et al. 2000, Yatomi et al. 1997).
Ursächlich für die höheren Werte im Serum könnte bei der Präparation freigesetztes
S1P aus Thrombozyten sein (Yatomi et al. 1997).
Im Plasma ist der Großteil des S1P (ca. 60%) an Lipoproteine gebunden, hierbei vor
allem an High Density Lipoprotein (HDL) und in absteigender Reihenfolge auch an Low
Density Lipoprotein (LDL) und Very Low Density Lipoprotein (VLDL) (Murata et al.
2000). Das an HDL gebundene S1P scheint auch biologisch aktiv zu sein, da einige
der HDL-vermittelten Effekte zumindest zum Teil dem S1P zugeschrieben werden
können (Murata et al. 2000, Sattler und Levkau 2009). Die verbleibenden ca. 40% des
S1P finden sich an Albumin gebunden (Murata et al. 2000).
Obwohl S1P in der Homöostase des Gefäßsystems potentiell eine wichtige Rolle
spielt, gibt es bis heute nur zwei klinische Beobachtungsstudien, die S1P-Spiegel in
Gefäßpatienten gemessen haben. Die Arbeitsgruppe von Deutschman et al. zeigte
2003, dass KHK-Patienten höhere Serum-S1P-Spiegel aufwiesen als gesunde
Kontrollen. Weiterhin wurde eine positive Korrelation zwischen den Serum-S1P-
Spiegeln und dem Schweregrad der KHK beschrieben (Deutschman et al. 2003).
Sieben Jahre später kam jedoch eine andere klinische Studie an KHK-Patienten zu
einer gegensätzlichen Schlussfolgerung: hier lagen die Plasma-S1P-Spiegel von KHK-
Patienten unter denen gesunder Kontrollen (Sattler et al. 2010). Es ist bislang unklar,
warum die beiden Studien zu derart gegensätzlichen Ergebnissen gekommen sind.
Einleitung
34
1.5. Fragestellung und Zielsetzung
Ziel der hier vorliegenden Pilotstudie ist die Untersuchung potentieller Assoziationen
zwischen den Serum-S1P-Spiegeln und den Erkrankungsbildern pAVK und
Carotisstenose. Dabei sollen zunächst die basalen Serum-S1P-Level hinsichtlich
möglicher Unterschiede zwischen gesunden Kontrollen und Gefäßpatienten
miteinander verglichen werden. Weiterhin soll überprüft werden, ob die Serum-S1P-
Konzentrationen zum einen mit dem klinischen Verlauf und zum anderen mit der
Ausbildung einer relevanten Restenose korrelieren.
Ziel dieser Untersuchungen ist die Frage, ob den Serum-S1P-Spiegeln eine prädiktive
Funktion im Rahmen atherosklerotischer Erkrankungen zukommt. Dies könnte u. U.
neue Ansatzpunkte für eine individualisierte Therapie von Gefäßpatienten liefern, um
im Hinblick auf Diagnostik und Nachsorge atherosklerotische Gefäßveränderungen
frühzeitiger diagnostizieren und behandeln zu können.
Material und Methoden
35
2. Material und Methoden
2.1. Studiendesign
2.1.1. Ethikantrag
Der Ethikantrag für diese Beobachtungsstudie wurde von der Ethik-Kommission der
Ärztekammer Hamburg genehmigt (PV 3425).
2.1.2. Studiengruppen
Kontrollkollektiv:
Als Kontrollgruppe dienten 215 zufällig ausgewählte Blutspender des Instituts für
Transfusionsmedizin des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, die alle Kriterien
gemäß der „Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur
Anwendung von Blutprodukten“ der deutschen Bundesärztekammer erfüllten. Dieses
schloss Spender mit schweren Herz- und Gefäßerkrankungen aus. Die Proben wurden
anonymisiert, wobei Geschlecht und Alter der Spender vermerkt wurden.
Patientenkollektiv:
Es wurden 131 Patienten eingeschlossen, die an der Klinik und Poliklinik für
Gefäßmedizin des Universitären Herzzentrums Hamburg im Zeitraum von August
2011 bis Februar 2013 an einer stenosierenden Erkrankung der Hals- oder Becken-
Beinarterien invasiv behandelt wurden. Die Ein- und Ausschlusskriterien sind der
Tabelle 4 zu entnehmen.
Material und Methoden
36
Tabelle 4: Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien Ausschlusskriterien
Patientenalter über 18 Jahren dilatative Form der Arteriopathie
relevante pAVK (Stadium II-IV) Lebenserwartung < 2 Jahre
relevante Stenose der A.carotis floride Infektionen bei der initialen
Aufnahme
spezifische Therapie geplant Osteomyelitis
guter bis mittelmäßiger Allgemeinzustand
(ASA I-III)
bekannte Gerinnungsproblematiken
(z.B. akute Thrombosen)
relevante hochgradige KHK
2.1.3. Studienverlauf
Der Studienverlauf wird in Abbildung 5 zusammengefasst.
Alle Studienpatienten wurden leitliniengerecht therapiert. Die klinischen Daten der
Patientenhistorie sowie der aktuellen Anamnese wurden anhand der
Entlassungsberichte erfasst. Die erhobenen Parameter sind in Tabelle 5 dargestellt
und definiert.
Bei jedem Patienten wurde vor der geplanten Intervention eine Blutentnahme
durchgeführt, woraus neben den Routinelaborparametern (Tab. 6) der präoperative
Serum-S1P-Spiegel bestimmt wurde (s. 2.3.). In den meisten Fällen erfolgte diese
Blutentnahme im Rahmen der stationären Aufnahme (1-3 Tage vor der Intervention),
in Ausnahmenfällen war der Blutabnahmezeitpunkt früher. Innerhalb der ersten 30
Tage nach Durchführung des geplanten Eingriffs erfolgte eine erneute Blutentnahme
Abbildung 5: Studienverlauf: Dargestellt ist der zeitliche Verlauf der Studie von der Aufnahme,
über die Operation bis zu den Nachsorgeterminen.
Material und Methoden
37
(post-OP-Proben), aus der neben dem postoperativen-S1P-Spiegel mit Ausnahme des
HDL dieselben Laborparameter wie präoperativ bestimmt wurden. Im Rahmen der
Nachsorgeuntersuchungen (3, 6, 12 und 24 Monate nach dem Eingriff) wurde der
Restenosegrad mittels Ultraschall bestimmt. Konnten die Patienten nicht zur
Nachsorgeuntersuchung in der eigenen Ambulanz erscheinen, wurde der aktuelle
Gefäßstatus inklusive auswärts durchgeführter FKDS-Untersuchungen beim
behandelnden Arzt erfragt.
Als primäre Endpunkte wurden ein Verschluss der Rekonstruktion oder eine
hochgradige Stenose mit folgender Reoperation definiert. Zu den sekundären
Endpunkten gehörten Tod und Umzug der Patienten. Wurde nachfolgend eine
Operation in einem anderen Gefäßabschnitt durchgeführt, so wurde auf die weitere
Bestimmung der S1P-Konzentrationen aufgrund möglicher Interferenzen verzichtet,
die klinischen und sonographischen Nachsorgeuntersuchungen erfolgten jedoch wie
geplant.
Tabelle 5: Erhobene Variablen und ihre Definition: Die erhobenen Parameter sind unterteilt in
allgemeine Parameter, Risikofaktoren für Atherosklerose, Komorbiditäten, die prä- und postoperative
Medikation und Operationsdaten.
Variable Variablendefinition
allgemeine Parameter:
Geburtsdatum --------
Geschlecht männlich/weiblich
Erkrankung pAVK/Carotisstenose
erkrankte Seite links/rechts
Erkrankungsstadium bei Aufnahme
pAVK-Stadium nach Fontaine/
symptomatische/asymptomatische
Carotisstenose
Aufnahmedatum --------
Entlassungsdatum --------
Tod ja/nein
Todesdatum --------
Risikofaktoren für Atherosklerose:
Hyperlipidämie ja/nein; Gesamtcholesterin >200mg/dl
arterieller Hypertonus ja/nein; gemäß-WHO-Kriterien oder
antihypertensive Medikation
Material und Methoden
38
Nikotinabusus aktiv/nein/ehemalig
Diabetes mellitus ja/nein; gemäß WHO-Kriterien
Komorbiditäten:
Adipositas ja/nein; BMI >30kg/m²
Niereninsuffizienz ja/nein; GFR ≤60ml/min
koronare Herzerkrankung ja/nein
Herzinsuffizienz ja/nein
Herzrhythmusstörungen ja/nein; jegliche Rhythmusstörungen
COPD ja/nein; gemäß WHO-Kriterien
Malignom ja/nein; jegliches Malignom in der
Patientenhistorie
prä- und postoperative Medikation:
ASS ja/nein
Clopidogrel ja/nein
Marcumar ja/nein
Heparin ja/nein
Statin ja/nein
Operationsdaten:
Z.n. Rekanalisation ja/nein
Reoperation ja/nein
Extremität voroperiert ja/nein
Operationsdatum --------
Operationsgröße
klein (lokale TEA, einfache PTA und
Stentimplantationen);
mittel (kombinierte TEA mit/ohne PTA/
Stenting oder einfache Bypass-OP):
groß (aufwendige, kombinierte TEA mit/ohne
PTA/Stenting, größere Bypass-OP)
Operationstechnik offen-chirurgisch/endovaskulär
TEA (lokal und/oder retrograd) ja/nein
Patchimplantation ja/nein
Bypassanlage ja/nein
PTA ja/nein
Stentimplantation ja/nein
Lysetherapie ja/nein
Material und Methoden
39
Tabelle 6: Erhobene Laborparameter
Laborparameter Einheit
Erythrozyten Mrd/ml
Hämoglobin g/dl
Hämatokrit %
Thrombozyten Mrd/l
Leukozyten Mrd/l
HDL mg/dl
Kreatinin mg/dl
CRP mg/l
Material und Methoden
40
2.2. Bestimmung des Stenosegrades mittels Ultraschall
Die farbkodierte Dopplersonographie (FKDS) wurde mit folgenden Geräten
durchgeführt: GE LOGIQ E6 und GE LOGIQ E9 sowie dem Linearschallkopf 9 mit 2-
10MHz von General Electrics.
Die Patienten wurden zur Untersuchung der A. carotis in Rückenlage mit leichter
Überstreckung und Drehung des Kopfes zur Gegenseite untersucht. Nach
Identifizierung der Carotisbifurkation im B-Bild wurden Gefäßmorphologie und Intima-
Media-Dicke in der A. carotis communis bestimmt. Anschließend erfolgte die exakte
Quantifizierung der Flussgeschwindigkeit im pw-Doppler mit einem Anschallwinkel von
≤60°.
Die Untersuchung der Patienten nach peripherer Rekonstruktion erfolgte in
Rückenlage. Der postoperative Restenosegrad wurde für alle Gefäßabschnitte
gleichermaßen anhand der Flussgeschwindigkeit im operierten Gefäßabschnitt
eingeschätzt und, wie in Tab. 7 dargelegt, unterteilt.
Tabelle 7: Abschätzung des Stenose-/Restenosegrades anhand der Flussgeschwindigkeiten:
Die Graduierung erfolgte mittels FKDS anhand der gemessenen Flussgeschwindigkeiten im initial
operierten Gefäßabschnitt (gilt sowohl für pAVK- als auch für Carotisstenose-Patienten).
Flussgeschwindigkeit Stenosegrad
0cm/s Verschluss
1-99cm/s normal
100-199cm/s leichtgradig
200-299cm/s mittelgradig
ab 300cm/s hochgradig
Material und Methoden
41
2.3. Bestimmung der S1P-Konzentration im Serum
Nach Entnahme des Blutes wurden die Proben für mindestens 30 Minuten bei
Raumtemperatur belassen, bevor sie anschließend bei 4°C gelagert wurden. Die
Weiterverarbeitung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach der Entnahme. Hierfür
wurde das Serum mittels Zentrifugation (10min, 1000xg) abgetrennt, aliquotiert und
anschließend für die spätere S1P-Spiegelbestimmung bei -80°C eingefroren. Die S1P-
Messungen erfolgten mittels Massenspektroskopie und wurden im Labor am Institut
für Klinische Pharmakologie und Toxikologie des Universitätsklinikums Hamburg-
Eppendorf (Prof. Dr. Edzard Schwedhelm) unter Verwendung eines etablierten
Protokolls durchgeführt (Shimizu et al. 2007). Nach Deproteinisierung der Proben mit
80% Acetonitril (in Wasser) wurden diese abzentrifugiert und die Überstände auf einer
Zorbax SB-C8-Säule (Agilent) fraktioniert. S1P wurde mit einem binären Gradienten
(Methanol, Ameisensäure) eluiert und in den Fraktionen mit einem
Massenspektrometer (MS 1200, Fa. Varian) detektiert. Dabei wurde S1P (m/z = 380)
in ein Tochterion (m/z = 264) fragmentiert, welches zur Quantifizierung verwendet
wurde. Als interner Standard wurde C17-S1P (1000nM) verwendet. Jede Serumprobe
wurde doppelt prozessiert und jede Messung erfolgte im Duplikat. Die 4 Messwerte
pro Probe wurden anschließend gemittelt. Jede Platte enthielt zwei Qualitätsstandards
(500nM und 1000nM S1P) sowie eine Kalibrierungsreihe (0nM, 100nM, 300nM,
1000nM, 3000nM S1P). Die daraus resultierende Kalibrierungskurve wurde zur
Bestimmung der absoluten S1P-Konzentrationen in den Serumproben verwendet.
2.4. Auswertung und statistische Methoden
Die Erfassung der erhobenen Daten erfolgte tabellarisch mittels Microsoft Office Excel
2007. Die beschriebenen Datenanalysen wurden entweder mit Hilfe des Programms
IBM SPSS Statistics 21 oder der Graph Pad Prism 6 Software durchgeführt. Die
Graphiken wurden mit Graph Pad Prism 6 bzw. Microsoft Office Power Point 2016
erstellt.
Alle Untergruppen mit einer Anzahl von n<5 wurden aufgrund der zu geringen
statistischen Aussagekraft von einer statistischen Auswertung ausgeschlossen. Die
Datensätze wurden zunächst mit Hilfe des „D’Agostino-Pearson omnibus K2
Normalitätstests“ auf Normalverteilung geprüft. Lag diese vor, so wurde für
Mittelwertsprüfungen der 2-seitige t-Test eingesetzt sowie für einen Vergleich von
Material und Methoden
42
mehreren Datensätzen eine Varianzanalyse (ANOVA) berechnet. Bei nicht-
normalverteilten Datensätzen wurde für Mittelwertsprüfungen der Mann-Whitney-U-
Test verwendet. Handelte es sich um einen Vergleich von Datensätzen aus mehr als
zwei unabhängigen Stichproben, so wurde der Kruskal-Wallis-Test eingesetzt, bei
gepaarter Analyse der Wilcoxon-Test. Eventuelle Korrelationen zwischen Serum-S1P-
Konzentrationen und klinischen Parametern wurden unter Anwendung des
Spearman’s Korrelationskoeffizienten identifiziert. Für die Analysen von binären
Variablen wurde der Exakte Fisher-Test verwendet.
Die Daten sind als Mittelwert (MW) ± Standardabweichung bzw. ± Standardfehler
dargestellt oder aber als Median und dem Konfidenzintervall mit einem
Konfidenzniveau von 95% sowie der ersten und dritten Quartile. Das Signifikanzniveau
wurde auf P≤0,05 festgesetzt.
Da viele Patienten die Termine zu Nachsorgeuntersuchungen trotz der vorherigen
Aufklärung nicht regelhaft wahrgenommen haben, wurden die
Nachsorgeuntersuchungsergebnisse für die statistische Auswertung in zwei Gruppen
zusammengefasst. Alle Serum-S1P-Werte und Sonographieergebnisse, die zwischen
dem 31. und 180. postoperativen Tag erhoben wurden, wurden definiert als „<6
Monate“. Entsprechende Erhebungen nach dem 180. postoperativen Tag wurden als
„>6 Monate“ klassifiziert. Lagen für einen Patienten mehrere Messwerte innerhalb der
jeweiligen Gruppe vor, so wurde der Mittelwert der S1P-Spiegel ermittelt und
verwendet. Von einigen wenigen Patienten lagen sonographische Ergebnisse >24
Monate postoperativ vor. Sofern es sich hierbei nicht um das Erreichen eines primären
Endpunktes handelte, wurde rückblickend angenommen, dass zum Zeitpunkt 24
Monate postoperativ ebenfalls noch kein primärer Endpunkt vorlag.
Ergebnisse
43
3. Ergebnisse
3.1. Stabilität des Serum-S1P
Zunächst wurde untersucht, inwieweit die Dauer der Probenlagerung einen Einfluss
auf den S1P-Spiegel nimmt. Hierzu wurden von 10 gesunden Probanden die Serum-
S1P-Konzentrationen zum Zeitpunkt der Entnahme bestimmt und diese mit den
Werten nach 24 Stunden Lagerung bei Raumtemperatur und nach jeweils 24, 48 und
72 Stunden Lagerung im Kühlschrank bei 4°C verglichen. Zwischen diesen Proben
konnten keine signifikanten Unterschiede der S1P-Werte festgestellt werden (Abb. 6).
Abbildung 6: Serum-S1P-Konzentrationen in Abhängigkeit der Lagerungsart und -zeit: Von 10
gesunden Probanden wurden jeweils 5 Blutproben entnommen und das Serum präpariert (s. 2.3.).
Jeweils eine Probe wurde sofort eingefroren (0 Stunden), die anderen nach Lagerung für 24 Stunden
bei Raumtemperatur (RT) oder nach Lagerung bei 4°C für 24, 48 oder 72 Stunden. Die Daten werden
als Mittelwert ± Standardfehler gezeigt. Dieses Experiment wurde von Eileen Mudersbach im Labor
von Prof. Dr. Edzard Schwedhelm (Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie,
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf) durchgeführt.
Ergebnisse
44
3.2. Präoperative Serum-S1P-Konzentrationen in Gefäßpatienten und
gesunden Blutspendern
3.2.1. Charakterisierung der Studienkollektive
Das Kontrollkollektiv umfasste insgesamt 215 Blutspender mit einem
Altersdurchschnitt von 36 Jahren und einem Anteil an Männern von 60,5% (Tab. 8).
Die Einschlusskriterien sind unter 2.1.2. zu finden.
Zum Patientenkollektiv zählten insgesamt 131 Patienten, von denen 101 an einer
pAVK und 30 an einer Stenose der A. carotis litten (Tab. 8). Der Altersmedian der
Erkrankten lag mit 70 Jahren deutlich über dem der Kontrollgruppe. Weiterhin waren
signifikant mehr Männer als Frauen betroffen (70%).
Tabelle 8: Charakteristika der Studienkollektive: Altersangabe als Median mit Minimum und
Maximum. Für die statistische Analyse zwischen dem Kontroll- und dem gesamten Patientenkollektiv
wurde für den Parameter „Alter“ der 2-seitige t-Test und für den Parameter „Geschlecht“ der Exakte
Fisher-Test verwendet. ***=P≤0,001.
Kontrollkollektiv Patientenkollektiv
gesamt pAVK Carotisstenose
Anzahl 215 131 101 30
Alter in Jahren 36 (17-71)*** 70 (41-91) 70 (41-92) 73 (53-84)
Männer (%) 130/215 (60,5)*** 91/131 (70,0) 71/101 (70,3) 20/30 (66,7)
Ergebnisse
45
3.2.2. Vergleich der Serum-S1P-Spiegel zwischen den Studienkollektiven
Die Verteilungskurve der Patientenkohorte zeigte sich im Vergleich zu der des
Kontrollkollektivs deutlich nach links verschoben (Abb. 7).
Der Durchschnittswert für die Serum-S1P-Konzentration in der Patientenkohorte lag
bei 0,69 ± 0,27nmol/ml. Bei den Kontrollen fand sich hingegen eine durchschnittliche
Serum-S1P-Konzentration von 0,99 ± 0,19nmol/ml. Dieser Unterschied zwischen den
Gefäßpatienten und den gesunden Kontrollen ist statistisch signifikant (P≤0,001) und
findet sich auch, wenn jeweils die S1P-Mittelwerte der pAVK-Patienten (0,71nmol/ml)
und der Carotis-Patienten (0,60nmol/ml) getrennt mit denen der Kontrollkohorte
verglichen werden (Abb. 8).
Abbildung 7: Verteilungskurven der Serum-S1P-Werte für Gefäßpatienten und gesunde
Kontrollen: Serum-S1P wurde in der Kontrollkohorte (n=215) und in der Patientenkohorte (n=131)
gemessen. Dargestellt ist die relative Häufigkeit (%) gegen die Serum-S1P-Konzentrationen
(nmol/ml).
Ergebnisse
46
Da das Geschlecht und das Alter wichtige Risikofaktoren für Atherosklerose sind (s.
1.1.3.) und sich die Patienten- und die Kontrollkohorte hinsichtlich dieser beiden
Faktoren signifikant unterscheiden (s. 3.2.1.), wurde im Folgenden untersucht, ob
diese Faktoren einen Einfluss auf den S1P-Spiegel nehmen.
Abbildung 8: Serum-S1P-Konzentrationen in Gefäßpatienten sind niedriger als in einer
Kontrollkohorte aus Blutspendern: Die Serum-S1P-Konzentrationen wurden in der
Kontrollkohorte (n=215) und in der Patientenkohorte (n=131; pAVK-Patienten n=101; Carotis-
Patienten n=30) gemessen. Die Daten sind angegeben als Median und dem Konfidenzintervall mit
einem Konfidenzniveau von 95% sowie der ersten und dritten Quartile. Für die statistische Analyse
wurde der nicht parametrische Kruskal-Wallis-Test verwendet. ***=P≤0,001.
Ergebnisse
47
3.2.3. Serum-S1P-Konzentrationen in Abhängigkeit von Geschlecht und
Alter
In der Kontrollkohorte ergab sich für Männer eine mittlere Serum-S1P-Konzentration
von 1,01 ± 0,20nmol/ml und für Frauen von 0,96 ± 0,17nmol/ml, wobei dieser
Unterschied statistisch nicht signifikant ist (Abb. 9). Ebenso wenig ließ sich in der
Patientenkohorte ein geschlechtsbezogener Unterschied finden (Männer: MW 0,67 ±
0,25nmol/ml; Frauen: MW 0,74 ± 0,31nmol/ml); P>0,05 (Abb. 9).
Um zu untersuchen, ob der eingangs beobachtete Unterschied der Serum-S1P-
Konzentrationen zwischen Kontroll- und Patientenkollektiv durch das unterschiedliche
Durchschnittsalter beider Kohorten zu erklären ist, wurde aus beiden Kollektiven
jeweils eine Untergruppe mit einem Altersdurchschnitt von 60 Jahren gebildet. Hierfür
wurden aus den jeweiligen Datensätzen die ältesten Patienten und die jüngsten
Blutspender entfernt. Für diese neugebildete Patientengruppe ergab sich nun eine
mittlere S1P-Konzentration von 0,75 ± 0,29nmol/ml, für die entsprechende
Kontrollgruppe eine Konzentration von 0,97 ± 0,18nmol/ml (Abb. 10). Dieser
Unterschied ist statistisch immer noch signifikant (P≤0,001). Zwischen den beiden
Kontrollgruppen unterschiedlichen Alters sowie zwischen den beiden
Patientengruppen unterschiedlichen Alters konnte dagegen kein signifikanter
Abbildung 9: Serum-S1P-Konzentrationen sind unabhängig vom Geschlecht: Die Serum-
S1P-Konzentrationen (Patientenkohorte: weiblich n=40, männlich n=91; Kontrollkohorte: weiblich
n=85, männlich: n=130) sind dargestellt als MW ± Standardabweichung. Die statistische
Berechnung der Unterschiede der S1P-Werte zwischen den Geschlechtern erfolgte mit Hilfe des
Mann-Whitney-U-Test. n.s.= nicht signifikant.
Ergebnisse
48
Unterschied der S1P-Konzentrationen gefunden werden (Abb. 10). Diese
Subgruppenanalyse zeigt, dass die S1P-Spiegel unabhängig vom Parameter „Alter“
sind.
Zusätzliche Korrelationsanalysen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und
dem Parameter „Alter“ innerhalb der Patienten- und innerhalb der Kontrollkohorte
bestätigten, dass es hierbei keinen signifikanten Zusammenhang gibt (Abb. 11).
Abbildung 10: Vergleich der Serum-S1P-Konzentrationen zwischen Kontroll- und
Patientengruppen gleichen Alters: Die Kontrollkohorte und die Patientenkohorte wurden je in
zwei Untergruppen aufgeteilt, so dass jeweils eine Untergruppe ein Durchschnittsalter von 60
Jahren aufwies: (Durchschnittsalter in Jahren: Kontrollkohorte: 34 Jahre (n=170) und 60 Jahre
(n=45); Patientenkohorte: 60 Jahre (n=54) und 75 Jahre (n=77)). Die Daten sind angegeben als
Median und dem Konfidenzintervall mit einem Konfidenzniveau von 95% sowie der ersten und
dritten Quartile. Die Serum-S1P-Konzentrationen aller vier Gruppen wurden untereinander mit Hilfe
des nicht parametrischen Kruskal-Wallis-Test verglichen. ***=P≤0,001.
Ergebnisse
49
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass weder das Alter noch das Geschlecht
einen signifikanten Einfluss auf die Serum-S1P-Konzentrationen zu haben scheinen.
3.2.4. Untersuchung potentieller Einflussfaktoren auf den präoperativen
Serum-S1P-Spiegel
In den Patientenhistorien finden sich verschiedene Faktoren, die möglicherweise
Einfluss auf die Serum-S1P-Konzentrationen nehmen können. Hierzu gehören die
unterschiedlichen Erkrankungsstadien, die Risikofaktoren für Atherosklerose, die
verschiedenen Komorbiditäten und die unterschiedliche Medikation. Für die
Untersuchung dieser Faktoren wurden entsprechende Gruppenvergleiche innerhalb
der Patientenkohorte durchgeführt. Ein Vergleich mit der Kontrollkohorte war hierbei
nicht möglich, da entsprechende Daten nicht vorlagen.
Abbildung 11: Korrelationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und dem Parameter
„Alter“ innerhalb der Patienten- und Kontrollkohorte: Die Serum-S1P-Konzentrationen wurden
in Gefäßpatienten (A) (n=131) und in Kontrollprobanden (B) (n=215) gemessen. Die Korrelationen
zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und dem Parameter „Alter“ wurden jeweils nach
Spearman berechnet. r=Korrelationskoeffizient. P=Signifikanzniveau.
Ergebnisse
50
3.2.4.1. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und den
Erkrankungsstadien
Bei Aufnahme wurde bei jedem Patienten das Erkrankungsstadium erhoben. Dieses
wurde bei den pAVK-Patienten nach Fontaine (Stadium I-IV) und bei den Carotis-
Patienten anhand der klinischen Symptomatik (symptomatisch/asymptomatisch)
eingeteilt. Die meisten Patienten der pAVK-Gruppe (71,3%; n=72) befanden sich bei
Aufnahme im Stadium IIb. In der Carotis-Gruppe war die Mehrheit der Patienten
asymptomatisch (66,7%; n=20) (Tab. 9). Weder innerhalb der pAVK- noch innerhalb
der Carotis-Gruppe konnte eine Assoziation zwischen der Serum-S1P-Konzentration
und dem Krankheitsstadium gefunden werden (Tab. 9), wobei der Unterschied
zwischen Patienten mit asymptomatischer und symptomatischer Carotisstenose mit
einem Signifikanzniveau von P=0,053 eine statistische Signifikanz nur knapp verfehlte.
Tabelle 9: Erkrankungsstadien und zugehörige Serum-S1P-Konzentrationen: pAVK- und
Carotis-Patienten wurden gemäß ihres Erkrankungsstadiums in Untergruppen aufgeteilt. Die
Untergruppen der pAVK-Patienten wurden mittels Varianzanalyse (ANOVA) analysiert, wobei die
Erkrankungstadien I und IIa nicht berücksichtigt wurden (N/A=non-applicable). Für die Analyse der
Carotis-Patienten wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet. P=Signifikanzniveau.
Erkrankungsstadium Anzahl (%) S1P (nmol/ml) P
pAVK
I 0/101 (0) N/A
0,327
IIa 1/101 (1,0) N/A
IIb 72/101 (71,3) 0,710
III 10/101 (9,9) 0,807
IV 18/101 (17,8) 0,692
Carotisstenose asymptomatisch 20/30 (66,7) 0,556
0,053 symptomatisch 10/30 (33,3) 0,701
Ergebnisse
51
3.2.4.2. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und den
Risikofaktoren für Atherosklerose bzw. den Komorbiditäten
Für diese Analysen wurde das Patientenkollektiv in zwei Gruppen unterteilt, eine
Gruppe mit vorliegendem Risikofaktor bzw. bestehender Komorbidität und eine ohne
jeweils zutreffendes Kriterium. Beide Gruppen wurden dann hinsichtlich ihres Serum-
S1P-Wertes miteinander verglichen. Als Risikofaktoren für Atherosklerose und als
Komorbiditäten wurden die folgenden Parameter betrachtet: ein aktiver Nikotinabusus,
ein arterieller Hypertonus, eine Hyperlipidämie (HLP) sowie ein Diabetes mellitus,
Adipositas, eine Niereninsuffizienz, eine koronare Herzerkrankung,
Herzrhythmusstörungen (HRST), eine COPD und ein Malignom (Abb. 12). Für keine
der aufgeführten Kriterien ließ sich ein Einfluss auf die Serum-S1P-Konzentrationen
feststellen.
Abbildung 12: Assoziationen der präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den
Risikofaktoren und ausgewählten Komorbiditäten innerhalb der Patientenkohorte: HLP
(n=55/131), Diabetes mellitus (n=35/131), arterieller Hypertonus (n=92/131), Nikotinabusus (aktiv)
(n=42/131), Adipositas (n=9/131), Niereninsuffizienz (n=11/131), KHK (n=47/131), HRST
(n=15/131), COPD (n=11/131), Malignom (n=22/131). Die Serum-S1P-Konzentrationen sind
dargestellt als MW ± Standardabweichung. Die Signifikanzberechnung der S1P-Konzentrationen
erfolgte mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Test. n.s.=nicht signifikant.
Ergebnisse
52
3.2.4.3. Assoziationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und der
präoperativen Medikation
Weiterhin sollte untersucht werden, ob der Serum-S1P-Spiegel durch die Einnahme
von Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern oder Statinen beeinflusst
wird. Aufgrund der Datenlage war eine statistische Auswertung nur für Clopidogrel und
die Einnahme von Statinen möglich. Präoperativ wurde von 7% Clopidogrel und von
88% der Gefäßpatienten ein Statin eingenommen. Für keines der beiden Medikamente
wurde ein signifikanter Einfluss auf die Serum-S1P-Konzentration gefunden (Abb. 13).
3.2.4.4. Assoziationen zwischen den präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und
den präoperativen Laborparametern
Um Assoziationen zwischen den präoperativen Laborparametern und den Serum-
S1P-Spiegeln ausfindig machen zu können, wurden Korrelationsanalysen nach
Spearman durchgeführt. Es ergaben sich positive Korrelationen für den Hämoglobin-
und Hämatokrit-Wert sowie für die Anzahl der Thrombozyten (Abb. 14). Der Kreatinin-
Wert wies eine signifikante negative Korrelation mit den Serum-S1P-Konzentrationen
auf (Abb. 14). Dieser war auch dann noch signifikant, wenn die drei höchsten Kreatinin-
Werte (zwischen 7mg/dl und 10mg/dl) aus der Berechnung ausgeschlossen wurden
(Daten nicht gezeigt).
Abbildung 13: Assoziationen der präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit der
präoperativen Medikation innerhalb der Patientenkohorte: Clopidogrel (n=5/68) und Statin
(n=59/67). Die Serum-S1P-Konzentrationen sind dargestellt als MW ± Standardabweichung. Die
Signifikanzberechnung der S1P-Konzentrationen erfolgte mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Test.
n.s.=nicht signifikant.
Ergebnisse
53
Abbildung 14: Korrelationen zwischen den präoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und
den präoperativen Laborparametern: Dargestellt sind die präoperativen Serum-S1P-
Konzentrationen in Abhängigkeit der präoperativen Laborwerte (Hämatokrit (A), Hämoglobin (B),
Thrombozyten (C), Kreatinin (D), Erythrozyten (E), Leukozyten (F), HDL (G) und CRP (H)) der
Patientenkohorte (n=131). Die Korrelationsberechnungen erfolgten nach Spearman.
r=Korrelationskoeffizient. P=Signifikanzniveau.
Ergebnisse
54
3.3. Untersuchungen der Serum-S1P-Konzentrationen im Verlauf:
postoperativ und im Zeitraum der Rekonvaleszenz
Für diese Untersuchungen wurden zunächst die Serum-S1P-Spiegel der gesamten
Patientenkohorte prä- und postoperativ sowie während der Rekonvaleszenz
miteinander verglichen. Es sei darauf hingewiesen, dass es aufgrund der
unvollständigen Datenlage unterschiedliche Gruppengrößen gab (präoperativ
(n=131), postoperativ (n=74), 2-6 Monate (n=43) sowie 7-24 Monate nach erfolgter
Operation (n=33)) (Abb. 15). Die Verlaufsdaten zeigen, dass die Serum-S1P-
Konzentrationen postoperativ abfallen (von 0,69 ± 27nmol/ml auf 0,55 ± 0,23nmol/ml
(P≤0,01)) und in der Rekonvaleszenz wieder ansteigen. Dieser Verlauf wurde auch bei
einer getrennten Betrachtung der beiden Untergruppen (pAVK- und Carotis-Patienten)
gefunden (Daten nicht gezeigt). Im Zeitraum 7-24 Monate wurden sogar höhere
Serum-S1P-Spiegel als präoperativ gemessen (P≤0,05) (Abb. 15).
Abbildung 15: Serum-S1P-Konzentrationen des Patientenkollektivs im Verlauf: Gemessen
wurden die Serum-S1P-Konzentrationen in der Patientenkohorte zu den Zeitpunkten präoperativ
(n=131), postoperativ (n=74), 2-6 Monate (n=43) sowie 7-24 Monate (n=33) nach erfolgter
Operation. Die Serum-S1P-Konzentrationen sind dargestellt als MW ± Standardabweichung. Die
statistische Analyse erfolgte mit Hilfe des Kruskal-Wallis-Tests. *=P≤0,05. **=P≤0,01.
Ergebnisse
55
Im Folgenden wurden weitere Untersuchungen zu den postoperativen S1P-
Konzentrationen durchgeführt. Hierzu wurden analog zu den Analysen der
präoperativen S1P-Spiegel Assoziationen zwischen den postoperativen S1P-
Konzentrationen und den Risikofaktoren für Atherosklerose und Komorbiditäten (Abb.
16), den Operationsdaten (Abb. 17) und den verschiedenen Laborparametern (Abb.
18) geprüft.
3.3.1. Untersuchung potentieller Einflussfaktoren auf den postoperativen
Serum-S1P-Spiegel
Die folgenden Analysen wurden an den 74 Patienten durchgeführt, von denen sowohl
der prä- als auch der postoperative Serum-S1P-Spiegel bekannt war. Bis auf die S1P-
Konzentrationen fanden sich in dieser Gruppe in Bezug auf alle anderen erhobenen
Parameter keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zum ursprünglichen,
gesamten Patientenkollektiv (Daten nicht gezeigt). Diese postoperative
Patientenkohorte kann daher als repräsentativ für die Gesamtkohorte angesehen
werden.
Die Analysen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen ergaben, dass
Patienten mit einer KHK (n=27) signifikant niedrigere postoperative Serum-S1P-
Spiegel aufwiesen als Patienten ohne KHK (0,46 ± 0,17nmol/ml vs. 0,60 ±
0,24nmol/ml; P=0,011). Bei allen übrigen Kriterien wurden keine signifikanten
Unterschiede zwischen den jeweiligen Gruppen (ja/nein) gefunden (Abb. 16).
Zusätzlich wurde auch die Differenz der Serum-S1P-Konzentrationen (postoperative
S1P-Konzentration minus präoperative S1P-Konzentration) im Hinblick auf das
Vorliegen der aufgeführten Risikofaktoren und Komorbiditäten untersucht (Daten nicht
gezeigt). Signifikante Unterschiede wurden hierbei nicht gefunden.
Ergebnisse
56
Der jeweilis durchgeführte operative Eingriff unterschied sich in seiner Größe von Fall
zu Fall. Daher wurde im Folgenden untersucht, ob die Art bzw. der Schweregrad des
operativen Eingriffs die postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen beeinflusst (Abb.
17). Obschon kein Einfluss auf den postoperativen Serum-S1P-Spiegel für eine
bestimmte Eingriffsart (PTA, Stentimplantation, TEA, Bypass-OP) gefunden wurde,
zeigte sich, dass Patienten, die sich mittleren bis großen Operation (detaillierte
Definition s. Tab. 5) unterziehen mussten, eine signifikant niedrigere postoperative
Serum-S1P-Konzentration aufwiesen (P=0,046) als Patienten mit kleineren operativen
Eingriffen (Abb. 17). Betrachtet man die präoperativen S1P-Werte dieser Patienten, so
findet sich bezüglich der Eingriffsgröße kein signifikanter Unterschied zwischen den
beiden Gruppen, so dass ein bereits vorbestehender Unterschied ausgeschlossen
werden konnte. Weder eine in der Vergangenheit erfolgte Gefäßoperation (vor-Gefäß-
OP) noch eine bereits erfolgte Gefäßoperation der gleichen Extremität (Extremität
Abbildung 16: Assoziationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den
Risikofaktoren und ausgewählten Komorbiditäten innerhalb der Patientenkohorte: HLP
(n=34/74), Diabetes mellitus (n=19/74), arterieller Hypertonus (n=55/74), Nikotinabusus (aktiv)
(n=24/74), Adipositas (n=6/74), Niereninsuffizienz (n=5/74), KHK (n=27/74), HRST (n=7/74), COPD
(n=5/74), Malignom (n=13/74). Die Serum-S1P-Konzentrationen sind dargestellt als MW ±
Standardabweichung. Die Signifikanzberechnung der S1P-Konzentrationen erfolgte mit Hilfe des
Mann-Whitney-U-Test. *=P≤0,05. n.s.=nicht signifikant.
Ergebnisse
57
vorbehandelt) oder aber ein Rezidiveingriff hatten eine Auswirkung auf die
postoperativen S1P-Konzentrationen (Abb. 17).
3.3.2. Assoziationen zwischen den postoperativen Serum-S1P-
Konzentrationen und den prä- bzw. postoperativen Laborwerten
Da u.a. sowohl Erythrozyten als auch Thrombozyten an der Regulation des S1P-
Spiegels im Blut beteiligt sind, wurden Korrelationsanalysen zwischen den
postoperativen Serum-S1P-Werten und den prä- bzw. postoperativen Laborwerten
durchgeführt, um mögliche Zusammenhänge aufzudecken.
Zunächst wurden die postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und die
präoperativen Laborwerte betrachtet. Dabei zeigte sich, dass die postoperativen
Serum-S1P-Werte sowohl mit den präoperativen Hämoglobin- als auch mit den
Hämatokrit-Werten positiv korrelieren (Abb.18). Für keine der anderen Parameter
wurde eine Korrelation mit Serum-S1P gefunden (Abb. 18).
Abbildung 17: Assoziationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den
Operationsdaten: Vor-Gefäß-OP (n=39/74), Rezidiveingriff (n=19/74), Extremität vorbehandelt
(n=22/74), endovaskulärer Eingriff (n=15/74), PTA (n=18/74), Stentimplantation (n=15/74),
mittelgroße & große OPs (n=30/74), TEA (n=47/73), Bypassimplantaion (n=15/74). Die Serum-
S1P-Konzentrationen sind dargestellt als MW ± Standardabweichung. Die Signifikanzberechnung
der S1P-Konzentrationen erfolgte mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Test. *=P≤0,05. n.s.=nicht
signifikant.
Ergebnisse
58
Abbildung 18: Korrelationen zwischen den postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen und
den präoperativen Laborparametern: Dargestellt sind die postoperativen Serum-S1P-
Konzentrationen in Abhängigkeit der präoperativen Laborwerte (Hämatokrit (A), Hämoglobin (B),
Thrombozyten (C), Kreatinin (D), Erythrozyten (E), Leukozyten (F), HDL (G) und CRP (H)) der
Patientenkohorte (n=74). Die Korrelationsberechnungen erfolgten nach Spearman.
r=Korrelationskoeffizient. P=Signifikanzniveau.
Ergebnisse
59
Die Korrelationsanalysen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den
postoperativen Laborwerten erbrachten hingegen keine signifikanten Assoziationen
(Tab. 10).
Tabelle 10: Korrelationen der postoperativen Serum-S1P-Konzentrationen mit den
postoperativen Laborparametern: Gezeigt sind die postoperativen Laborwerte der postoperativen
Patientenkohorte (n=74) als MW ± Standardabweichung. Es erfolgten Korrelationsberechnungen
zwischen diesen Labordaten und den postoperativen S1P-Konzentrationen nach Spearman.
r=Korrelationskoeffizient. P=Signifikanzniveau. n.s.=nicht signifikant.
Patientenkohorte r P
Hämoglobin (g/dl) 11,77; ± 1,76 0,208 n.s.
Hämatokrit (%) 35,29; ± 4,99 0,170 n.s.
Erythrozyten (Mrd/ml) 3,88; ± 0,56 0,095 n.s.
Leukozyten (Mrd/l) 8,50; ± 2,06 0,019 n.s.
Thrombozyten (Mrd/l) 232; ± 73,10 0,097 n.s.
Kreatinin (mg/dl) 1,30; ± 1,79 -0,184 n.s.
CRP (mg/l) 34,72; ± 35,57 -0,011 n.s.
Zusätzlich wurden die Differenzen der S1P-Konzentrationen (postoperative S1P-
Konzentration minus präoperative S1P-Konzentration) mit den Differenzen der
Labordaten (postoperatives Labor minus präoperatives Labor) korreliert (Daten nicht
gezeigt). Signifikante Korrelationen wurden für keinen der untersuchten Parameter
gefunden.
Ergebnisse
60
3.4. Serum-S1P-Konzentrationen im Kontext der klinischen Endpunkte
Von insgesamt 72 Patienten (57 pAVK- und 15 Carotis-Patienten) lagen Daten aus
dem klinischen Follow-up über den Stenosegrad und über das Erreichen der
Endpunkte vor. Auffallend ist jedoch, dass das Erreichen der Endpunkte (Reoperation
bzw. Gefäßverschluss) vom Krankheitsbild (pAVK bzw. Carotisstenose) abhängig war;
alle Patienten, die einen primären Endpunkt erreichten, gehörten zu der pAVK-Gruppe
und keiner zu der Carotisstenose-Gruppe. Daher wurde im Folgenden nur die pAVK-
Gruppe betrachtet.
Zur weiteren Analyse verblieben 57 pAVK-Patienten. Diese Subgruppe unterschied
sich bis auf die S1P-Konzentrationen und das Erreichen der primären Endpunkte in
keinem der erhobenen Parameter signifikant von der ursprünglichen Patientenkohorte
(Daten nicht gezeigt).
Betrachtet man den Stenosegrad des operierten Gefäßabschnittes, so ergab sich zum
jeweils spätesten Follow-up-Zeitpunkt folgende Verteilung: 18 Patienten (31,6%)
wiesen keine Restenose auf, bei 5 Patienten (8,8%) zeigte sich eine geringgradige,
bei 7 Patienten (12,3%) eine mittelgradige und bei 3 Patienten (5,3%) eine
hochgradige Restenose, diese jedoch ohne erneuten Interventionsbedarf.
Insgesamt erreichten 24 Patienten (42,1%) einen primären Endpunkt. Hiervon
entfielen 14 (58,3%) auf eine hochgradige Restenose mit erneutem
Interventionsbedarf und 10 (41,7%) auf einen Gefäßverschluss.
Assoziationsanalysen zwischen den klinischen Endpunkten und den ermittelten
Serum-S1P-Konzentrationen (präoperativ, postoperativ und im anschließenden
Verlauf) zeigten durchgehend niedrigere Serum-S1P-Spiegel in der Patientengruppe,
die einen Endpunkt erreichte. Signifikant wurde dieser Unterschied im Zeitraum 7-24
Monate (P≤0,05) (Abb. 19). Die Patienten, die keinen Endpunkt erreichten, wiesen im
Verlauf wieder ansteigende Serum-S1P-Konzentrationen auf (Abb. 19).
Ergebnisse
61
Von den 24 pAVK-Patienten, die einen Endpunkt erreichten, nahmen 20 Patienten
(84%) ein Statin ein. Im Gegensatz hierzu wiesen alle pAVK-Patienten ohne relevante
Restenose (n=33; 100%) ein Statin in ihrer Medikation auf. Dieser Unterschied war
neben den bereits erwähnten Serum-S1P-Konzentrationen als einziger statistisch
signifikant (P≤0,05).
Abbildung 19: Assoziationen der Serum-S1P-Konzentrationen mit den klinischen
Endpunkten: Dargestellt sind die Serum-S1P-Konzentrationen zu unterschiedlichen Zeitpunkten
in Abhängigkeit davon, ob ein Endpunkt erreicht wurde oder nicht: präoperativ (n=33/57, n=24/57),
postoperativ (n=19/32, n=13/32), 2-6 Monate postoperativ (n=19/32, n=13/32) und 7-24 Monate
postoperativ (n=17/23, n=6/23). Die Serum-S1P-Konzentrationen sind dargestellt als MW ±
Standardabweichung. Die statistische Analyse erfolgte mit Hilfe des Kruskal-Wallis-Tests.
*=P≤0,05. n.s.=nicht signifikant.
Diskussion
62
4. Diskussion
Gefäßerkrankungen wie die pAVK und die Carotisstenose weisen eine steigende
Prävalenz auf und gewinnen zunehmend an Bedeutung. Befindet sich die Erkrankung
bereits in einem Stadium, welches eine operative Therapie erforderlich macht, so stellt
die Restenose aufgrund ihrer hohen klinischen Relevanz eine gefürchtete
Komplikation dar. Die Restenoseraten unterscheiden sich je nach Eingriffsart und
Lokalisation im Gefäßbett (s. 1.3.). Neben dem Fortschreiten der Grunderkrankung
liegt eine weitere Ursache der Restenose in der Ausbildung einer Intimahyperplasie
als Reaktion auf das operative Trauma (Weintraub 2007). Dass diese Problematik vor
allem bei pAVK-Patienten eine Rolle spielt, zeigen die Restenoseraten: nach einer
Carotis-Operation liegen diese beispielsweise zwischen 6 und 14% (Sadideen et al.
2006), bei Venenbypässen im femoro-poplitealen Bereich hingegen bei ca. 25% und
bei der Verwendung von Kunststoffbypässen muss sogar in bis zu 60% der Fälle mit
einer Restenose gerechnet werden (Norgren et al. 2007). Die erneut notwendigen
Operationen führen nicht nur zu zusätzlichen Kosten im Gesundheitssystem, sie
stellen vor allem eine enorme Belastung für den Patienten dar, insbesondere dann,
wenn sich das klinische Outcome verschlechtert und z.B. nur noch eine Amputation
als ultima ratio verbleibt. Es ist daher einerseits von großer Bedeutung und
Gegenstand vieler Forschungsarbeiten, die Grunderkrankung in einem frühen Stadium
zu diagnostizieren, um eine spätere Intervention mit dem Risiko einer Restenose zu
vermeiden. Andererseits sollten operierte Patienten mit einem hohen Risiko für eine
Restenose so rasch wie möglich identifiziert werden, um ihnen eine entsprechende
Therapie zukommen zu lassen. Aktuelle Forschungsarbeiten in dem Gebiet der
Koronarintervention haben bei der Suche nach geeigneten Biomarkern für Restenosen
nach „bare metal stent“-Implantation verschiedene Parameter gefunden, die mit In-
Stent-Restenosen im Zusammenhang stehen: z.B. Monozytenanzahl/HDL-Ratio (Ucar
2016) und fT4 (freie Thyroxin)-Spiegel (Canpolat et al. 2017). Auch andere potentielle
Biomarker wie Lipide, inflammatorische Marker und Gerinnungssubstanzen wie z.B.
die Plasma-Fibrinogen-Spiegel sind mit dem klinischen Outcome der Patienten
assoziiert (Übersicht in Brown und Bittner 2008). Eingang in den klinischen Alltag hat
jedoch noch keiner dieser Parameter gefunden. Klinische Studien konnten bereits
einen Zusammenhang zwischen S1P-Spiegeln und Atherosklerose in Form der KHK
finden, kamen jedoch zu gegensätzlichen Ergebnissen (s.u.) (Deutschman et al. 2003,
Diskussion
63
Sattler et al. 2010). Vor diesem wissenschaftlichen Hintergrund wurde in der
vorliegenden Arbeit untersucht, ob es einen Zusammenhang zwischen den Serum-
S1P-Konzentrationen und dem Vorliegen einer pAVK bzw. einer Carotisstenose gibt
und ob die S1P-Spiegel mit den postoperativen Offenheitsraten assoziiert sind.
4.1. Studienkollektive und S1P-Bestimmung
Für diese Arbeit wurden Patienten eingeschlossen, die sich entweder mit einer pAVK
oder einer Carotisstenose in der gefäßmedizinischen Klinik des Universitären
Herzzentrums Hamburg vorstellten. Beide Erkrankungsbilder treten gehäuft im
höheren Lebensalter auf (de Weerd et al. 2010, Selvin und Erlinger 2004), was sich in
dem hohen Altersmedian unserer Patientenkohorte von 70 Jahren widerspiegelt. Ca.
zwei Drittel der Patienten in unserem Gesamtkollektiv waren männlich (70%). Auch
diese Beobachtung deckt sich mit der allgemeinen Erkenntnis, dass die Prävalenz
einer arteriellen Verschlusskrankheit unter Männern höher ist als unter Frauen (pAVK:
19,8% vs. 16,8% (Diehm et al. 2004); Carotisstenose: 7,5% vs. 5,0% (de Weerd et al.
2010)).
Als Kontrollkollektiv wurden Blutspender ausgewählt, bei denen gemäß der „Richtlinien
zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten“
der deutschen Bundesärztekammer davon ausgegangen werden kann, dass es sich
weitestgehend um gefäßgesunde Personen handelt (s. 2.1.2.). Auffallend im Vergleich
zur Patientenkohorte ist das geringere Alter dieses Kollektivs (Altersmedian 36 Jahre
vs. 70 Jahre) und der geringere Anteil an Männern (60,5% vs. 70%, Tab. 8).
Blut-S1P kann sowohl im Serum als auch im Plasma gemessen werden. In der
Literatur finden sich je nach Art der Probe unterschiedliche S1P-Konzentrationen,
wobei im Serum durchweg höhere Werte gemessen werden als im Plasma (Yatomi et
al. 1997, Murata et al. 2000, Deutschman et al. 2003, Sattler et al. 2010, Bode et al.
2010, Winkler et al. 2015). Diese Unterschiede zwischen Serum und Plasma sind
hauptsächlich auf eine Freisetzung von S1P durch Thrombozyten während der
Blutgerinnung zurückzuführen (Yatomi et al. 1995a, Ono et al. 2013). Auch wenn stets
eine zeitnahe Weiterverarbeitung der gewonnenen Serumproben erfolgte, so ist eine
exakt gleiche Lagerungszeit aller Proben nicht gewährleistet. Wie unter 3.1. erwähnt,
Diskussion
64
zeigten sich die Serum-S1P-Konzentrationen unter Lagerung der Proben bei 4°C bis
zu 72 Stunden stabil (Abb. 6), so dass mögliche individuelle Unterschiede der
Lagerungsdauer und Lagerungsart innerhalb des angegebenen Rahmens keinen
signifikanten Einfluss zu haben scheinen. Da die Gefahr der ungleichmäßigen S1P-
Freisetzung aus Thrombozyten bei Plasmaproben besteht, in Serumproben die
Gerinnung aber gänzlich abgeschlossen ist, wurde für die hier vorliegende Studie das
Blutserum als Quelle gewählt.
Bisher gibt es kein standardisiertes Messverfahren für die S1P-
Konzentrationbestimmungen, welches jedoch eine Voraussetzung für die exakte
Vergleichbarkeit von verschieden Studienergebnissen wäre. Insgesamt werden in der
Literatur verschiedene Messverfahren für S1P beschrieben. Meist wird S1P zunächst
aus der wässrigen Lösung mit polaren Lösungsmitteln in die hydrophobe Phase
extrahiert. Danach erfolgt eine Auftrennung der Probe entweder mittels
Dünnschichtchromatographie oder Hochdruckchromatographie (high performane
liquid chromatography, HPLC). Für eine quantifizierbare Detektion muss S1P zuvor
derivatisiert werden, wobei hier beispielsweise [3H]-markiertes Essigsäureanhydrid
(Yatomi et al. 1995b) oder fluoreszierendes Phthalaldehyd verwendet wird (Caligan et
al. 2000). Für die hier vorliegende Studie wurden die S1P-Konzentrationen nach
Deproteinisierung der Proben mit Acetonitril mittels Massenspektroskopie bestimmt.
Im Gegensatz zur Extraktion ist die Acetonitril-Fällung mit anschließender HPLC-
Analyse eine vergleichsweise einfache Methode mit hoher Reproduzierbarkeit.
4.2. Niedrige Serum-S1P-Konzentrationen korrelieren mit Atherosklerose
Die Serum-S1P-Konzentrationen der Patientenkohorte wiesen einen Mittelwert von
0,69nmol/ml auf (Abb. 8) und waren damit signifikant niedriger als die der
Kontrollkohorte mit einer durchschnittlichen Konzentration von 0,99nmol/ml (P≤0,001)
(Abb. 8).
In älteren Studien, in denen die Serum-S1P-Konzentration bei gesunden Probanden
gemessen wurde, fanden sich meist deutlich niedrigere Serum-S1P-Spiegel wie
beispielsweise von 0,484nmol/ml (Yatomi et al. 1997; n=8) und 0,634nmol/ml
(Deutschman et al. 2003; n=11). Auffallend ist jedoch, dass die Probandenanzahl in
diesen Studien durchgehend sehr gering war. 2017 wurden hingegen Serum-S1P-
Diskussion
65
Konzentrationen der bisher größten Kohorte gesunder Probanden (n=1339) ermittelt
(Moritz et al. 2017). Die Messungen der S1P-Spiegel erfolgten hierfür ebenso wie in
der hier vorliegenden Studie im Labor von Prof. Dr. Edzard Schwedhelm (Institut für
Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf)
(Moritz et al. 2017). Es zeigte sich ein Median von 0,804nmol/ml (Moritz et al. 2017),
welcher über dem unserer Patientenkohorte liegt (0,69nmol/ml). Neben dem Median
wurden in der Studie von Moritz et al. Referenzintervalle für Serum-S1P-
Konzentrationen veröffentlicht, welche von 0,534nmol/ml bis 1,242nmol/ml reichen
(Moritz et al. 2017).
Es fällt auf, dass dieser Referenzbereich sehr breit ist und die Serum-S1P-Werte
sowohl unserer Kontroll- als auch unserer Patientenkohorte einschließt. Eine Ursache
für den relativ breiten Referenzbereich könnte in der unterschiedlichen Verweildauer
der Serumproben in dieser epidemiologischen Studie liegen. Die Dephosphorylierung
von S1P zu Sphingosin ist eine exergonische Reaktion, so dass eine zeitabhängige
Autodephosphorylierung in Betracht gezogen werden muss. Es scheint daher
notwendig, dass jede Studie eine eigene Kontrollkohorte beinhaltet, um zu
gewährleisten, dass alle Proben gleichbehandelt werden.
Die unterschiedlichen S1P-Konzentrationen zwischen den Gefäßpatienten und dem
Kontrollkollektiv waren unabhängig von der Grunderkrankung (pAVK/Carotisstenose)
zu finden (P≤0,001). Analog zu verschiedenen klinischen Studien (Moritz et al. 2017,
Karuna et al. 2011, Winkler et al. 2015) zeigte sich auch in unseren beiden
Studienkollektiven eine Alters- und Geschlechtsunabhängigkeit (Abb. 9, Abb. 10 und
Abb. 11) der S1P-Konzentrationen, so dass nicht davon auszugehen ist, dass die S1P-
Spiegel durch diese beiden Parameter beeinflusst werden.
Assoziationen zwischen den S1P-Spiegeln und atherosklerotischen Krankheitsbildern
wurden bereits für KHK-Patienten beschrieben, jedoch wurden hierbei gegensätzliche
Ergebnisse publiziert (Deutschman et al. 2003, Sattler et al. 2010). In der Studie von
Deutschman et al. wiesen KHK-Patienten (n=308) höhere Serum-S1P-Werte auf als
gesunde Kontrollen (n=11) (Deutschman et al. 2003), wohingegen in der Studie von
Sattler et al. Patienten mit stabiler KHK (n=95) signifikant niedrigere Plasma-S1P-
Konzentrationen aufwiesen als deren gesunde Vergleichskohorte (n=85) (Sattler et al.
2010). Der Unterschied zwischen diesen beiden Studien könnte einerseits an der
geringen Anzahl der gesunden Kontrollen (n=11) in der Deutschman-Studie liegen,
Diskussion
66
andererseits könnte das Ergebnis dieser Studie auch durch einen erhöhten Anteil an
Patienten mit einem akuten thrombotischen Ereignis bedingt sein, da Thrombozyten
S1P speichern und nach Stimulation (z.B. im Rahmen der Gerinnung) freisetzen
(Yatomi et al. 1995a, Yatomi 2008). In der Studie von Sattler et al. wurden die S1P-
Konzentrationen zwar im Plasma gemessen, so dass ein direkter Vergleich der
Absolutwerte nicht sinnvoll ist, der signifikante Unterschied zwischen Patienten mit
einer atherosklerotischen Grunderkrankung und gesunden Probanden steht dennoch
im Einklang mit unseren Ergebnissen.
Betrachtet man nur die KHK als Komorbidität in unserer Patientenkohorte, so ließ sich
zwar keine signifikante Assoziation zu den S1P-Konzentrationen finden, es zeigte sich
aber analog zu den Ergebnissen von Sattler et al. ein Trend zu niedrigeren S1P-
Spiegeln (0,638 vs. 0,716, P>0,05; Abb. 12). Für alle anderen Komorbiditäten oder
Risikofaktoren wurden ebenfalls keine signifikanten Assoziationen mit den
präoperativen S1P-Konzentrationen gefunden (Abb. 12).
Ein wichtiger Unterschied zwischen der Kontroll- und der Patientenkohorte liegt in der
Medikamenteneinnahme. Zwar liegen uns von der Kontrollkohorte keine Daten über
eine mögliche Medikation vor, es ist jedoch davon auszugehen, dass sich aufgrund
der Erkrankungsbilder und zum Teil bestehender Multimorbidität in der
Patientenkohorte die Medikation zwischen beiden Studienkollektiven unterscheidet.
Da Thrombozyten eine Quelle für S1P darstellen, es unter Stimulation freisetzen
(Yatomi et al. 1995a, Yatomi 2008) und eine positive Korrelation zwischen S1P und
Thrombozyten gefunden wurde (Abb. 14), stellt sich die Frage, ob die S1P-
Konzentrationen durch Acetylsalicylsäure-Einnahme verändert werden.
Acteylsalicylsäure hemmt die Thromboxansynthese und damit die Aktivierung des
Thromboxanrezeptors, welcher im aktivierten Zustand die Thrombozytenaggregation
bewirkt. Auf diese Weise kann es zu einer Supprimierung der S1P-Freisetzung
kommen (Ulrych et al. 2011). Untersuchungen an gesunden Probanden ergaben, dass
eine tägliche low-dose-Einnahme von 75mg Acetylsalicylsäure keine signifikanten
Änderungen der S1P-Spiegel im Plasma bewirkte, wohingegen die Einnahme von
300mg Acetylsalicylsäure zu verminderten Plasma-S1P-Spiegeln führte (Knapp et al.
2013). In unserem Patientenkollektiv konnte ein potentieller Einfluss von
Acetylsalicylsäure auf den basalen S1P-Spiegel nicht getestet werden, da fast alle
Patienten (96%) präoperativ Acetylsalicylsäure einnahmen. Assoziationsanalysen
Diskussion
67
hinsichtlich der Einnahme von Clopidogrel und Statinen erbrachten in Bezug auf die
Serum-S1P-Spiegel keinen signifikanten Zusammenhang, was jedoch auch auf zu
geringe Fallzahlen zurückzuführen sein könnte. Ein potentieller Einfluss weiterer
Gerinnungsmediaktion auf die Serum-S1P-Konzentration konnte ebenfalls aufgrund
unzureichender Patientenzahlen nicht ermittelt werden. Zusammenfassend kann ein
Einfluss dieser Medikamente auf den Unterschied der Serum-S1P-Spiegel zwischen
der Kontroll- und der Patientenkohorte daher nicht ausgeschlossen werden. Diese
Problematik muss in größeren epidemiologischen Studien untersucht werden.
Wie die S1P-Konzentrationen im menschlichen Organismus im Detail reguliert werden,
ist bislang nicht abschließend geklärt. Zu den Hauptquellen des S1P gehören vor allem
die Erythrozyten (Pappu et al. 2007, Hänel et al. 2007), aber auch vaskuläre
Endothelzellen (Venkataraman et al. 2008) und Thrombozyten (Yatomi et al. 1995a,
Yatomi 2008) sind von Bedeutung. Entsprechend hierzu konnten in der
Patientenkohorte signifikante positive Korrelationen zwischen den Serum-S1P-
Konzentrationen und den Hämatokrit-/Hämoglobin-Werten sowie den
Thrombozytenzahlen gefunden werden (Abb. 14). Eine Korrelation zwischen Serum-
S1P und Thrombozyten ist in einer anderen klinischen Studie ebenfalls gezeigt worden
(Ono et al. 2013).
Im Blutplasma ist S1P zu ca. 60% an Lipoproteine gebunden (Okajima 2002), wobei
S1P zu ca. 50% an HDL gebunden vorliegt. In HDL bindet S1P an das Apolipoprotein
M (Murata et al. 2000, Christoffersen et al. 2011). Diese Bindung ist von biologischer
Bedeutung, da viele der positiven HDL-vermittelten Effekte im Gefäßsystem auf das
HDL-gebundene S1P zurückzuführen sind (Levkau 2015). Hierzu gehören u.a. die
Stimulation der NO-Produktion der Endothelzellen und damit die NO-abhängige
Vasodilatation (Nofer et al. 2004) sowie die Stärkung der endothelialen
Barrierefunktion (Wilkerson et al. 2012). Dennoch wurden in unseren Analysen keine
signifikanten Korrelationen zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und den HDL-
Spiegeln gefunden. Fehlende Korrelationen zwischen dem Apolipoprotein M und dem
Plasma-S1P-Spiegel wurden in der Literatur ebenfalls beschrieben (Karuna et al.
2011).
Für Patienten, die an einer chronischen Nierenerkrankung leiden, wurden bereits
erniedrigte HDL-S1P-Spiegel nachgewiesen (Prüfer et al. 2014). Analog hierzu sind
ebenfalls Assoziationen zwischen diabetischer Nephropathie und reduzierten S1P-
Diskussion
68
Konzentrationen beschrieben worden, wobei der erhöhte Eiweißverlust im Rahmen
der Nephropathie als ursächlich angesehen wurde (Bekpinar et al. 2015). In unserer
Patientenkohorte sind keine signifikanten Assoziationen mit den Krankheitsbildern
Niereninsuffizienz und Diabetes mellitus ermittelt worden. Es fand sich allerdings bei
niereninsuffizienten Patienten ein Trend zu niedrigeren S1P-Spiegeln (Abb. 12).
Außerdem war eine signifikante negative Korrelation zwischen den Serum-S1P-
Konzentrationen und dem Kreatinin-Wert auffallend (Abb. 14). Diese war auch dann
noch signifikant (P≤0,05), wenn die drei höchsten Kreatinin-Werte (zwischen 7mg/dl
und 10mg/dl) aus der Berechnung ausgeschlossen wurden (Daten nicht gezeigt). Ob
diese Korrelation ebenfalls auf einen erhöhten Eiweißverlust durch die Nephropathie
zurückzuführen ist, bleibt spekulativ.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass außer den Krankheitsbildern pAVK und
Carotisstenose in unseren Studienkollektiven kein Parameter gefunden wurde, der für
den Unterschied der S1P-Konzentrationen zwischen Kontroll- und Patientenkohorte
als ursächlich angesehen werden kann.
Unabhängig von Atherosklerose gibt es auch klinische Studien, die S1P in
verschiedenen Infektionserkrankungen gemessen haben. So zeigten sich bei
Patienten mit Dengue-Fieber (Gomes et al. 2014) und Malaria (Punsawad und
Viriyavejakul 2017) ebenfalls erniedrigte Serum-S1P-Spiegel. Gleiches gilt auch für an
Sepsis leidende Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen (0,580 ± 0,024nmol/ml
vs. 1,156 ± 0,017nmol/ml) (Winkler et al. 2015). Diesen Krankheitsbildern ist ebenso
wie der Atherosklerose eine Schädigung des Endothels mit folglich herabgesetzter
Barrierefunktion gemeinsam. Versuche an Ratten, bei denen eine Sepsis induziert
wurde, zeigten, dass eine einmalige Gabe von FTY720 die vaskuläre Permeabilität für
Plasma deutlich reduzierte (Lundblad et al. 2013). Als Ursache hierfür wurde eine
Aktivierung des S1PR1 angenommen (Lundblad et al. 2013). Dem S1PR1 kommt eine
große Bedeutung bei der Aufrechterhaltung der endothelialen Barrierefunktion zu
(Luke und Levkau 2010). S1P führt über den S1PR1 zu einer Stabilisierung der Zell-
Zell-Verbindungen des Endothels (Argraves et al. 2008), wobei vor allem das HDL-
S1P einen länger anhaltenden Effekt auf die intakte Barrierefunktion bewirken soll
(Wilkerson et al. 2012). In der klinischen Studie von Gomes et al. an Dengue-Fieber-
Diskussion
69
Patienten wurde daher vermutet, dass aufgrund der niedrigeren S1P-Spiegel die
Endothelschädigung aggraviert (Gomes et al. 2014).
Die pAVK und die Carotisstenose sind klinische Erkrankungsbilder der Atherosklerose
als systemische Grunderkrankung. Nach der „response to injury“-Hypothese ist eine
Endothelschädigung ursächlich für die Entstehung atherosklerotischer Läsionen (Ross
1999). Da Endothelzellen S1P produzieren können (Venkataraman et al. 2008), wäre
es denkbar, dass die funktionelle Beeinträchtigung des Endothels in Gefäßpatienten
zu einer verminderten S1P-Produktion führt und dies für eine verringerte Aktivierung
des S1PR1 ursächlich ist, was wiederum die endotheliale Dysfunktion verstärkt.
4.3. Serum-S1P-Konzentrationen im Kontext des klinischen Verlaufs
Aufgrund der Tatsache, dass das Patientenkollektiv präoperativ signifikant niedrigere
S1P-Konzentrationen aufwies als die gefäßgesunde Kontrollkohorte, stellte sich die
Frage, ob es zu einem Wiederanstieg der Serum-S1P-Werte bei Gefäßpatienten nach
der Operation im Rahmen der Rekonvaleszenz kommt. Daher wurden neben den
postoperativen S1P-Konzentrationen auch S1P-Messungen im weiteren klinischen
Verlauf vorgenommen und mit dem Outcome assoziiert.
Nach erfolgter Revaskularisation zeigte sich zunächst ein postoperativer Abfall der
S1P-Spiegel im Vergleich zu den präoperativen Ausgangswerten (P≤0,01) (Abb. 15).
Es gibt bislang keine vergleichbaren Studien, die die S1P-Konzentrationen bei
Patienten mit einer pAVK oder einer Carotisstenose nach Intervention bzw. Operation
untersucht haben. Verlaufsdaten für S1P-Konzentrationen wurden allerdings bereits
bei KHK-Patienten untersucht (Sattler et al. 2014). Bei Patienten mit stabiler KHK, bei
denen eine elektive perkutane koranare Intervention erfolgte, wurde 6 Monate nach
dem Eingriff ein Anstieg des S1P im Blut verzeichnet; allerdings wurden in dieser
Studie Plasmawerte bestimmt (Sattler et al. 2014).
Die einzige signifikante Assoziation zwischen den postoperativen S1P-
Konzentrationen und den erhobenen epidemiologischen und klinischen Parametern
war im Studienkollektiv bei der Eingriffsgröße nachweisbar: Patienten, die sich
mittleren bis großen Eingriffen (Definition s. Tab. 5) unterziehen mussten, wiesen
geringere S1P-Spiegel auf als Patienten, bei denen ein kleiner Eingriff durchgeführt
wurde (P≤0,05) (Abb. 17). Eine potentielle Ursache der im Vergleich erniedrigten S1P-
Spiegel von Patienten mit mittleren bis großen Operationen könnte durch die
Diskussion
70
Endothelverletzung im Rahmen der Gefäßeingriffe (z.B. bei einer
Thrombendarteriektomie oder einer Stentimplantation) bedingt sein. Auffallend ist
hierbei jedoch die Beobachtung, dass Patienten mit einer Bypass-Operation die
niedrigsten und Patienten, die endovaskulär behandelt wurden, die höchsten
postoperativen S1P-Spiegel aufwiesen (Abb. 17). Da bei Bypass-Operationen von
einem lokal begrenzten Endothelschaden durch die OP auszugehen ist, erscheint die
Hypothese der intraoperativen Endothelschädigung eher unwahrscheinlich. Bei jedem
operativen Eingriff ist jedoch in Abhängigkeit der Größe des operativen Traumas mit
einer abakteriellen lokalen bzw. u.U. auch systemischen inflammatorischen Reaktion
zu rechnen, die mit einer erhöhten Gefäßpermeabilität einhergeht und an deren
Regulierung S1P über den S1PR1 beteiligt sein könnte (Luke und Levkau 2010). Ob
die operationsbedingte Inflammation mit folglicher Endotheldysfunktion für den
postoperativen S1P-Konzentrationsabfall zumindest teilweise ursächlich ist, bleibt
spekulativ. Dass der postoperative Abfall der S1P-Konzentration auf eine quantitative
Veränderung der Laborparameter (prä-/postoperativ) zurückzuführen ist, erscheint bei
fehlenden signifikanten Assoziationen unwahrscheinlich. Warum die S1P-
Konzentrationen in der Patientenkohorte postoperativ erniedrigt sind, verbleibt
letztendlich unklar.
Während des weiteren postoperativen Verlaufs stiegen die Serum-Werte für S1P im
Patientenkollektiv wieder an (Abb. 15). Ausgehend von der Hypothese, dass die
präoperativ niedrigeren Serum-S1P-Konzentrationen der Patientenkohorte durch die
endotheliale Dysfunktion bedingt sind, könnte der Wiederanstieg während der
Rekonvaleszenz mit dem Heilungsprozess und der Wiederherstellung der
endothelialen Integrität einhergehen. Gegen diese Hypothese spricht, dass es sich bei
der Atherosklerose um eine Systemerkrankung handelt und durch die Operation nur
ein vergleichsweise kleiner Gefäßabschnitt behandelt wurde. Viele Patienten wurden
jedoch nach der Operation einer zusätzlichen medikamentösen Therapie unterzogen
und ihnen wurde ebenfalls eine Lebensstiländerung nahegelegt. Beides könnte einen
systemischen Effekt auf das Fortschreiten der Atherosklerose haben, so dass unter
bestmöglicher Therapie auch ein Effekt auf das Endothel erwartet werden könnte, der
sich vielleicht in der Erhöhung der S1P-Konzentration widerspiegelt.
Diskussion
71
Bei 39 Gefäßpatienten bildete sich im klinischen Verlauf eine Restenose aus, wobei
es sich bei 24 Patienten (alles pAVK-Patienten) um eine relevante Stenose handelte
und damit ein primärer Studienendpunkt vorlag.
Aufgrund niedriger Fallzahlen ist die Frage nach einer Assoziation von Serum-S1P in
der Rekonvaleszenz mit dem Outcome nicht abschließend zu beantworten. Zwar
konnte hier gezeigt werden, dass die Serum-S1P-Spiegel in der späteren
Rekonvaleszenz-Gruppe bei den Patienten erniedrigt waren, die einen klinischen
Endpunkt erreichten (Abb. 19), allerdings ist unklar, ob den Restenosen eine
Intimahyperplasie oder ein Wiederauftreten der Grunderkrankung zugrunde lag.
Die Tatsache, dass nur pAVK-Patienten einen klinischen Endpunkt erreichten, kam
nicht unerwartet, da relevante Restenosen nach Carotisoperationen deutlich seltener
auftreten als nach Revaskularisierung von pAVK-Patienten (s. 1.3.).
Diskussion
72
4.4. Limitationen der Studie
Eine Limitation dieser Studie stellt die unzureichende Charakterisierung der
Kontrollkohorte dar. Nach den „Richtlinien zur Gewinnung von Blut und
Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten“ der deutschen
Bundesärztekammer sind zwar relevante Gefäßerkrankungen ausgeschlossen, es
kann jedoch nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden, dass
asymptomatische atherosklerotische Gefäßveränderungen in der Kontrollkohorte
vorhanden sind und diese auf die S1P-Konzentrationen Einfluss nehmen. Um dieses
Restrisiko zu vermeiden, müsste die Kontrollkohorte nur aus als „gefäß-gesund“
diagnostizierten Probanden bestehen. Weiterhin lagen von der Kontrollkohorte keine
Daten zur Medikamenteneinnahme und mit Ausnahme des S1P-Spiegels keine
Labordaten zum Vergleich vor.
In die Patientenkohorte wurden Patienten mit operationspflichtiger pAVK und
Carotisstenose eingeschlossen. Zwar gehören beide Erkrankungen zur
Atherosklerose, es handelt sich dennoch um zwei verschiedene Krankheitsbilder, bei
denen S1P unterschiedliche Funktionen ausüben könnte. So wurde in Mäusen
beispielsweise ein unterschiedliches Expressionsmuster der S1P-Rezeptoren
zwischen Carotiden und Iliofemoralarterien beobachtet (Shimizu et al. 2012).
Eine weitere Limitation dieser Studie liegt in der geringen Anzahl rekrutierter Patienten
und auch in der Unvollständigkeit der Patientendaten. Die Anzahl in der
Patientenkohorte ist mit 131 Patienten insgesamt niedriger als die der Kontrollkohorte
(n=215). Von diesen 131 Patienten lagen von 74 Patienten postoperative Labor- und
Medikationsdaten und von 72 Patienten weitere Verlaufsdaten vor. Spezifischere
Subgruppenanalysen, z.B. hinsichtlich der Restenoseraten der einzelnen
Gefäßabschnitte sowie der Operationsverfahren, waren daher in der Studienkohorte
aufgrund zu klein werdender Anzahlen und unvollständiger Datensätze nur zum Teil
und dann auch nur eingeschränkt möglich bzw. mit einer geringeren statistischen
Aussagekraft behaftet.
Für die Analyse der S1P-Spiegel im Kontext der Restenose kommt erschwerend hinzu,
dass zwischen Intimahyperplasie und fortschreitender Grunderkrankung als Ursache
nicht differenziert werden konnte.
Fazit und Ausblick
73
5. Fazit und Ausblick
Das bioaktive Blutlipid S1P scheint anhand von Ergebnissen aus Tiermodellen über
die verschiedenen S1PR an der Ausbildung von Atherosklerose und Intimahyperplasie
beteiligt zu sein, wobei die genauen Mechanismen bislang nicht abschließend
erforscht sind. Die hier vorliegende Studie zeigte erstmals, dass eine Assoziation
zwischen S1P und den Erkrankungsbildern pAVK und Carotisstenose vorliegt:
Gefäßpatienten (pAVK und Carotisstenose) weisen niedrigere S1P-Konzentrationen
auf als gesunde Kontrollen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das dysfunktionale
Endothel im Rahmen der Atherosklerose für die erniedrigten S1P-Konzentrationen in
Gefäßpatienten verantwortlich sein könnte und S1P daher ein Marker für die
endotheliale Integrität darstellen könnte.
Ziel weiterführender Studien sollte es sein, Mechanismen zu entdecken, die es in
Zukunft ermöglichen, erstens atherosklerotische Erkrankungen und das Auftreten von
Restenosen frühzeitiger zu erkennen und zweitens durch eine gezielte
pharmakologische Blockade oder Stimulation der S1PR das klinische Outcome der
Patienten positiv zu beeinflussen.
Hierfür wären prospektive Folgestudien sinnvoll, die den klinischen Verlauf mit S1P
assoziieren. Diese Studien sollten ein größeres und hinsichtlich der Grunderkrankung
spezifischer definiertes Patientenkollektiv (z.B. nur pAVK- oder nur Carotis-Patienten)
beinhalten, da die unterschiedliche Verteilung der S1PR im Gefäßsystem von
Relevanz zu sein scheint. Weiterhin sollten sie eine Erhebung aller perioperativen
Parameter, die einen Einfluss auf S1P haben können, beinhalten (z.B.
Anästhesieverfahren, intra- und perioperative Antikoagulation, etc.), um eine Erklärung
für den postoperativen Abfall von S1P zu finden. Damit nicht nur das Auftreten,
sondern auch der Pathomechanismus der Restenosen mit den S1P-Spiegeln
assoziiert werden kann, wäre eine zusätzliche histomorphologische Untersuchung der
atherosklerotischen Plaques sinnvoll. Durch eine geeignete Bildgebung könnte im
weiteren Verlauf besser zwischen Intimahyperplasie und atherosklerotischer
Grunderkrankung unterschieden werden und so eine spezifischere Charakterisierung
der einzelnen S1PR im Kontext der Atherosklerose und Intimahyperplasie
vorgenommen werden.
Zusammenfassung
74
6. Zusammenfassung
Atherosklerotische Erkrankungen, zu denen u.a. die pAVK und die Carotisstenose
gehören, zeigen in der immer älter werdenden Bevölkerung eine zunehmende
Prävalenz und die betroffenen Patienten weisen z.T. eine erhebliche Beeinträchtigung
ihrer Lebensqualität auf. Nach der initialen Therapie ist die Ausbildung einer
Restenose und das Fortschreiten der Grunderkrankung ein relevantes Problem in der
Gefäßmedizin. Anhand von Tiermodellen wird vermutet, dass Sphingosin-1-phosphat
als bioaktives Lipid sowohl pro- als auch antiatherogene Eigenschaften besitzt und
über verschiedene Signalwege eine relevante Position in der Pathogenese der
Atherosklerose einnimmt. Hierzu gehören u.a. die inflammatorische Komponente der
Atherosklerose, die Intimahyperplasie sowie die beeinträchtigte endotheliale Integrität.
Ziel dieser klinischen Studie war zum einen die Untersuchung, ob es einen
signifikanten Zusammenhang zwischen den Serum-S1P-Konzentrationen und der
Prävalenz einer pAVK bzw. einer Carotisstenose gibt. Zum anderen sollte untersucht
werden, ob die Serum-S1P-Konzentrationen in der Rekonvaleszenz mit dem Auftreten
von Restenosen assoziiert sind. Es wurden zunächst die Serum-S1P-Spiegel in einer
gefäßgesunden Kontrollkohorte (n=215) und einer Patientenkohorte (pAVK und
Carotisstenose; n=131) mittels Massenspektroskopie bestimmt und miteinander
verglichen. Hier zeigten sich signifikant niedrigere Serum-S1P-Konzentrationen in der
Patientenkohorte (0,69nmol/ml vs. 0,99nmol/ml). Direkt nach der Revaskularisation
fielen die Serum-S1P-Spiegel in der Patientenkohorte ab, um anschließend im
Rahmen der Rekonvaleszenz bis 24 Monate postoperativ wieder anzusteigen.
Interessanterweise wiesen die Patienten, die während der klinischen
Nachbeobachtungszeit eine relevante Restenose entwickelten, im Mittel niedrigere
S1P-Konzentrationen auf als die Patienten, bei denen keine relevante Restenose
auftrat. Diese Analyse betraf allerdings nur wenige Patienten, so dass zur Klärung
dieses Punktes weiterführende Untersuchungen notwendig sind.
Im Kontext des bisherigen Wissenstandes deuten die erhobenen Ergebnisse darauf
hin, dass S1P ein Marker für die endotheliale Integrität und Funktionalität sein könnte
und auf diese Weise einen Indikator für atherosklerotische Erkrankungen darstellen
könnte.
Zusammenfassung
75
Summary
The prevalence of atherosclerotic diseases including peripheral artery disease (PAD)
and carotid stenosis (CS) is increasing as the population ages. Patients with
atherosclerosis often suffer considerable impairment of quality of life. Following initial
treatment to restore blood flow, vessels may re-occlude due to the progression of the
atherosclerotic disease or the formation of a trauma-induced restenotic lesion. Based
on animal models, sphingosine-1-phosphate (S1P), a bioactive lipid, has been
suggested to play a role in the pathogenesis of atherosclerotic diseases by regulating
inflammation, intimal hyperplasia and endothelial integrity.
The objectives of this study were to investigate potential associations between serum-
S1P levels and the prevalence of PAD and CS as well as between serum-S1P and
vessel patency after treatment. Serum-S1P was measured pre-operatively by tandem
mass spectrometry in 131 vascular patients and 215 blood donors as non-
atherosclerotic controls. In patients, S1P concentrations were also determined post-
operatively and at follow-up examinations up to 24 months. Before treatment, the
patient group exhibited significant lower serum-S1P levels compared to controls
(0,69nmol/ml vs. 0,99nmol/ml). Immediate post-operatively, S1P levels dropped but
then increased during recovery. Interestingly, patients developing restenosis seem to
exhibit lower serum-S1P levels compared to patients where the operated vessel
remained patent. This observation, however, is considered preliminary due to low
sample sizes.
Taken together with observations made in patients with sepsis and dengue fever,
where endothelial integrity is dramatically impaired, our data indicate the possibility
that serum-S1P concentrations are associated with endothelial integrity and therefore,
they may serve as a biomarker for the prevalence and the progression of
atherosclerotic diseases.
Abkürzungsverzeichnis
76
7. Abkürzungsverzeichnis
ABI ankle-brachial-index (Knöchel-Arm-Index)
ACC A. carotis communis
ACI A. carotis interna
ASA American Society of Anesthesiologists
ASS Acetylsalicylsäure
BB Blutbild
BMI body-mass-index
CAS Carotisstenting
CEA Carotisendarteriektomie
CI Claudicatio Intermittens
COPD chronic obstructive pulmonary disease
CS Carotisstenose/carotid stenosis
CSE-Hemmer Cholesterinsyntheseenzymhemmer
CTA computertomographische Angiographie
DGA Deutsche Gesellschaft für Angiologie - Gesellschaft für
Gefäßmedizin e.V.
DGG Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und
Gefäßmedizin - Gesellschaft für operative, endovaskuläre
und präventive Gefäßmedizin e.V.
DSA digitale Subtraktionsangiographie
EAS European Atherosclerosis Society
EEA Eversionsendarteriektomie
ESC European Society for Cardiology
ECST European Carotid Surgery Trial
GFR glomeruläre Filtrationsrate
FKDS farbkodierte Dopplersonographie
FTY720 Fingolimod
Hb Hämoglobin
HDL High Density Lipoprotein
Hkt Hämatokrit
HLP Hyperlipidämie
HPLC high performance liquid chromatography
Abkürzungsverzeichnis
77
HRST Herzrhythmusstörungen
IH Intimahyperplasie
KHK koronare Herzerkrankung
LDL Low Density Lipoprotein
MRA Magnetresonanzangiographie
MRD Milliarden
MW Mittelwert
N/A non-applicable (nicht anwendbar)
NASCET North Atlantic Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial
n.s. nicht signifikant
PAD peripheral artery disease
pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit
PDGF platelet-derived growth factor
PTA perkuntane transluminale Angioplastie
PTFE Polytetrafluorethylen
pw-Doppler pulse-waved-Doppler (gepulster Doppler)
RT Raumtemperatur
S1P Sphingosin-1-phosphat
S1PR S1P-Rezeptor
SphK Sphingosinkinase
TASC Trans-Atlantic-Inter-Society-Consensus
TEA Thrombendarteriektomie
TIA transitorische ischämische Attacke
v.s. versus
VLDL Very Low Density Lipoprotein
WHO World Health Organisation (Weltgesundheitsorganisation)
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Danksagung
91
9. Danksagung
Zuerst möchte ich mich auf diesem Wege ganz herzlich bei Herrn Prof. Dr. med. Axel
Larena-Avellaneda für die Überlassung dieses sehr interessanten Themas bedanken
und außerdem Herrn Dr. Günter Daum ein großes Dankeschön für die hervorragende
Betreuung aussprechen. Vielen Dank Ihnen beiden für die tatkräftige Unterstützung
und die zahlreichen fachlich anregenden Gespräche zu jeder Phase der klinischen
Studie. Die allzeit offene Tür, die stetige Motivation und der unermüdlichen Einsatz
haben maßgeblich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen.
Bei Frau Astrid Becker und Herrn Dr. Markus Geißen möchte ich mich vor allem für die
Verarbeitung der Serumproben bedanken, aber auch für die immer freundliche und
hilfsbereite Atmosphäre.
Frau Eileen Mudersbach, Herrn Prof. Dr. Edzard Schwedhelm und dem Team des
Instituts für Klinische Pharmakologie und Toxikologie des Universitätsklinikums
Hamburg-Eppendorf danke ich ganz herzlich für die S1P-Messungen der
Serumproben.
Bedanken möchte ich mich ebenfalls bei allen Mitgliedern des Teams der
Gefäßmedizin, die an der Durchführung und Organisation dieser Studie beteiligt
waren. Hierbei bin ich vor allem Frau Sina Noorzad für ihren ausdauernden Einsatz in
der Planung und Durchführung der klinischen Follow-up-Untersuchungen sehr
dankbar. Vielen Dank für die stete Hilfsbereitschaft und für die von Anfang an
freundschaftliche Atmosphäre.
Mein großer Dank gilt Julian, nicht nur für die fortwährende Unterstützung und
Motivation beim Verfassen dieser Arbeit, sondern auch für den uneingeschränkten
Rückhalt in jeder Lebenslage.
Zu guter Letzt danke ich besonders meiner Familie für ihr immer offenes Ohr und ihren
liebevollen Zuspruch. Insbesondere möchte ich hierbei meinen Eltern einen ganz
herzlichen Dank dafür aussprechen, dass sie mir immer bedingungslos zur Seite
stehen und mir den Traum des Medizinstudiums erfüllt haben.
Lebenslauf
92
10. Lebenslauf
Aus datenschutzrechtlichen Gründen wird auf eine Veröffentlichung des Lebenslaufs
verzichtet.
Anhang
93
11. Anhang
11.1. Patientenaufklärung und -einwilligung
12.
Klinik und Poliklinik für Gefäßmedizin Prof. Dr. E. Sebastian Debus Klinikdirektor
Martinistraße 52 20246 Hamburg
Telefon: (040) 7410-58478 Telefax: (040) 7410-53272
[email protected] www.uhz.de
Universitäres Herzzentrum Hamburg GmbH Martinistraße 52 20246 Hamburg
Studienleiter: PD Dr. Axel Larena-Avellaneda, Tel: 040-7410-58478
Information und Einverständnis für Patienten
zur Teilnahme an der Studie:
Sphingosin-1-Phosphat (S1P): Korrelation zwischen Blutspiegel,
Gewebekonzentration und klinischem Verlauf bei arterieller
Verschlusskrankheit
Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient ! Allgemeines: Bei Ihnen liegt eine arterielle Verschlusserkrankung vor, d.h. ein Teil Ihrer Schlagadern ist verschlossen oder eingeengt. Geplant ist eine Behandlung, bei der der Blutstrom wiederhergestellt werden soll. Hierzu gibt es verschiedene Verfahren („interventionell“, d.h. Eingehen in die Schlagader über eine Punktion in der Leiste und Aufdehnen mittels Ballon und/oder Metallgitter, „operativ“, d.h. über einen Schnitt in Narkose.). Über die Einzelheiten und Risiken der Therapie werden Sie gesondert aufgeklärt werden. Nun kann es nach einer solchen Therapie wieder zu Einengungen kommen. Der Körper reagiert auf einen Eingriff an den Adern mit der so genannten „Intimahyperplasie“. Diese kann sogar zu einem späteren erneuten Verschluss der Schlagader oder auch eines Bypasses führen. Bisher ist nicht bekannt, welche Umstände auf die Ausbildung einer solchen „Intimahyperplasie“ Einfluss nehmen, d.h. wir wissen nicht, welcher Patient eine erneute Einengung entwickeln wird und welcher nicht.
Patientenaufkleber
Anhang
94
Inzwischen weiß man, dass bei der Ausbildung dieser neuen Einengungen bestimmte körpereigene Moleküle und deren Aufnahmen im Gewebe („Rezeptoren“) eine wichtige Rolle spielen. Dieses Molekül ist ein Fett, und heißt „Sphingosin-1-Phosphat“, kurz S1P. Die Spiegel dieser Substanzen im Blut und im Gewebe können bestimmt werden. In einer früheren Arbeit konnte festgestellt werden, dass diese Spiegel mit der Erkrankungen der Herzkranzgefäße in Verbindung stehen. Vorgehen und Ziel: Um den Blutwert der Substanz „S1P“ zu ermitteln, sollten bei Ihnen 10 ml Blut abgenommen werden. Diese Blutentnahmen sollen vor der Operation im Rahmen der Aufnahmeuntersuchung, sowie zu den Kontrollterminen erfolgen. Ein Teil des Blutes soll aufgehoben werden, um evtl. spätere Genanalysen durchzuführen. Bisher ist eine solche Untersuchung nicht geplant. Sollte sich aus unserer Sicht die Notwendigkeit hierzu ergeben, so würden wir uns dann erneut an Sie wenden und eine gesonderte Einwilligung hierzu einholen. Die Nachuntersuchungen sollen 3, 6, 9, 12, 18 und 24 Monate nach dem Eingriff stattfinden. Außerdem werden bei diesen Nachuntersuchungen erneut die Gefäße genau untersucht. Im Ultraschall wird dargestellt, ob sich eine solche erneute Einengung ausgebildet hat. Weiterhin werden bestimmte Daten von Ihnen aufgenommen, die später mit untersucht werden sollen, um einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf auszuschließen. Diese Daten umfassen das Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen und Vorbehandlungen. Bei manchen Gefäßoperationen wird Gewebe entfernt (z.B. Ausschälung des Gefäßkalkes, Seitenast einer Vene). Dieses Gewebe wird normalerweise entsorgt. In diesem Gewebe kann der Spiegel der Rezeptoren bestimmt werden. Die Bestimmung dieser Werte wird, ebenso wie die des S1P Spiegels, pseudonymisiert1 erfolgen. Nach Abschluss der letzten Untersuchung werden wir untersuchen, ob die Höhe des S1P-Spiegels im Blut oder im Gewebe mit der Ausbildung eines erneuten Gefäßverschlusses in Zusammenhang steht. Sollte dies der Fall sein, können anhand der Daten Hochrisiko-Patienten entdeckt werden, die u.U. mit anderen Medikamenten nachbehandelt werden. Auch könnten so Patienten ausgemacht werden, für die eine weniger intensive Nachbetreuung notwendig ist. Risiken: Die einzigen Risiken bestehen in den Nebenwirkungen der Blutentnahmen, wobei die erste Blutentnahme im Rahmen der notwendigen Aufnahmeuntersuchung erfolgt. Die Nebenwirkungen können sein:
- Bluterguss (selten) - Infektion (sehr selten) - Thrombosierung der Vene (sehr selten) - Nervenverletzung (sehr selten) - - Bei dem Gewebe, das wir bei der Untersuchung gewinnen, handelt es sich um
Restgewebe, welches ohne entweder entsorgt oder zur feingeweblichen Untersuchung
1 Pseudonymisieren ist das Ersetzen des Namens und anderer Identifikationsmerkmale durch ein Kennzeichen zu dem Zweck, die Bestimmung des Betroffenen auszuschließen oder wesentlich zu erschweren (§ 3 Abs. 6a BDSG).
Anhang
95
Datenschutzerklärung und Einwilligungserklärung
Die im Rahmen der Studie nach Einverständniserklärung erhobenen persönlichen Daten insbesondere Befunde unterliegen der Schweigepflicht und den datenschutzgesetzlichen Bestimmungen. Sie werden in Papierform und auf Datenträger bei (Klinik und Poliklinik für Gefäßmedizin, Universitäres Herzzentrum Hamburg) aufgezeichnet bzw. pseudonymisiert (verschlüsselt)1 gespeichert.
Die Nutzung der Daten erfolgt in pseudonymisierter Form.
Eine Weitergabe der erhobenen Daten im Rahmen des Forschungszwecks erfolgt nur in pseudonymisierter Form. Gleiches gilt für die Veröffentlichung der Studienergebnisse.
Sie haben das Recht, über die von Ihnen stammenden personenbezogenen Daten Auskunft zu verlangen, und über möglicherweise anfallende personenbezogene Ergebnisse der Studie gegebenenfalls informiert oder nicht informiert zu werden. Gegebenenfalls wird der Leiter der Studie Ihre Entscheidung darüber einholen.
Die Aufzeichnung bzw. Speicherung /Aufbewahrung erfolgt für die Dauer von 5 Jahren.
Im Falle des Widerrufs des Einverständnisses werden die bereits erhobenen Daten entweder gelöscht oder anonymisiert2 und in dieser Form weiter genutzt.
Hiermit erkläre ich als Patient/in, dass ich durch den behandelnden Arzt oder einem von Ihm benannten ärztlichen Vertreter Herrn/Frau Dr. med. ________________________________________________________ über Ziele, Wesen und Tragweite der o.g. klinischen Studie informiert und über die Chancen, Risiken und alternative Behandlungsmethoden aufgeklärt worden bin. Ich hatte Gelegenheit Fragen zu stellen und diese im Gespräch mit dem oben genannten Arzt zu klären. Eine Kopie der Patienteninformation und Einwilligungserklärung habe ich erhalten. Ich hatte ausreichend Zeit, meine Entscheidung über die Teilnahme an der Studie unbeeinflusst zu treffen. Ich bin mit der Teilnahme an der Studie einverstanden und weiß, dass ich diese Einwilligung jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen kann, ohne dass mir daraus Nachteile entstehen. _______________________ ___________________ ______________________ Patientenname (Druckschrift) Unterschrift Ort, Datum Ich versichere hiermit, die/den o.g. Patientin/Patienten über Wesen, Zweck sowie vorhersehbare Auswirkungen der Studie aufgeklärt zu haben. Sie/Er hat durch Unterschrift einer freiwilligen Teilnahme an der Studie zugestimmt.
1 Pseudonymisieren ist das Ersetzen des Namens und anderer Identifikationsmerkmale durch ein Kennzeichen zu dem Zweck, die Bestimmung des Betroffenen auszuschließen oder wesentlich zu erschweren (§ 3 Abs. 6a BDSG). 2 Anonymisieren ist das Verändern personenbezogener Daten derart, daß die Einzelangaben über persönliche oder sachliche Verhältnisse nicht mehr oder nur mit einem unverhältnismäßig großen Aufwand an Zeit, Kosten und Arbeitskraft einer bestimmten oder bestimmbaren natürlichen Person zugeordnet werden können (§ 3 Absatz 6 BDSG).
Anhang
96
11.2. Daten der Kontrollkohorte
Kontroll-Nr.
Alter Geschlecht Serum-
S1P [nmol/ml]
1 27 w 0,982 2 41 m 1,211 3 34 m 1,068 4 34 m 1,145 5 23 m 0,988 6 68 m 1,184 7 20 w 1,174 8 19 m 1,219 9 24 w 0,908
10 20 w 0,987 11 52 m 1,154 12 22 m 1,180 13 63 m 0,816 14 36 m 1,016 15 45 w 1,074 16 24 w 0,984 17 36 w 1,171 18 27 m 1,045 19 47 m 0,918 20 53 w 0,944 21 47 m 0,740 22 44 m 0,900 23 28 m 0,692 24 48 m 0,891 25 28 m 1,106 26 32 m 0,941 27 21 w 0,930 28 36 m 1,333 29 34 m 1,403 30 46 w 0,996 31 26 m 1,231 32 24 w 1,038 33 51 m 1,035 34 52 m 1,038 35 17 m 0,906 36 39 m 1,172 37 28 w 1,221 38 38 m 0,967 39 23 m 0,826 40 36 m 0,939 41 39 m 0,954 42 44 m 0,786 43 35 w 1,132 44 41 w 0,805 46 36 m 0,913 47 29 m 1,089 48 49 w 1,006 49 48 w 0,835 50 21 w 1,111 51 20 w 1,149 52 35 w 0,907 53 23 m 1,044 54 22 w 0,974 55 34 m 1,130
Kontroll-Nr.
Alter Geschlecht Serum-
S1P [nmol/ml]
56 60 m 1,255 57 43 m 1,102 58 51 m 1,122 59 24 m 1,180 60 28 w 1,156 61 26 w 0,998 62 45 m 1,193 63 41 m 0,893 64 53 w 0,810 65 29 m 1,107 66 24 w 0,858 67 27 w 0,976 68 44 m 1,088 69 51 m 0,842 70 62 m 0,948 71 29 m 1,297 72 35 m 1,394 73 64 w 0,921 74 55 w 1,265 75 23 m 1,208 76 30 m 0,978 77 63 m 0,977 78 48 m 0,917 79 30 m 0,852 80 26 m 1,248 81 23 w 1,041 82 65 w 0,762 83 48 m 1,066 84 63 w 1,228 85 27 w 0,916 86 23 m 0,963 87 62 m 1,060 88 34 w 1,067 89 26 w 1,058 90 61 m 1,406 91 67 m 1,048 92 62 m 0,939 93 31 m 1,024 94 51 m 1,299 95 40 m 0,994 96 50 m 1,105 97 41 m 1,274 98 21 w 0,973 99 24 m 1,222
100 50 m 1,407 101 30 w 1,150 102 51 m 1,260 103 20 w 1,237 104 25 m 1,493 105 33 m 1,193 106 30 m 1,137 107 36 w 1,256 108 32 m 1,024 109 27 m 1,182
Anhang
97
Kontroll-Nr.
Alter Geschlecht Serum-
S1P [nmol/ml]
110 53 w 1,168 111 25 w 1,100 112 43 w 1,548 113 51 m 1,556 114 30 w 1,012 115 22 w 0,914 116 28 w 1,210 117 25 m 1,261 118 41 m 1,229 119 49 w 1,031 120 31 w 1,002 121 45 w 0,907 122 33 m 0,989 123 30 m 0,841 124 51 m 1,164 125 26 w 1,036 126 35 m 1,107 127 30 w 0,775 128 28 m 0,739 129 58 w 0,761 130 28 m 0,743 131 34 m 0,764 132 51 w 0,752 133 71 m 0,729 134 49 w 0,885 135 41 m 0,893 136 23 m 1,009 137 34 m 0,934 138 47 m 1,028 139 47 w 0,774 141 51 w 0,551 142 50 m 0,710 143 21 m 0,661 144 20 w 0,616 145 49 m 0,598 146 54 w 0,865 147 35 w 0,705 148 27 w 0,603 149 28 m 1,003 150 42 m 0,806 151 29 m 1,008 152 29 m 0,520 153 44 m 0,924 154 44 m 1,067 155 36 m 0,988 156 47 m 1,062 157 27 w 0,864 158 25 w 1,130 159 63 m 1,032 160 61 m 1,092
Kontroll-Nr.
Alter Geschlecht Serum-
S1P [nmol/ml]
161 55 m 1,022 162 26 m 0,884 163 26 w 0,882 164 32 w 0,800 165 23 m 0,760 166 29 w 0,836 167 33 m 0,728 168 27 m 0,866 169 24 w 0,789 170 24 m 0,628 171 47 m 0,776 172 31 w 1,016 173 28 w 0,751 174 33 w 1,169 175 48 m 0,975 176 21 w 0,798 177 54 m 0,732 178 47 w 0,856 179 26 w 0,746 180 61 w 0,899 181 26 w 0,877 182 65 w 0,887 183 39 w 0,848 184 29 w 0,965 185 68 w 1,070 186 37 m 0,998 187 62 m 1,148 188 43 m 1,024 189 57 m 0,851 190 47 m 0,894 191 25 m 1,073 192 53 m 0,842 193 37 w 0,860 194 31 m 1,024 195 23 m 1,231 196 20 m 0,837 197 24 w 0,833 198 26 m 0,564 199 68 w 0,736 200 52 m 0,736 201 62 w 0,687 202 55 m 0,845 203 35 m 0,690 204 57 m 0,615 205 71 m 0,829 206 29 m 1,144 207 65 w 1,024 208 56 w 0,919 209 51 m 0,891 210 68 m 1,160
Anhang
98
11.3. Daten der Patientenkohorte (Carotisstenose-Patienten)
Patienten-Nr.
Geburtsdatum Alter Geschlecht Indikation Seite Erkrankungs-
stadium HLP Diabetes
arterieller Hypertonus
Nikotin Adipositas Nieren-
insuffizienz
12 28.03.1936 75 m CS rechts asymptomatisch nein ja ja nein nein nein
16 31.10.1943 68 m CS rechts asymptomatisch nein nein nein nein nein nein
21 19.10.1930 81 w CS rechts asymptomatisch nein nein ja nein nein nein
37 20.07.1930 81 m CS rechts symptomatisch nein nein ja nein nein nein
65 15.08.1942 69 m CS rechts symptomatisch nein nein ja nein nein nein
70 15.12.1958 53 w CS rechts symptomatisch ja nein nein ja nein nein
75 29.12.1951 60 m CS links symptomatisch nein nein nein nein nein nein
118 07.07.1951 60 m CS links symptomatisch ja ja ja nein ja nein
127 29.09.1947 64 m CS rechts asymptomatisch ja nein ja ehemalig nein nein
160 14.02.1944 68 m CS links asymptomatisch nein ja ja ja nein nein
163 18.11.1934 77 m CS rechts asymptomatisch ja nein ja ja nein nein
184 28.01.1937 75 m CS links asymptomatisch ja ja ja ja ja nein
187 24.01.1950 62 m CS rechts asymptomatisch ja nein ja nein nein nein
204 06.01.1940 72 w CS rechts asymptomatisch ja ja ja nein ja nein
223 11.11.1947 65 w CS links asymptomatisch nein nein ja ja nein nein
257 13.05.1937 75 m CS links asymptomatisch ja ja ja ehemalig nein ja
263 05.09.1938 74 w CS links symptomatisch ja nein ja nein nein nein
269 25.01.1935 78 m CS links asymptomatisch ja ja ja ehemalig nein nein
274 02.02.1937 76 w CS links asymptomatisch ja nein ja nein nein nein
290 08.02.1938 75 w CS links symptomatisch ja nein ja nein nein nein
319 05.03.1929 84 m CS links asymptomatisch ja ja ja ehemalig ja nein
348 06.02.1944 69 m CS rechts symptomatisch nein nein ja ehemalig nein nein
363 26.01.1954 59 m CS rechts asymptomatisch ja nein nein nein nein nein
367 26.08.1943 69 w CS rechts asymptomatisch ja nein ja ehemalig nein nein
377 03.02.1960 53 m CS rechts symptomatisch nein nein nein nein nein nein
388 01.03.1932 81 m CS rechts asymptomatisch ja ja ja nein ja nein
401 01.09.1936 76 w CS links symptomatisch nein nein ja nein nein nein
405 17.11.1949 63 w CS links asymptomatisch nein nein ja ja nein nein
468 26.01.1935 78 m CS rechts asymptomatisch nein ja ja nein nein nein
481 12.08.1939 74 m CS links asymptomatisch nein nein ja nein nein nein
Anhang
99
Patienten-Nr.
Dialyse KHK Herzinsuf-
fizienz Herzrhythmus-
störungen COPD Malignom Vor-OP Re-OP
Extremität voroperiert
ASS prä-OP
Clopidogrel prä-OP
Marcumar prä-OP
Heparin prä-OP
Statin prä-OP
12 nein ja nein ja nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
16 nein ja nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
21 nein ja nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
37 nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja ja k.A. k.A. k.A.
65 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
70 nein ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
75 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
118 nein nein nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
127 nein ja nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
160 nein ja nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein nein
163 nein nein nein ja nein ja ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
184 nein nein nein ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
187 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
204 nein ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
223 nein nein nein nein nein ja nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
257 nein ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein ja
263 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
269 nein ja nein nein nein ja ja nein nein ja nein nein nein ja
274 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
290 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
319 nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
348 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. ja k.A. k.A.
363 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
367 nein ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
377 nein ja nein ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
388 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
401 nein ja nein nein nein ja ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
405 nein ja ja nein ja nein ja nein nein ja nein nein nein ja
468 nein ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
481 nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
Anhang
100
Patienten-Nr.
Datum BB prä-OP
Erythrozyten prä-OP
[Mrd/ml]
Hb prä-OP [mg/dl]
Hkt prä-OP
[%]
Thrombozyten prä-OP [Mrd/l]
Leukozyten prä-OP [Mrd/l]
HDL prä-OP [mg/dl]
CRP prä-OP [mg/l]
Kreatinin prä-OP [mg/dl]
OP-Datum Aufnahme-
datum Entlassungs-
datum
12 30.08.2011 4,15 12,6 37 326 7,8 49 4,9 1,2 31.08.2011 30.08.2011 05.09.2011
16 01.09.2011 5,15 15,8 46,7 351 14,8 55 5 1 02.09.2011 01.09.2011 06.09.2011
21 06.09.2011 3,98 12,2 36,1 287 5,7 53 4,9 1,1 08.09.2011 06.09.2011 12.09.2011
37 20.09.2011 4,3 13,5 38,2 227 5,3 60 4,9 0,9 23.09.2011 21.09.2011 27.09.2011
65 17.10.2011 4,79 13,7 40,1 172 7,3 29 4,9 1,2 20.10.2011 25.10.2011 31.10.2011
70 18.10.2011 4,73 15,2 42,1 340 9,1 k.A. 4,9 0,8 24.10.2011 23.10.2011 29.10.2011
75 31.10.2011 4,81 15,5 42,7 227 7,8 57 4,9 0,8 01.11.2011 02.11.2011 06.11.2011
118 08.12.2011 4,72 14,3 44,8 227 6,8 19 7 1,1 09.12.2011 08.12.2011 12.12.2011
127 14.12.2011 4,94 14,4 43 193 9,6 72 4,9 1,3 20.12.2011 20.12.2011 23.12.2011
160 08.02.2012 3,67 11,3 35,7 204 9,3 47 4,9 1,5 09.02.2012 08.02.2012 14.02.2012
163 16.02.2012 3,85 12,7 37,3 165 6,8 36 4,9 1,6 20.02.2012 19.02.2012 23.02.2012
184 24.04.2012 5,01 14,7 46,6 328 8,5 38 4,9 1 26.04.2012 25.04.2012 30.04.2012
187 04.05.2012 5,26 14,7 45,3 282 7,2 46 4,9 0,9 08.05.2012 08.05.2012 12.05.2012
204 24.05.2012 4,6 12,5 38,6 242 9 k.A. 4,9 0,8 25.05.2012 24.05.2012 30.05.2012
223 11.06.2012 4,58 13,3 39,7 373 11,8 28 11 0,7 14.06.2012 11.06.2012 19.06.2012
257 14.08.2012 4,51 12,3 36,6 199 7,5 60 4,9 1,6 16.08.2012 14.08.2012 20.08.2012
263 21.08.2012 4,2 12,7 39,4 304 5,6 101 11 0,7 23.08.2012 21.08.2012 27.08.2012
269 27.08.2012 4,39 12,9 39 216 10,2 20 15 1,2 28.08.2012 27.08.2012 03.09.2012
274 11.09.2012 4,05 12,9 39,4 234 8,6 71 4,9 1,1 12.09.2012 11.09.2012 18.09.2012
290 25.09.2012 4,64 14,1 41,3 306 7,4 98 4,9 0,7 26.09.2012 25.09.2012 02.10.2012
319 18.10.2012 4,67 13,2 42,4 186 7 47 4,9 1,2 19.10.2012 18.10.2012 24.10.2012
348 02.11.2012 4,61 14,9 44,5 302 6,2 44 4,9 1 05.11.2012 02.11.2012 08.11.2012
363 12.11.2012 4,66 15,8 43,2 218 6 59 4,9 1,2 13.11.2012 12.11.2012 16.11.2012
367 13.11.2012 3,94 11,7 34,6 323 9 66 4,9 0,9 14.11.2012 13.11.2012 20.11.2012
377 18.12.2012 4,64 13,8 40,5 186 8,1 51 4,9 1 19.12.2012 18.12.2012 21.12.2012
388 03.12.2012 4,46 13,3 39,8 254 7,6 50 4,9 1,2 06.12.2012 03.12.2012 12.12.2012
401 16.12.2012 2,37 7,4 22,3 250 3,9 88 13 0,7 19.12.2012 07.12.2012 23.12.2012
405 10.12.2012 3,47 11,3 33,8 198 7,4 32 4,9 1,1 13.12.2012 10.12.2012 17.12.2012
468 14.02.2013 4,39 11 34,6 230 7,4 96 7 1,9 18.02.2013 17.02.2013 22.02.2013
481 25.02.2013 4,68 14,6 42 309 7,2 45 4,9 1 26.02.2013 25.02.2013 01.03.2013
Anhang
101
Patienten-Nr. OP-Größe OP-Technik TEA Patch lokale TEA
retrograde TEA
Bypass PTA Stent Lyse ASS
post-OP Clopidogrel
post-OP Marcumar post-OP
Heparin post-OP
Statin post-OP
12 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja
16 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja
21 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein
37 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja
65 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
70 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
75 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
118 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja
127 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
160 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
163 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein
184 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
187 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja
204 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
223 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein
257 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja
263 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja
269 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
274 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
290 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
319 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
348 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein
363 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja
367 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
377 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja ja nein ja ja
388 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
401 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein ja
405 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
468 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
481 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
Anhang
102
Patienten-Nr. Datum
BB post-OP
Erythrozyten post-OP [Mrd/ml]
Hb post-OP [mg/dl]
Hkt post-OP
[%]
Thrombozyten post-OP [Mrd/l]
Leukozyten post-OP [Mrd/l]
CRP post-OP
[mg/l]
Krea post-OP [mg/dl]
verstorben Sterbe-datum
12 01.09.2011 3,51 10,9 31,3 244 10,3 24,0 1 k.A. k.A.
16 03.09.2011 4,28 13,3 38,7 287 12,2 8,0 1 k.A. k.A.
21 09.09.2011 3,63 11,2 32,6 339 8,6 15,0 1,09 k.A. k.A.
37 25.09.2011 3,23 10,4 30,1 182 4,4 28,0 0,7 k.A. k.A.
65 26.10.2011 4,09 11,5 33,7 188 5,8 11,0 1 k.A. k.A.
70 26.10.2011 4,54 13,6 40,1 304 11,5 30,0 0,9 k.A. k.A.
75 02.11.2011 4,25 13,9 38,2 179 8,1 9,0 0,6 k.A. k.A.
118 12.12.2011 4,46 13,8 40,9 173 7 k.A. 1 k.A. k.A.
127 22.12.2011 4,57 13,5 37,5 178 8,2 30,0 1,2 k.A. k.A.
160 10.02.2012 3,16 9,9 30,7 161 9,4 17,0 1,3 k.A. k.A.
163 21.02.2012 3,25 11,3 32,7 133 7,7 13,0 1,4 k.A. k.A.
184 30.04.2012 4,55 13,7 42,8 357 9,7 24,0 0,9 k.A. k.A.
187 09.05.2012 4,84 13,7 41,7 289 9,5 k.A. k.A. k.A. k.A.
204 26.05.2012 3,93 10,7 33,1 194 7,9 k.A. 0,7 k.A. k.A.
223 15.06.2012 4,1 11,6 35,1 299 13,6 81,0 0,6 k.A. k.A.
257 17.08.2012 4,08 10,8 34 193 7,3 44,0 1,1 ja 16.08.2012
263 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
269 29.08.2012 3,92 11,4 35,5 202 9,7 76,0 1,2 ja k.A.
274 13.09.2012 4,25 13,6 40,8 242 9,1 4,9 1 k.A. k.A.
290 28.09.2012 3,66 11 32,4 255 6,6 16,0 0,7 k.A. k.A.
319 20.10.2012 3,38 10,2 31,9 121 4,2 36,0 0,9 ja 02.06.2015
348 06.11.2012 4,1 13 39,5 235 7,2 20,0 1,3 k.A. k.A.
363 14.11.2012 3,95 13,3 37 180 7,5 24,0 1 k.A. k.A.
367 15.11.2012 3,32 9,5 29 224 6 8,0 0,8 k.A. k.A.
377 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
388 10.12.2012 3,36 10 29,9 228 7,5 31,0 0,8 k.A. k.A.
401 21.12.2012 3,66 11,6 33,7 258 5 k.A. k.A. k.A. k.A.
405 16.12.2012 3,19 10,4 30,9 232 7,8 87,0 0,7 k.A. k.A.
468 19.02.2013 3,77 9,7 29 186 5,7 15,0 1,6 k.A. k.A.
481 27.02.2013 3,83 12,1 34,6 255 13 21,0 0,9 k.A. k.A.
Anhang
103
Patienten-Nr. Datum
S1P-prä-OP S1P-prä-OP [nmol/ml]
Datum S1P-post-OP
S1P-post-OP [nmol/ml]
S1P<180Tage [nmol/ml]
S1P>180Tage [nmol/ml]
primärer Endpunkt
Datum primärer Endpunkt
Stenosegrad
12 30.08.2011 0,523 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
16 01.09.2011 0,656 k.A. k.A. k.A. k.A. nein 05.12.2012 keine
21 06.09.2011 0,611 12.09.2011 0,497 k.A. 0,8585 nein 19.09.2013 keine
37 21.09.2011 0,764 26.09.2011 0,531 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
65 19.10.2011 0,446 26.10.2011 0,439 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
70 24.10.2011 0,499 27.10.2011 0,561 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
75 31.10.2011 0,833 04.11.2011 0,801 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
118 08.12.2011 0,523 k.A. k.A. k.A. k.A. nein 20.05.2014 keine
127 14.12.2011 0,481 22.12.2011 0,389 k.A. 0,873 nein 30.01.2014 keine
160 08.02.2012 0,341 13.02.2012 0,225 0,634 0,7403 nein 06.05.2014 keine
163 16.02.2012 0,295 22.02.2012 0,303 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
184 24.04.2012 0,271 30.04.2012 0,394 0,802 0,8305 nein 07.01.2014 keine
187 04.05.2012 0,435 10.05.2012 0,47 0,578 1,0195 nein 05.05.2014 geringgr.
204 22.05.2012 0,473 29.05.2012 0,374 0,771 0,84 nein 08.11.2013 keine
223 11.06.2012 0,495 k.A. k.A. 1,043 k.A. nein 13.09.2012 geringgr.
257 10.08.2012 0,435 12.09.2012 0,471 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
263 21.08.2012 0,627 27.08.2012 0,516 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
269 27.08.2012 0,408 31.08.2012 0,387 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
274 11.09.2012 0,4 k.A. k.A. 0,82 k.A. nein 29.04.2014 geringgr.
290 25.09.2012 0,716 01.10.2012 0,862 0,936 0,437 nein 04.10.2013 keine
319 18.10.2012 0,518 24.10.2012 0,629 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
348 02.11.2012 0,764 08.11.2012 0,989 1,1 0,835 nein 10.01.2014 keine
363 12.11.2012 0,808 15.11.2012 0,674 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
367 13.11.2012 0,501 16.11.2012 0,29 0,523 0,612 nein 07.05.2014 geringgr.
377 27.11.2012 0,689 k.A. k.A. 0,81 k.A. nein 16.06.2014 geringgr.
388 03.12.2012 1,076 k.A. k.A. 0,765 0,518 nein 10.01.2014 keine
401 06.12.2012 1,151 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
405 10.12.2012 0,836 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
468 14.02.2013 0,918 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
481 25.02.2013 0,638 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
Anhang
104
11.4. Daten der Patientenkohorte (pAVK-Patienten) Patienten-
Nr. Geburtsdatum Alter Geschlecht Indikation Seite
Erkrankungs-stadium
HLP Diabetes arterieller
Hypertonus Nikotin Adipositas
Nieren- insuffizienz
6 03.12.1938 73 m pAVK links IIb ja nein ja ehemalig nein nein
9 19.08.1955 56 m pAVK links III nein ja ja nein nein nein
13 31.12.1931 80 m pAVK links IIb ja nein ja ja ja nein
22 03.04.1938 74 m pAVK rechts IIb nein nein ja ja ja nein
24 01.07.1942 69 m pAVK links IIb ja ja ja ehemalig nein nein
25 22.06.1940 71 m pAVK rechts IIb nein ja nein nein nein ja
28 07.05.1937 74 w pAVK links IIb nein nein nein nein nein nein
38 09.12.1943 68 m pAVK rechts IIb nein nein nein ja nein nein
47 31.05.1960 51 m pAVK links IIb nein nein ja ja nein nein
51 22.03.1938 74 w pAVK rechts IV nein nein nein nein nein nein
54 27.12.1939 72 m pAVK links IIb nein nein nein ja nein nein
57 17.11.1942 69 m pAVK links IIb nein ja nein nein nein nein
58 01.04.1943 69 w pAVK links IIb ja nein ja ja nein nein
79 18.10.1922 89 w pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein
81 16.02.1937 75 w pAVK links IIb nein nein nein nein nein nein
82 24.04.1920 92 w pAVK rechts IV nein nein nein nein nein nein
84 05.05.1971 41 m pAVK bds. IIb nein nein nein ja nein nein
85 19.03.1954 58 m pAVK links IIb nein nein ja nein nein ja
87 23.01.1943 69 m pAVK links III nein nein ja nein nein ja
88 15.03.1938 74 m pAVK rechts IV nein nein ja nein nein nein
89 02.02.1965 47 w pAVK links IIb nein nein nein nein nein nein
99 23.01.1936 76 w pAVK rechts IIb nein nein ja ja nein nein
101 23.09.1940 71 m pAVK rechts IIb nein nein ja nein nein ja
106 23.11.1941 70 w pAVK rechts IIb ja nein ja ja nein nein
111 29.11.1940 71 m pAVK rechts III nein nein nein nein nein nein
124 05.10.1931 80 m pAVK links IIb ja nein nein ehemalig nein nein
131 17.04.1957 55 m pAVK links IIb ja nein ja ja nein nein
135 12.08.1941 70 m pAVK rechts IIb ja nein ja ja nein nein
136 01.03.1941 71 m pAVK rechts IIb ja ja ja ja nein nein
141 28.06.1935 77 m pAVK links IIb nein nein ja ja nein nein
145 11.03.1931 81 m pAVK rechts IIb ja ja ja ehemalig nein nein
Anhang
105
Patienten-Nr.
Dialyse KHK Herzinsuf-
fizienz Herzrhythmus-
störungen COPD Malignom Vor-OP Re-OP
Extremität voroperiert
ASS prä-OP
Clopidogrel prä-OP
Marcumar prä-OP
Heparin prä-OP
Statin Prä-OP
6 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
9 nein ja nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
13 nein nein nein nein ja nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
22 nein nein nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
24 nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja
25 ja ja ja nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
28 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
38 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
47 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
51 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
54 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
57 nein ja nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
58 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
79 nein ja ja ja nein ja ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
81 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
82 nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein ja nein
84 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
85 ja ja nein nein nein ja nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
87 ja ja ja ja nein ja nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
88 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
89 nein nein nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein nein
99 nein ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
101 nein ja nein nein ja nein ja ja ja ja ja nein nein nein
106 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
111 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
124 nein ja nein nein nein nein ja nein nein ja ja nein nein ja
131 nein nein nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
135 nein nein nein nein ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja
136 nein ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
141 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
145 nein ja nein ja nein ja ja nein nein ja nein nein nein ja
Anhang
106
Patienten-Nr.
Datum BB prä-OP
Erythrozyten prä-OP
[Mrd/ml]
Hb prä-OP [mg/dl]
Hkt prä-OP
[%]
Thrombozyten prä-OP [Mrd/l]
Leukozyten prä-OP [Mrd/l]
HDL prä-OP [mg/dl]
CRP prä-OP [mg/l]
Kreatinin prä-OP [mg/dl]
OP-Datum Aufnahme-
datum Entlassungs-
datum
6 23.08.2011 4,05 12,8 36,3 292 6,2 42 4,9 1,4 24.08.2011 23.08.2011 29.08.2011
9 29.08.2011 4,64 15,3 43,5 314 9,7 20 8 0,7 30.08.2011 29.08.2011 03.09.2011
13 30.08.2011 4,88 15,4 45 177 6,8 49 4,9 0,8 31.08.2011 30.08.2011 08.09.2011
22 10.10.2011 4,28 14,4 40,6 158 5,8 32 4,9 0,9 11.10.2011 10.10.2011 12.10.2011
24 08.09.2011 4,59 14,5 43,3 340 6,8 36 4,9 1,5 09.09.2011 08.09.2011 10.09.2011
25 08.09.2011 3,78 11,6 35,4 257 7,5 27 4,9 8,2 09.09.2011 08.09.2011 10.09.2011
28 12.09.2011 4,73 14,2 41,2 220 6,1 53 4,9 0,5 13.09.2011 12.09.2011 19.09.2011
38 22.09.2011 4,34 13,3 38,2 335 11 52 52 1 23.09.2011 22.09.2011 24.09.2011
47 28.09.2011 4,62 14,7 42,3 355 8,1 43 11 0,8 30.09.2011 30.09.2011 01.10.2011
51 06.10.2011 4,48 11,9 37,1 327 4,9 62 4,9 0,5 07.10.2011 06.10.2011 10.10.2011
54 10.10.2011 4,18 14,2 41,4 150 5,3 59 4,9 0,6 11.10.2011 10.10.2011 17.10.2011
57 11.10.2011 4,37 9 30,9 286 11,6 23 4,9 1,8 12.10.2011 11.10.2011 18.10.2011
58 12.10.2011 4,91 14,3 42,9 349 7,4 42 4,9 0,8 13.10.2011 12.10.2011 19.10.2011
79 03.11.2011 4,05 12,8 37,9 172 11,2 86 13 1,9 04.11.2011 03.11.2011 06.11.2011
81 01.11.2011 4,51 13,4 39,9 309 8,3 k.A. 4,9 0,7 07.11.2011 01.11.2011 16.11.2011
82 04.11.2011 3,31 10,4 30,2 236 7,4 23 64 1,1 07.11.2011 04.11.2011 16.11.2011
84 08.12.2011 5,01 14,1 43,9 319 11,2 51 4,9 0,8 13.12.2011 08.12.2011 15.12.2011
85 07.11.2011 3,37 9,7 28,3 224 6,7 31 4,9 9,7 08.11.2011 07.11.2011 14.11.2011
87 10.11.2011 3,72 12,2 37,8 143 5,1 33 4,9 7,1 11.11.2011 10.11.2011 12.11.2011
88 10.11.2011 3,79 11,2 35,2 302 9 53 103 1 15.11.2011 10.11.2011 17.11.2011
89 14.11.2011 4,88 14,7 44,4 341 8,3 77 4,9 0,9 15.11.2011 14.11.2011 21.11.2011
99 23.11.2011 4,04 11,1 33,9 291 6,6 66 4,9 0,8 24.11.2011 23.11.2011 30.11.2011
101 24.11.2011 3,98 11,7 37,4 160 5,3 49 15 1,4 25.11.2011 24.11.2011 30.11.2011
106 28.11.2011 4,63 13,6 41,4 361 15,1 57 4,9 0,7 29.11.2011 28.11.2011 03.12.2011
111 05.12.2011 4,67 14,3 42,8 342 10,8 37 6 0,8 06.12.2011 05.12.2011 10.12.2011
124 13.12.2011 3,56 11,4 35,2 220 8,2 75 4,9 0,9 15.12.2011 13.12.2011 21.12.2011
131 12.01.2012 4,61 16 44,2 306 11,7 27 12 1,1 13.01.2012 12.01.2012 14.01.2012
135 10.01.2012 5,09 15,9 46,7 233 5,9 19 4,9 0,8 12.01.2012 10.01.2012 18.01.2012
136 10.01.2012 3,98 12,7 36,2 185 5,4 42 4,9 0,9 12.01.2012 10.01.2012 15.01.2012
141 14.02.2012 3,83 13,8 39,1 166 8,1 58 4,9 0,8 15.02.2012 14.02.2012 16.02.2012
145 23.01.2012 4,33 13,2 39 201 8,8 35 4,9 1 26.01.2012 23.01.2012 31.01.2012
Anhang
107
Patienten-Nr.
OP-Größe
OP-Technik
TEA Patch lokale TEA
retrogr TEA
Bypass PTA Stent Lyse ASS
post-OP Clopidogrel
post-OP Marcumar post-OP
Heparin post-OP
Statin post-OP
6 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
9 mittel nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein ja nein nein nein
13 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein ja nein nein ja
22 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein ja
24 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein nein nein ja
25 mittel ja nein nein nein nein nein ja ja nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
28 mittel nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja
38 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein nein nein ja
47 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja
51 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein ja nein ja
54 mittel nein ja ja ja nein nein ja nein nein nein nein ja nein nein
57 mittel nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja nein nein nein ja
58 groß nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
79 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein ja nein ja
81 mittel nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja
82 mittel nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein
84 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja
85 mittel nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein nein ja nein
87 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein nein
88 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein ja
89 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein
99 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
101 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein nein nein ja
106 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja
111 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
124 mittel nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja
131 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja ja nein nein ja
135 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
136 mittel nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja
141 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja
145 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
Anhang
108
Patienten-Nr.
Datum BB post-OP
Erythrozyten post-OP [Mrd/ml]
Hb post-OP [mg/dl]
Hkt post-OP
[%]
Thrombozyten post-OP [Mrd/l]
Leukozyten post-OP [Mrd/l]
CRP post-OP
[mg/l]
Krea post-OP [mg/dl]
verstorben Sterbe-datum
6 25.08.2011 3,42 11,1 31,3 246 8,3 36,0 1,5 k.A. k.A.
9 31.08.2011 4,16 13,4 39,1 296 10,9 26,0 0,9 k.A. k.A.
13 01.09.2011 4,02 12,8 36,7 156 8,2 31,0 0,9 k.A. k.A.
22 12.10.2011 4,43 14,8 42,2 165 7,2 4,9 0,9 k.A. k.A.
24 10.09.2011 4,57 14,6 42 292 8,6 14,0 1,5 k.A. k.A.
25 19.09.2011 4,22 12,4 39,9 245 7,9 10,0 14,1 k.A. k.A.
28 14.09.2011 3,85 11,3 34,1 168 9 22,0 0,9 k.A. k.A.
38 24.09.2011 4,39 13,3 38,9 348 11,8 49,0 0,8 k.A. k.A.
47 01.10.2011 4,36 13,1 39,6 356 9,4 6,0 0,8 k.A. k.A.
51 08.10.2012 4,88 13,4 41,8 445 9,4 6,0 0,8 k.A. k.A.
54 10.10.2011 4,06 14 40,4 145 8,2 31,0 0,9 k.A. k.A.
57 13.10.2011 4,07 8,3 28,6 269 9,3 19,0 1,8 k.A. k.A.
58 14.10.2011 4,14 12,2 36,5 174 10,7 93,0 0,8 k.A. k.A.
79 05.11.2011 3,65 12 35,1 165 10,3 31,0 1,6 ja 24.03.2013
81 11.11.2011 2,94 8,7 26,1 318 7,3 32,0 0,9 k.A. k.A.
82 12.11.2011 3,29 10,3 32,3 385 10,2 47,0 1 k.A. k.A.
84 14.12.2011 4,39 12,6 38,4 276 11,4 8,0 1 k.A. k.A.
85 09.11.2011 3,1 9,2 27,1 193 8 19,0 8,2 k.A. k.A.
87 12.11.2011 4 12,9 40,3 142 6 7,0 7,1 k.A. k.A.
88 16.11.2011 3,5 10,6 31,6 233 8,4 79,0 1 k.A. k.A.
89 16.11.2011 4,14 12,5 37,8 302 7,8 4,9 0,9 k.A. k.A.
99 25.11.2011 3,34 9,3 27,8 238 7,8 49,0 0,9 ja k.A.
101 27.11.2011 3,68 11,1 34 160 6,2 61,0 1,4 k.A. k.A.
106 30.11.2011 3,88 11,6 34,4 259 8 4,9 0,6 k.A. k.A.
111 07.12.2011 3,83 12 35,5 338 8,5 38,0 0,7 k.A. k.A.
124 16.12.2011 3,14 10,1 30,3 208 6,1 25,0 0,8 k.A. k.A.
131 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
135 13.01.2012 4,29 13,2 39,6 212 8,5 18,0 0,7 k.A. k.A.
136 12.01.2012 3,88 12 35,7 205 8,1 8,0 1,2 k.A. k.A.
141 16.02.2012 3,6 12 36,8 155 8,4 14,0 1 k.A. k.A.
145 27.01.2012 3,9 12,4 35,5 169 10,1 14,0 1 k.A. k.A.
Anhang
109
Patienten-Nr.
Datum S1P-prä-OP
S1P-prä-OP [nmol/ml]
Datum S1P-post-OP
S1P-post-OP [nmol/ml]
S1P<180Tage [nmol/ml]
S1P>180Tage [nmol/ml]
primärer Endpunkt
Datum primärer Endpunkt
Stenosegrad
6 23.08.2011 0,571 25.08.2011 0,462 k.A. k.A. nein 15.12.2011 keine
9 29.08.2011 0,819 31.08.2011 0,24 k.A. k.A. ja 09.03.2012 Verschluss
13 30.08.2011 0,328 01.09.2011 0,164 k.A. 0,725 nein 05.08.2013 keine
22 10.10.2011 0,561 12.10.2011 0,673 k.A. k.A. ja 22.01.2013 Re-OP
24 08.09.2011 0,528 12.09.2011 0,553 k.A. 0,957 nein 11.10.2012 keine
25 08.09.2011 0,544 12.09.2011 0,471 k.A. k.A. ja 13.01.2012 Re-OP
28 12.09.2011 0,499 14.09.2011 0,367 k.A. 0,5845 nein 19.02.2013 geringgr.
38 22.09.2011 0,71 k.A. k.A. k.A. k.A. ja 18.01.2012 Re-OP
47 28.09.2011 0,832 k.A. k.A. k.A. 1,245 nein 20.09.2012 keine
51 06.10.2011 0,725 10.10.2011 0,587 k.A. k.A. nein 08.11.2012 keine
54 10.10.2011 0,569 12.10.2011 0,599 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
57 11.10.2011 0,527 13.10.2011 0,497 k.A. 0,473 ja 19.03.2013 Re-OP
58 12.10.2011 1,202 17.10.2011 0,715 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
79 03.11.2011 0,722 k.A. k.A. k.A. 0,832 nein 29.11.2012 hochgr.
81 04.11.2011 0,66 08.11.2011 0,511 k.A. k.A. ja 10.04.2012 Verschluss
82 04.11.2011 0,713 08.11.2011 0,428 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
84 07.11.2011 0,892 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
85 08.11.2011 0,427 k.A. 0,379 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
87 10.11.2011 0,558 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
88 10.11.2011 0,668 16.11.2011 0,512 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
89 14.11.2011 0,771 16.11.2011 0,589 k.A. 0,923 ja 10.01.2013 Re-OP
99 23.11.2011 0,392 k.A. 0,409 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
101 24.11.2011 0,476 28.11.2011 0,457 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
106 28.11.2011 0,715 02.12.2011 0,527 k.A. 0,799 nein 04.02.2014 keine
111 05.12.2011 0,637 07.12.2011 0,437 k.A. k.A. nein 05.04.2012 keine
124 13.12.2011 0,354 16.12.2011 0,298 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
131 19.12.2011 0,42 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
135 10.01.2012 0,515 13.01.2012 0,412 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
136 10.01.2012 0,44 12.01.2012 0,461 0,466 0,837 nein 11.03.2014 geringgr.
141 16.01.2012 0,486 k.A. k.A. 0,478 k.A. nein 24.05.2012 keine
145 23.01.2012 0,43 27.01.2012 0,224 0,557 0,635 ja 06.02.2013 Re-OP
Anhang
110
Patienten-Nr.
Geburtsdatum Alter Geschlecht Indikation Seite Erkrankungs-
stadium HLP Diabetes
arterieller Hypertonus
Nikotin Adipositas Nieren-
insuffizienz
150 14.11.1964 47 m pAVK rechts III ja nein nein nein nein nein
151 23.02.1950 62 w pAVK rechts IIb nein nein ja ehemalig nein nein
152 13.07.1929 83 m pAVK links IV nein nein ja nein nein nein
153 18.08.1937 74 w pAVK links IIb ja nein ja ja nein nein
169 08.12.1967 44 m pAVK links IIb nein nein ja ja nein nein
170 10.08.1935 77 w pAVK rechts IIb ja nein nein nein nein nein
176 30.03.1925 87 w pAVK rechts IV nein nein ja ehemalig nein nein
185 08.07.1947 65 m pAVK links IIb nein nein nein nein nein nein
186 21.04.1944 68 w pAVK k.A. IIb ja nein ja ehemalig nein nein
188 30.08.1940 72 m pAVK rechts IIb nein nein nein nein nein nein
193 10.07.1931 81 m pAVK rechts IIb nein nein ja ehemalig nein nein
194 24.05.1938 74 m pAVK links IIb nein nein nein nein nein nein
199 22.09.1946 66 m pAVK rechts IIb nein nein nein ja nein nein
207 02.01.1931 81 w pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein
208 02.01.1939 73 m pAVK rechts IIb ja ja ja nein nein nein
225 07.08.1943 69 m pAVK rechts IIa nein nein ja ehemalig nein nein
230 16.11.1942 70 m pAVK rechts IIb nein nein ja nein nein nein
233 10.05.1946 66 m pAVK rechts IIb ja ja ja nein nein nein
236 08.06.1937 75 m pAVK links IIb ja ja ja ehemalig nein nein
240 21.07.1948 64 w pAVK bds. IV nein nein ja ja nein nein
241 20.04.1947 65 m pAVK rechts IIb ja nein ja ehemalig nein nein
243 29.07.1961 51 m pAVK bds. IIb ja nein nein ja nein nein
247 20.03.1936 76 m pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein
249 03.02.1938 74 m pAVK rechts IV ja ja nein ehemalig nein ja
273 07.01.1942 71 m pAVK rechts IIb ja ja ja ja nein nein
275 11.12.1941 71 m pAVK links IIb ja nein ja ehemalig nein nein
278 24.09.1955 57 m pAVK rechts IIb ja ja nein ehemalig nein nein
279 06.02.1942 71 m pAVK rechts IV nein nein nein ehemalig nein nein
283 05.08.1934 78 w pAVK rechts IIb nein nein nein nein nein nein
300 02.08.1946 66 m pAVK rechts IIb nein nein nein ehemalig nein ja
304 22.07.1939 73 m pAVK links IV ja ja ja nein nein nein
Anhang
111
Patienten-Nr.
Dialyse KHK Herzinsuf-
fizienz Herzrhythmus-
störungen COPD Malignom Vor-OP Re-OP
Extremität voroperiert
ASS prä-OP
Clopidogrel prä-OP
Marcumar prä-OP
Heparin prä-OP
Statin prä-OP
150 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
151 nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
152 nein nein nein ja nein ja ja nein ja nein nein ja nein ja
153 nein nein nein nein nein nein ja nein ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
169 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
170 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
176 nein nein nein nein nein ja ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
185 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
186 nein ja nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja
188 nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja
193 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
194 nein ja nein ja nein nein ja nein nein ja ja nein nein ja
199 nein ja ja ja nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
207 nein nein nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja
208 nein ja nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
225 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
230 nein nein nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja
233 nein ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
236 nein ja nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
240 nein nein nein nein ja nein ja ja ja ja nein nein nein ja
241 nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein nein ja
243 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
247 nein ja nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja
249 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
273 nein nein nein nein nein ja ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
275 nein ja nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein nein ja
278 nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja
279 nein nein nein ja ja nein nein nein nein ja nein ja nein ja
283 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
300 nein ja nein nein nein ja ja nein nein ja nein nein nein ja
304 nein nein nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja
Anhang
112
Patienten-Nr.
Datum BB prä-OP
Erythrozyten prä-OP
[Mrd/ml]
Hb prä-OP [mg/dl]
Hkt prä-OP
[%]
Thrombozyten prä-OP [Mrd/l]
Leukozyten prä-OP [Mrd/l]
HDL prä-OP [mg/dl]
CRP prä-OP [mg/l]
Kreatinin prä-OP [mg/dl]
OP-Datum Aufnahme-
datum Entlassungs-
datum
150 25.01.2012 4,96 14,5 43,2 231 9,7 44 4,9 1,1 27.01.2012 25.01.2012 01.02.2012
151 26.01.2012 4,95 14,3 42,6 251 6,2 53 4,9 0,9 31.01.2012 30.01.2012 04.02.2012
152 26.01.2012 4,45 13 37,9 260 9,4 106 7 0,9 27.01.2012 26.01.2012 13.02.2012
153 26.01.2012 4,33 13,5 41,8 383 10,4 77 4,9 1 27.01.2012 26.01.2012 30.01.2012
169 27.02.2012 5,23 15,4 45,5 170 6,2 47 k.A. 0,8 28.02.2012 27.02.2012 29.02.2012
170 13.03.2012 4,06 12 36 214 9,2 75 4,9 0,7 14.03.2012 13.03.2012 19.03.2012
176 07.03.2012 2,99 8,3 26 276 4,7 76 77 1,1 08.03.2012 28.02.2012 20.03.2012
185 03.05.2012 4,89 14,7 45,5 254 10,4 56 12 0,9 09.05.2012 09.05.2012 10.05.2012
186 12.03.2012 4,34 11,6 37,8 540 10,8 k.A. 4,9 1,4 04.05.2012 03.05.2012 08.05.2012
188 04.05.2012 5,12 15,3 48,1 241 7,3 49 4,9 1,3 09.05.2012 08.05.2012 10.05.2012
193 10.05.2012 4,46 13,4 40,9 314 5,9 60 6 1,1 11.05.2012 10.05.2012 17.05.2012
194 28.06.2012 4,76 13,1 41,1 194 5,9 47 8 0,9 29.06.2012 28.06.2012 02.07.2012
199 18.05.2012 4,32 13,3 40,8 263 7,5 56 5 1,1 22.05.2012 21.05.2012 27.05.2012
207 23.05.2012 3,6 8,6 27,1 266 9,8 51 4,9 1 24.05.2012 23.05.2012 31.05.2012
208 28.05.2012 3,44 10,7 30,9 160 5,3 37 4,9 1,2 29.05.2012 25.05.2012 07.06.2012
225 12.06.2012 4,63 13,9 42,1 186 6,6 34 28 1,2 13.06.2012 12.06.2012 16.06.2012
230 19.06.2012 4,9 14 43,1 283 8,2 33 8 1,2 20.06.2012 19.06.2012 26.06.2012
233 13.07.2012 4,78 15,5 44,3 195 7,5 27 4,9 1,2 17.07.2012 16.07.2012 21.07.2012
236 13.07.2012 4,87 15,2 43,4 190 6,3 63 4,9 0,9 16.07.2012 15.07.2012 19.07.2012
240 17.01.2012 3,86 12,9 38,4 422 8,7 73 13 1,2 30.07.2012 29.07.2012 16.08.2012
241 19.07.2012 4,89 15 45 213 6,7 71 4,9 0,8 20.07.2012 19.07.2012 25.07.2012
243 20.07.2012 4,74 13,9 42,9 247 8,2 43 4,9 1,1 27.07.2012 27.07.2012 28.07.2012
247 26.07.2012 5,46 15,2 47,7 387 5,5 42 4,9 1,1 30.07.2012 30.07.2012 31.07.2012
249 26.07.2012 2,99 9,5 29,2 248 6,1 86 22 1,9 31.07.2012 31.07.2012 01.08.2012
273 10.09.2012 4,46 13,9 43 166 9,5 49 4,9 0,9 14.09.2012 10.09.2012 18.09.2012
275 11.09.2012 4,12 12,4 37,1 279 7,4 35 4,9 1,4 18.09.2012 11.09.2012 24.09.2012
278 13.09.2012 4,93 14,6 41 323 10 k.A. 4,9 0,9 14.09.2012 13.09.2012 15.09.2012
279 13.09.2012 3,55 9,5 28,5 230 9,8 45 19 1,2 18.09.2012 13.09.2012 20.09.2012
283 17.09.2012 3,99 12,1 38,3 256 6,6 29 4,9 0,4 18.09.2012 17.09.2012 19.09.2012
300 08.10.2012 4,64 14,6 42,5 155 8,3 30 4,9 1,4 10.10.2012 08.10.2012 15.10.2012
304 11.10.2012 4 12,7 37,9 247 5,4 83 7 1,3 17.10.2012 11.10.2012 18.10.2012
Anhang
113
Patienten-Nr.
OP-Größe
OP-Technik
TEA Patch lokale TEA
retrograde TEA
Bypass PTA Stent Lyse ASS
post-OP Clopidogrel
post-OP Marcumar post-OP
Heparin post-OP
Statin post-OP
150 groß nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja
151 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
152 klein ja nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja ja
153 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein ja
169 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein ja
170 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
176 groß nein nein nein nein nein ja nein ja nein ja nein nein ja ja
185 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja
186 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja
188 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja
193 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
194 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja
199 groß nein ja ja nein ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja
207 mittel nein ja ja ja nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
208 mittel nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja ja nein ja ja
225 mittel nein k.A. ja k.A. nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja
230 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
233 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
236 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
240 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
241 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
243 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein ja
247 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja ja nein nein ja
249 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja ja nein nein ja
273 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein ja
275 mittel nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja
278 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein nein nein ja
279 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein ja nein ja
283 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja
300 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
304 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja
Anhang
114
Patienten-Nr.
Datum BB post-OP
Erythrozyten post-OP [Mrd/ml]
Hb post-OP [mg/dl]
Hkt post-OP
[%]
Thrombozyten post-OP [Mrd/l]
Leukozyten post-OP [Mrd/l]
CRP post-OP
[mg/l]
Krea post-OP [mg/dl]
verstorben Sterbe-datum
150 28.01.2012 4,65 13,4 41,2 208 11,6 21,0 0,9 k.A. k.A.
151 01.02.2012 4,18 12 35,8 202 7 27,0 0,9 k.A. k.A.
152 28.01.2012 4,76 13,1 41,2 289 9,1 9,0 1,2 k.A. k.A.
153 28.01.2012 4,48 14,2 43,4 377 11,5 6,0 0,9 k.A. k.A.
169 29.02.2012 4,88 14 43,5 168 8 10,0 0,8 k.A. k.A.
170 15.03.2012 3,79 11,8 34,2 236 7,8 30,0 0,8 k.A. k.A.
176 09.03.2012 3,42 9,5 29,8 253 5,2 67,0 0,9 k.A. k.A.
185 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
186 05.05.2012 3,49 9,8 30,6 389 9,3 24,0 1,3 k.A. k.A.
188 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
193 12.05.2012 3,96 12,2 35,6 252 6,6 35,0 0,9 k.A. k.A.
194 30.06.2012 3,65 10,1 30,9 148 6,6 4,9 0,8 k.A. k.A.
199 23.05.2012 3,64 11,5 34,6 254 9,2 25,0 0,9 k.A. k.A.
207 25.05.2012 3,69 9,7 30,6 212 10,2 98,0 0,9 k.A. k.A.
208 01.06.2012 2,53 7,4 22,5 152 5,8 54,0 1 k.A. k.A.
225 14.06.2012 4,46 13,6 40,5 198 9,5 16,0 1,2 k.A. k.A.
230 21.06.2012 4,18 12,1 37,8 213 8,5 59,0 1 k.A. k.A.
233 18.07.2012 4,74 14,8 44,5 212 10,7 42,0 1,5 k.A. k.A.
236 17.07.2012 4,14 13 37,7 132 8,2 8,0 1 ja k.A.
240 01.08.2012 2,51 8,4 25,5 231 14,2 180,0 2,5 k.A. k.A.
241 21.07.2012 4,25 13 38,6 161 8 30,0 0,9 k.A. k.A.
243 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
247 31.07.2012 5,14 14,3 43,9 304 6,2 k.A. 1 k.A. k.A.
249 01.08.2012 3,36 10,7 32,3 323 7 k.A. 1,7 k.A. k.A.
273 15.09.2012 4,05 13,1 38,6 131 9,4 100,0 0,8 k.A. k.A.
275 19.09.2012 3,6 10,9 32,6 240 6,9 13,0 1,3 k.A. k.A.
278 15.09.2012 4,36 13,7 39,5 293 10,1 15,0 0,9 k.A. k.A.
279 19.09.2012 3,63 9,7 29,3 242 8,5 16,0 1 k.A. k.A.
283 19.09.2012 3,54 11 33,6 213 6,8 5,0 0,7 k.A. k.A.
300 11.10.2012 3,76 11,4 34,1 125 6,6 37,0 1,6 k.A. k.A.
304 18.10.2012 3,26 10,6 30,4 218 5,9 184,0 1,1 k.A. k.A.
Anhang
115
Patienten-Nr.
Datum S1P-prä-OP
S1P-prä-OP [nmol/ml]
Datum S1P-post-OP
S1P-post-OP [nmol/ml]
S1P<180Tage [nmol/ml]
S1P>180Tage [nmol/ml]
primärer Endpunkt
Datum primärer Endpunkt
Stenosegrad
150 25.01.2012 0,387 31.01.2012 0,325 0,767 0,703 nein 28.01.2014 mittelgr.
151 26.01.2012 0,383 k.A. k.A. 0,852 0,716 ja 11.09.2012 Verschluss
152 26.01.2012 0,321 31.01.2012 0,29 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
153 26.01.2012 0,39 k.A. k.A. 0,625 k.A. ja 22.08.2013 Verschluss
169 27.02.2012 0,381 29.02.2012 0,322 0,464 0,718 ja 12.11.2013 Re-OP
170 29.02.2012 0,335 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
176 07.03.2012 0,314 12.03.2012 0,26 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
185 03.05.2012 0,601 k.A. k.A. k.A. k.A. ja 08.11.2012 Verschluss
186 03.05.2012 0,295 07.05.2012 0,48 0,938 0,883 nein 08.11.2013 geringgr.
188 04.05.2012 0,357 k.A. k.A. 0,741 k.A. nein 03.02.2014 keine
193 10.05.2012 0,556 14.05.2012 0,567 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
194 18.05.2012 0,608 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
199 18.05.2012 0,348 24.05.2012 0,392 0,613 1,205 nein 03.11.2014 hochgr.
207 23.05.2012 0,416 29.05.2012 0,34 0,738 1,01 nein 13.06.2013 mittelgr.
208 25.05.2012 0,413 01.06.2012 0,33 0,331 k.A. ja 19.10.2012 Re-OP
225 12.06.2012 0,365 14.06.2012 0,341 0,92 k.A. ja 13.12.2012 Re-OP
230 19.06.2012 0,595 22.06.2012 0,488 k.A. k.A. ja 31.07.2012 Re-OP
233 10.07.2012 0,799 18.07.2012 0,567 0,683 1,147 nein 13.07.2013 keine
236 13.07.2012 0,706 k.A. k.A. 0,657 0,803 nein 28.02.2013 mittelgr.
240 17.07.2012 0,583 14.08.2012 0,669 0,653 k.A. nein 25.10.2012 keine
241 17.07.2012 0,414 k.A. k.A. 0,622 0,735 ja 13.08.2013 Verschluss
243 20.07.2012 0,575 k.A. k.A. 0,892 k.A. nein 04.02.2014 geringgr.
247 24.07.2012 0,611 k.A. k.A. 0,918 k.A. nein 13.01.2014 keine
249 26.07.2012 0,47 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
273 10.09.2012 0,519 17.09.2012 0,695 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
275 11.09.2012 0,646 21.09.2012 0,705 0,869 k.A. ja 25.01.2013 Re-OP
278 13.09.2012 0,995 k.A. k.A. 0,707 k.A. nein 15.11.2013 keine
279 13.09.2012 0,91 k.A. k.A. k.A. k.A. nein 29.09.2013 keine
283 17.09.2012 0,64 19.09.2012 0,67 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
300 08.10.2012 0,63 11.10.2012 0,373 k.A. 0,66 nein 23.04.2014 keine
304 11.10.2012 0,628 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
Anhang
116
Patienten-Nr. Geburtsdatum Alter Geschlecht Indikation Seite Erkrankungs-
stadium HLP Diabetes
arterieller Hypertonus
Nikotin Adipositas Nieren-
insuffizienz
305 29.03.1946 67 m pAVK bds. IIb nein nein nein nein nein nein 329 14.03.1951 62 m pAVK rechts IV nein ja ja ja nein nein 333 24.11.1951 61 m pAVK rechts IIb ja ja ja ehemalig nein nein 336 24.01.1943 70 m pAVK links IIb nein nein nein ja nein nein 337 07.11.1931 81 w pAVK links III ja nein ja nein nein nein 349 12.05.1921 92 w pAVK links IIb nein nein ja nein nein ja 355 03.04.1950 63 m pAVK links IIb nein nein nein ja nein nein 356 21.01.1946 67 m pAVK links IIb ja ja ja ehemalig nein nein 359 08.03.1951 62 m pAVK links III nein ja nein ja nein nein 364 04.04.1943 70 w pAVK links IV nein ja ja nein nein nein 366 16.10.1955 57 m pAVK rechts IV nein nein nein nein nein nein 370 24.07.1957 55 m pAVK links IIb nein nein ja ja nein nein 373 11.12.1960 52 m pAVK rechts IV ja ja ja ja ja nein 374 12.07.1950 62 m pAVK links IIb nein nein ja ehemalig nein nein 376 09.09.1941 71 w pAVK rechts IIb nein nein nein ja nein nein 379 22.01.1939 74 m pAVK links IIb ja ja ja ja nein ja 380 01.12.1953 59 w pAVK rechts IIb nein nein ja ja nein nein 382 19.09.1952 60 w pAVK rechts IIb ja nein nein ja nein nein 390 08.06.1944 68 w pAVK links IIb nein nein nein ja nein nein 392 12.01.1942 71 w pAVK links IIb nein nein nein ja nein nein 394 26.09.1932 80 w pAVK rechts IV ja nein ja nein nein nein 396 24.11.1938 74 m pAVK rechts IIb nein nein ja ja nein nein 398 09.07.1950 63 m pAVK rechts IIb ja ja ja ja nein nein 402 01.04.1937 76 m pAVK rechts IV nein nein nein nein nein nein 411 04.05.1945 68 m pAVK bds. III nein ja ja ehemalig ja ja 412 01.12.1943 69 m pAVK bds. IV ja nein ja nein nein nein 413 11.12.1954 58 m pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein 416 02.06.1945 68 w pAVK links IIb ja ja ja ja nein nein 417 16.04.1956 57 m pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein 422 28.10.1936 76 m pAVK rechts IV nein nein ja nein nein nein 425 11.01.1948 65 m pAVK rechts III ja nein ja ehemalig nein nein
Anhang
117
Patienten-Nr.
Dialyse KHK Herzinsuf-
fizienz Herzrhythmus-
störungen COPD Malignom Vor-OP Re-OP
Extremität voroperiert
ASS prä-OP
Clopidogrel prä-OP
Marcumar prä-OP
Heparin prä-OP
Statin prä-OP
305 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 329 nein nein nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein nein 333 nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja 336 nein nein nein ja ja nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 337 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja 349 nein nein nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein nein ja 355 nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein nein nein nein 356 nein ja ja ja nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja 359 nein nein nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 364 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 366 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 370 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 373 nein ja nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 374 nein ja nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja 376 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja 379 nein ja nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 380 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 382 nein nein nein nein ja nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 390 nein nein nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 392 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 394 nein ja nein nein nein nein ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 396 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein 398 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja 402 nein ja nein nein ja nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 411 nein nein nein nein nein ja ja ja ja k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 412 nein ja nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein nein ja 413 nein ja nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 416 nein nein nein nein nein ja ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 417 nein ja nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 422 nein nein nein nein nein nein ja nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 425 nein nein nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja
Anhang
118
Patienten-Nr.
Datum BB prä-OP
Erythrozyten prä-OP
[Mrd/ml]
Hb prä-OP [mg/dl]
Hkt prä-OP
[%]
Thrombozyten prä-OP [Mrd/l]
Leukozyten prä-OP [Mrd/l]
HDL prä-OP [mg/dl]
CRP prä-OP [mg/l]
Kreatinin prä-OP [mg/dl]
OP-Datum Aufnahme-
datum Entlassungs-
datum
305 11.10.2012 4 12,5 36,8 329 6,2 60 14 1,6 12.10.2012 11.10.2012 13.10.2012 329 24.10.2012 5,06 14,3 45,8 247 10,5 51 4,9 0,8 29.10.2012 29.10.2012 08.11.2012 333 25.10.2012 4,62 14,3 45,6 230 9,2 80 4,9 0,8 26.10.2012 25.10.2012 27.10.2012 336 29.10.2012 4,54 13,9 43,3 284 10,1 63 4,9 1,1 31.10.2012 29.10.2012 02.11.2012 337 14.11.2012 4,44 13,6 41,5 328 8,7 59 4,9 1,1 15.11.2012 14.11.2012 20.11.2012 349 15.11.2012 4,98 11 35,1 326 9 65 4,9 1,1 19.11.2012 15.11.2012 26.11.2012 355 06.11.2012 4,65 15,1 45,2 251 8 81 4,9 0,9 08.11.2012 06.11.2012 11.11.2012 356 06.11.2012 5,3 15,7 47,3 462 9,5 31 4,9 1,2 19.11.2012 14.11.2012 23.11.2012 359 07.11.2012 4,95 15,7 47,6 508 10,6 63 4,9 0,7 08.11.2012 07.11.2012 09.11.2012 364 10.11.2012 3,97 11,7 35,4 968 18 35 177 0,7 14.11.2012 09.11.2012 27.11.2012 366 13.11.2012 4,88 15,3 45,8 319 7,3 51 11 1 16.11.2012 13.11.2012 20.11.2012 370 12.12.2012 3,98 14,2 44 151 9,5 101 4,9 0,9 13.12.2012 12.12.2012 14.12.2012 373 21.11.2012 4,34 12,9 37,7 286 11,3 22 37 1,1 30.11.2012 21.11.2012 18.12.2012 374 21.11.2012 4,83 15,5 45,6 214 7,6 33 4,9 1 23.11.2012 21.11.2012 27.11.2012 376 22.11.2012 3,51 12,3 38,2 356 8,1 52 4,9 0,7 23.11.2012 22.11.2012 25.11.2012 379 27.11.2012 4,6 13,7 42 261 9,9 31 14 2,1 28.11.2012 27.11.2012 03.12.2012 380 26.11.2012 4,57 13,6 41,7 233 7,4 56 4,9 0,9 27.11.2012 26.11.2012 30.11.2012 382 26.11.2012 4,85 14,8 44,4 239 8,8 41 8 0,7 27.11.2012 26.11.2012 28.11.2012 390 03.12.2012 5,01 15,2 46,6 398 7,4 73 4,9 0,6 04.12.2012 03.12.2012 26.12.2012 392 04.12.2012 3,96 12,9 40,3 255 11,2 77 4,9 1 04.12.2012 04.12.2012 10.12.2012 394 05.12.2012 4,49 11,9 37,9 229 7,2 60 4,9 1,2 14.12.2012 05.12.2012 21.12.2012 396 05.12.2012 4,81 14,5 45,9 235 8,2 45 7 1,2 06.12.2012 05.12.2012 11.12.2012 398 17.01.2013 5,1 15,9 44,8 240 9,6 37 4,9 0,8 21.01.2013 20.01.2013 28.01.2013 402 07.12.2012 3,35 10,3 32,8 384 8,1 70 16 1,2 18.12.2012 07.12.2012 04.01.2013 411 13.12.2012 4,87 14 43,3 156 7,1 33 k.A. 1,4 14.12.2012 13.12.2012 16.12.2012 412 19.12.2012 4,19 12,6 36,9 228 6,4 55 10 1,1 19.12.2012 16.12.2012 24.12.2012 413 17.12.2012 4,59 14,5 43,1 350 5,6 50 7 0,5 17.12.2012 16.12.2012 22.12.2012 416 18.12.2012 4,92 15,6 46,6 208 8,2 55 4,9 0,7 20.12.2012 18.12.2012 20.12.2012 417 19.12.2012 4,4 14,4 41,7 274 12,9 48 4,9 0,9 20.12.2012 19.12.2012 25.12.2012 422 20.12.2012 4,48 14 43,3 262 9 52 4,9 0,8 21.12.2012 20.12.2012 14.01.2013 425 04.12.2012 4,34 12,6 38,7 269 6,8 42 4,9 0,8 09.01.2013 07.01.2013 14.01.2013
Anhang
119
Patienten-Nr.
OP-Größe
OP-Technik
TEA Patch lokale TEA
retrograde TEA
Bypass PTA Stent Lyse ASS
post-OP Clopidogrel
post-OP Marcumar post-OP
Heparin post-OP
Statin post-OP
305 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein ja
329 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein nein
333 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein nein nein ja
336 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein ja
337 mittel nein ja k.A. ja nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
349 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
355 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
356 mittel nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein nein nein ja
359 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein ja
364 klein nein nein nein nein nein nein ja ja nein ja ja nein nein nein
366 mittel nein ja ja ja ja nein ja ja nein ja nein nein nein ja
370 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja nein nein ja
373 mittel nein ja ja ja nein ja ja ja nein ja nein nein ja ja
374 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
376 klein ja nein nein nein nein nein ja ja nein ja nein nein nein ja
379 mittel nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja ja nein nein ja
380 mittel ja nein nein nein nein ja ja ja nein ja ja nein nein nein
382 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein
390 klein ja ja ja ja nein nein ja nein ja ja ja nein nein ja
392 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
394 mittel nein ja k.A. ja nein ja nein nein nein ja nein ja nein ja
396 klein nein ja ja ja nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja
398 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
402 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein ja nein nein ja
411 klein ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja
412 mittel nein ja ja ja ja ja nein ja nein ja nein nein nein ja
413 mittel nein ja nein nein ja ja nein nein nein ja ja nein nein ja
416 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja ja nein nein ja
417 mittel nein ja k.A. ja nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja
422 mittel ja nein nein nein nein nein ja ja ja ja ja nein nein ja
425 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
Anhang
120
Patienten-Nr.
Datum BB post-OP
Erythrozyten post-OP [Mrd/ml]
Hb post-OP [mg/dl]
Hkt post-OP
[%]
Thrombozyten post-OP [Mrd/l]
Leukozyten post-OP [Mrd/l]
CRP post-OP
[mg/l]
Krea post-OP [mg/dl]
verstorben Sterbe-datum
305 13.10.2012 4,13 12,8 38,2 308 6,4 18,0 1,8 k.A. k.A.
329 08.11.2012 4,2 12,6 39,4 345 8,6 18,0 0,8 k.A. k.A.
333 27.10.2012 4,52 14,7 43,1 223 6,7 k.A. 0,8 k.A. k.A.
336 01.11.2012 3,95 12,7 38 262 8,6 12,0 0,9 k.A. k.A.
337 16.11.2012 3,32 9,8 30,2 252 8,2 15,0 1,2 k.A. k.A.
349 20.11.2012 4,17 9,2 28,6 224 8,4 24,0 0,8 k.A. k.A.
355 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
356 20.11.2012 4,99 14,6 44,3 443 10,4 22,0 1,1 k.A. k.A.
359 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
364 15.11.2012 3,36 9,7 29,8 709 15,9 201,0 0,7 k.A. k.A.
366 17.11.2012 3,65 11,3 34 245 8,5 41,0 1,1 k.A. k.A.
370 14.12.2012 3,27 12 35,7 124 4,6 4,9 0,6 k.A. k.A.
373 13.12.2012 3,54 10,1 30,9 318 8,6 46,0 0,9 k.A. k.A.
374 24.11.2012 4,32 13,8 40,8 190 9,2 18,0 1,3 k.A. k.A.
376 24.11.2012 3,65 12,7 39,3 315 8,3 13,0 0,8 k.A. k.A.
379 29.11.2012 4,06 12,1 37 204 10,2 36,0 1,7 k.A. k.A.
380 29.11.2012 4,25 12,7 38,7 191 6,6 15,0 0,8 k.A. k.A.
382 28.11.2012 4,65 14,6 43,1 259 9 13,0 0,8 k.A. k.A.
390 14.12.2012 3,74 11,6 34,6 343 8,5 25,0 0,5 k.A. k.A.
392 07.12.2012 2,97 9,9 30,4 195 9,9 30,0 0,8 k.A. k.A.
394 18.12.2012 3,43 9,7 29 250 9,1 37,0 1 k.A. k.A.
396 09.12.2012 4,42 13,9 42,7 265 8,9 46,0 1 k.A. k.A.
398 22.01.2013 4,97 15,2 42,6 215 9 19,0 0,6 k.A. k.A.
402 25.12.2012 2,9 8,8 27,2 462 8,6 45,0 0,9 k.A. k.A.
411 15.12.2012 4,59 13,8 41,8 143 9 28,0 1,5 k.A. k.A.
412 21.12.2012 3,33 10,3 29,6 179 8,1 29,0 0,9 k.A. k.A.
413 19.12.2012 3,6 11,8 34,3 243 6,7 41,0 0,6 k.A. k.A.
416 20.12.2012 4,48 14,3 41,9 218 11,7 4,9 0,9 k.A. k.A.
417 22.12.2012 3,06 10,3 29,8 219 16,4 209,0 1,1 k.A. k.A.
422 22.12.2012 3,56 11,4 34,5 222 11,1 33,0 0,9 k.A. k.A.
425 10.01.2013 3,74 12,1 33,9 275 7,8 38,0 1 k.A. k.A.
Anhang
121
Patienten-Nr.
Datum S1P-prä-OP
S1P-prä-OP [nmol/ml]
Datum S1P-post-OP
S1P-post-OP [nmol/ml]
S1P<180Tage [nmol/ml]
S1P>180Tage [nmol/ml]
primärer Endpunkt
Datum primärer Endpunkt
Stenosegrad
305 11.10.2012 0,561 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
329 24.10.2012 0,683 31.10.2012 0,364 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
333 25.10.2012 1,046 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
336 29.10.2012 0,949 k.A. k.A. 0,8095 k.A. ja 23.04.2013 Verschluss
337 30.10.2012 1,113 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
349 05.11.2012 1,019 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
355 06.11.2012 0,837 09.11.2012 0,942 0,798 k.A. nein 18.02.2014 mittelgr.
356 06.11.2012 0,972 k.A. k.A. k.A. 1,304 nein 26.05.2014 mittelgr.
359 07.11.2012 1,268 k.A. k.A. 0,811 k.A. ja 22.10.2013 Verschluss
364 12.11.2012 0,784 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
366 13.11.2012 0,843 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
370 20.11.2012 0,474 14.12.2012 1,002 0,611 k.A. nein 12.11.2013 keine
373 21.11.2012 0,487 13.12.2012 0,571 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
374 21.11.2012 0,594 k.A. k.A. 0,858 k.A. nein 18.03.2014 mittelgr.
376 22.11.2012 1,029 k.A. k.A. 1,182 k.A. ja 28.02.2013 Re-OP
379 27.11.2012 1,061 k.A. k.A. 0,851 k.A. nein 02.05.2013 keine
380 26.11.2012 0,986 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
382 26.11.2012 0,898 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
390 03.12.2012 1,616 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
392 04.12.2012 1,1 08.12.2012 1,019 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
394 05.12.2012 1,076 k.A. k.A. k.A. k.A. ja 06.08.2013 Re-OP
396 05.12.2012 1,259 09.12.2012 0,84 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
398 06.12.2012 1,127 k.A. k.A. k.A. 1,197 nein 22.08.2013 geringgr.
402 12.12.2012 0,978 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
411 13.12.2012 0,952 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
412 17.12.2012 0,83 20.12.2012 0,542 1,203 k.A. nein 05.03.2014 hochgr.
413 17.12.2012 1,128 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
416 18.12.2012 1,054 20.12.2012 1,041 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
417 19.12.2012 0,997 21.12.2012 0,638 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
422 20.12.2012 0,953 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
425 07.01.2013 0,889 k.A. k.A. 0,705 k.A. ja 19.11.2013 Re-OP
Anhang
122
Patienten-Nr.
Geburtsdatum Alter Geschlecht Indikation Seite Erkrankungs-
stadium HLP Diabetes
arterieller Hypertonus
Nikotin Adipositas Nieren-
insuffizienz
435 04.08.1961 51 m pAVK links IIb nein nein ja ja nein nein
438 11.08.1953 59 m pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein
448 24.11.1959 53 m pAVK rechts III ja ja ja ehemalig nein nein
450 18.08.1944 68 m pAVK rechts IIb ja nein ja ehemalig nein nein
451 22.09.1939 73 w pAVK rechts IIb ja nein ja nein nein nein
460 19.05.1939 74 m pAVK rechts IV nein ja ja ehemalig nein ja
467 20.02.1944 69 w pAVK links III ja nein ja ja nein nein
479 22.06.1938 75 w pAVK links IIb nein nein ja nein nein nein
Patienten-Nr.
Dialyse KHK Herzinsuf-
fizienz Herzrhythmus-
störungen COPD Malignom Vor-OP Re-OP
Extremität voroperiert
ASS prä-OP
Clopidogrel prä-OP
Marcumar prä-OP
Heparin prä-OP
Statin prä-OP
435 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja 438 nein nein nein nein nein nein nein nein nein k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 448 nein nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein nein 450 nein nein nein nein ja ja nein nein nein ja nein nein nein ja 451 nein ja nein nein nein nein ja ja ja ja nein nein nein ja 460 nein ja nein nein nein nein ja nein ja ja nein nein nein ja 467 nein nein nein ja ja nein ja ja ja ja nein ja nein ja 479 nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
Anhang
123
Patienten-Nr.
Datum BB prä-OP
Erythrozyten prä-OP
[Mrd/ml]
Hb prä-OP [mg/dl]
Hkt prä-OP
[%]
Thrombozyten prä-OP [Mrd/l]
Leukozyten prä-OP [Mrd/l]
HDL prä-OP [mg/dl]
CRP prä-OP [mg/l]
Kreatinin prä-OP [mg/dl]
OP-Datum Aufnahme-
datum Entlassungs-
datum
435 14.01.2013 4,01 15,6 46,8 176 7,8 26 4,9 1 15.01.2013 14.01.2013 17.01.2013
438 16.01.2013 4,47 15,3 44,7 221 8,8 30 5 1,1 18.01.2013 16.01.2013 23.01.2013
448 29.01.2013 5,22 16 44,5 216 9,3 36 16 0,9 30.01.2013 29.01.2013 04.02.2013
450 31.01.2013 4,44 13,5 38,2 182 9,9 59 7 1,4 01.02.2013 31.01.2013 05.02.2013
451 31.01.2013 3,85 9,7 29,3 501 8,6 105 4,9 0,9 06.02.2013 31.01.2013 07.02.2013
460 29.01.2013 4,34 13,8 42,4 171 8 41 4,9 1,4 11.02.2013 10.02.2013 17.02.2013
467 12.02.2013 4,89 14,8 45,1 234 7,4 39 37 1,1 13.02.2013 12.02.2013 18.02.2013
479 25.02.2013 4,41 14,6 43 285 9,3 57 4,9 0,9 27.02.2013 25.02.2013 04.03.2013
Patienten-Nr.
OP-Größe
OP-Technik
TEA Patch lokale TEA
retrograde TEA
Bypass PTA Stent Lyse ASS
post-OP Clopidogrel
post-OP Marcumar post-OP
Heparin post-OP
Statin post-OP
435 mittel ja nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein nein nein ja 438 mittel nein ja k.A. ja ja nein nein ja nein ja nein nein nein ja 448 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein 450 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja 451 klein ja nein nein nein nein nein ja nein nein ja nein nein nein ja 460 mittel nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja nein nein nein ja 467 mittel nein ja ja ja ja nein nein nein nein ja nein ja nein nein 479 klein nein ja ja ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja
Anhang
124
Patienten-Nr.
Datum BB post-OP
Erythrozyten post-OP [Mrd/ml]
Hb post-OP [mg/dl]
Hkt post-OP
[%]
Thrombozyten post-OP [Mrd/l]
Leukozyten post-OP [Mrd/l]
CRP post-OP
[mg/l]
Krea post-OP [mg/dl]
verstorben Sterbe-datum
435 16.01.2013 3,7 14,8 43,8 139 9,6 6,0 1,1 k.A. k.A. 438 19.01.2013 4,36 14,9 43,7 249 11,3 39,0 1,2 k.A. k.A. 448 31.01.2013 4,71 14,1 40 180 9,5 28,0 0,9 k.A. k.A. 450 02.02.2013 4,32 13,3 38,2 171 9,9 21,0 1,3 k.A. k.A. 451 07.02.2013 4,35 11,3 35,2 454 7,8 18,0 0,9 k.A. k.A. 460 12.02.2013 3,45 11 33,6 137 9 41,0 1,3 k.A. k.A. 467 14.02.2013 4,13 12,9 38,2 191 6 48,0 0,7 k.A. k.A. 479 28.02.2013 3,49 11,3 33,8 288 10,7 21,0 0,8 k.A. k.A.
Patienten-Nr.
Datum S1P-prä-OP
S1P-prä-OP [nmol/ml]
Datum S1P-post-OP
S1P-post-OP [nmol/ml]
S1P<180Tage [nmol/ml]
S1P>180Tage [nmol/ml]
primärer Endpunkt
Datum primärer Endpunkt
Stenosegrad
435 14.01.2013 1,204 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 438 16.01.2013 1,278 18.01.2013 0,871 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 448 29.01.2013 0,785 31.01.2013 1,021 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 450 31.01.2013 0,953 k.A. k.A. k.A. k.A. nein 15.04.2015 mittelgr. 451 31.01.2013 1,092 07.02.2013 1,078 1,165 1,049 nein 12.05.2014 keine 460 07.02.2013 0,49 k.A. k.A. 0,783 k.A. ja 16.12.2013 Verschluss 467 12.02.2013 0,659 14.02.2013 0,845 k.A. k.A. ja 12.09.2013 Verschluss 479 25.02.2013 1,088 28.02.2013 0,933 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.
Eidesstattliche Erklärung
125
12. Eidesstattliche Erklärung
Ich versichere ausdrücklich, dass ich die Arbeit selbständig und ohne fremde Hilfe
verfasst, andere als die von mir angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht benutzt und
die aus den benutzten Werken wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen einzeln
nach Ausgabe (Auflage und Jahr des Erscheinens), Band und Seite des benutzten
Werkes kenntlich gemacht habe.
Ferner versichere ich, dass ich die Dissertation bisher nicht einem Fachvertreter an
einer anderen Hochschule zur Überprüfung vorgelegt oder mich anderweitig um
Zulassung zur Promotion beworben habe.
Ich erkläre mich einverstanden, dass meine Dissertation vom Dekanat der
Medizinischen Fakultät mit einer gängigen Software zur Erkennung von Plagiaten
überprüft werden kann.
Unterschrift: ......................................................................