BayImmuNet – Infobrief 1. Quartal 2013
Neues aus der Geschäftsstelle
Sehr geehrte Damen und Herren,
mit diesem Infobrief berichten wir wieder über Neuigkeiten aus und rund um BayImmuNet. Es hat sich einiges getan …
Zwei weitere Projekte der Förderlinie 2 wurden zu Jahresende 2012 erfolgreich abgeschlossen. Die Laufzeit der Förderung für die Klinischen Studien der Förderlinie 1 wurde kostenneutral bis zum 31. August 2014 verlängert.
Sechs Projektgruppen arbeiten mit Hochdruck an den Anträgen zur Genehmigung ihrer Klini‐schen Prüfungen – und machen dabei ähnliche Erfahrungen unerwartet langer regulatorischer Vorlaufzeiten.
Das BayImmuNet‐Kinderprojekt „Räuber & Gendarm im Körper“ läuft seit Jahresbeginn mit sehr großem Erfolg in Regensburg und soll im nächsten Jahr auch auf die anderen BayImmuNet‐Stand‐orte ausgeweitet werden.
Im März tagte der BayImmuNet‐Koordinierungsausschuss in Erlangen. Diskutiert wurden unter anderem Initiativen zur Förderung kooperativer Durchführung Klinischer Studien von Wissen‐schaft und Wirtschaft sowie ein Austausch mit den Behörden, die an den Genehmigungsprozes‐sen der Klinischen Studien beteiligt sind.
Abschließend möchten wir Sie noch über Veränderungen in der Geschäftsstelle informieren: Zum 1. April 2013 wird die bisherige Geschäftsführerin Dr. Isolde Schäfer ihre Aufgaben an Dipl.‐ Wirtschaftsjuristin Patricia Naß übergeben und die Stabsabteilung Presse‐ und Öffentlichkeits‐arbeit des Universitätsklinikums Regensburg übernehmen. Zugleich beendet Professor Dr. Reinhard Andreesen seine Tätigkeit als Leiter der Abteilung für Hämatologie und Internistische Onkologie des Universitätsklinikums Regensburg, wird aber seine Aufgabe als Wissenschaftlicher Leiter von BayImmuNet fortführen.
Mit unseren besten Wünschen für ein frohes Osterfest!
Ihre
Prof. Dr. Reinhard Andreesen Dr. Isolde Schäfer Anna‐Maria Thurow
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Neues aus den Projekten
Erfolgreicher Projektabschluss in Erlangen
Das BayImmuNet‐Projekt „Immuntherapie mit Gedächtnis‐B‐Lymphozyten“ (Adoptive Zelltherapie mit Gedächtnis‐B‐Lymphozyten nach Transplantation mit Blutstammzellen) von Dr. Julia Winkler, Professor Dr. Michael Mach, Professor Dr. Andreas Mackensen und Professor Dr. Thomas Winkler (Universitätsklinikum Erlangen) wurde nach dreijähriger Förderung durch das Bayerische Staatsministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst im Rahmen der BayImmuNet‐Förderlinie 2 im Dezember 2012 erfolgreich abgeschlossen.
Zum während der Förderung erzielten Projektfortschritt heißt es zusammenfassend im Abschlussbericht:
Auszug aus dem Abschlussbericht
„Infektiöse Komplikationen sind nach wie vor ein wichtiges klinisches Problem bei Patienten nach allogener Transplantationen, wie z.B. Transplantation von peripheren Blutstammzellen. Ein herausragendes Pathogen ist das humane Cytomegalievirus (HCMV), ein ubiquitär verbreitetes Herpesvirus. Hier kommt es häufig zu schweren, teilweise letalen, Infektionsverläufen. Die Therapie des Virus ist problematisch, da die verwendeten Substanzen hohe Toxizität aufweisen und sich Resistenzen entwickeln. Daher wird intensiv an Strategien gearbeitet, die antivirale Immunantwort in den Patienten zu verbessern. Wir haben in einem Mausmodell mit murinem Cytomegalievirus (MCMV) zeigen können, dass HCMV‐spezifische memory B‐Lymphozyten nach Transfer in immundefiziente Mäuse diese Mäuse vor der MCMV‐Infektion schützen können. Aus diesen präklinischen Daten entwickelte sich das Projekt, eine zellbasierte Strategie mit Transfer von B‐Lymphozyten in der Phase der Immundefizienz nach allogener Stammzelltransplantation zu entwickeln, die die Immunantwort gegen humanes CMV und auch gegen andere Pathogene verbessern könnte. Das Ziel des Projektes war 1. die Herstellung von GMP‐gerechten B‐Lymphozyten‐Präparaten nach Arzneimittelgesetz als Zelltherapeutikum in Kooperation mit der Firma Miltenyi Biotec GmbH, die entsprechende GMP‐konforme Antikörperpräparationen für die Zellseparation herstellt, und 2. die Erstellung eines GCP‐konformen Studienprotokolls für eine Phase I/II Studie und die Einreichung der Studienpapiere beim Paul‐Ehrlich‐Institut. Bei der Technologieentwicklung gingen wir von einer Leukapherese, wie sie von Stammzellspendern gewonnen werden kann, aus. Wir konnten zeigen, dass nur eine Doppelseparation mit CD3‐Depletion und anschließender CD‐19‐Anreicherung für eine Depletion an T‐Lymphozyten < 4x104 T‐Lymphozyten pro kg Körpergewicht ausreichend ist. Wir führten insgesamt 13 Vollseparationen und 3 Separationen unter GMP‐konformen Bedingungen durch. Der Reinheitsgrad der aufgereinigten B‐Lymphozyten lag zwischen 93,6% und 98,4% in den GMP‐konform hergestellten B‐Zellkonzentraten. In in‐vitro Untersuchungen der angereicherten B‐Lymphozyten konnten wir zeigen, dass das B‐Zellkonzentrat sowohl naive als auch memory B‐Lymphozyten enthielt und die angereicherten B‐Lymphozyten in‐vitro zur Antikörper‐Produktion fähig waren. Die Frequenz der an IgG‐produzierenden B‐Lymphozyten lag in diesen Tests zwischen 1:5 und 1:368. IgG‐sezernierende B‐Lymphozyten gegen HCMV war in allen B‐Zellkonzentraten von HCMV‐positiven Probanden nachweisbar und lag in dem Bereich der zuvor publizierten Frequenzen gegen andere virale Antigene (Pinne et al. Eur. J. Immunol., 39:1260‐70, 2009). Am 24.5.2012 wurde die GMP‐Inspektion durch die lokale Regierungsbehörde Mittelfranken, Frau Dr. Geiger durchgeführt und die Herstellungserlaubnis für das B‐Zellprodukt mit dem Titel „Allogenes B‐Zellkonzentrat, CD3‐depletiert, CD19‐angereichert, kryokonserviert“ erteilt. Hierbei handelt es sich um eine Erweiterung der Herstellungserlaubnis der Stammzellbank der Abteilung für Transfusionsmedizin und Hämostaseologie des Universitätsklinikums Erlangen, in deren GMP‐Räumen das B‐Zellkonzentrat hergestellt wird. Im zweiten Projektteil entwickelten wir ein Studienprotokoll für den adoptiven Transfer von allogenen Donor‐B‐Lymphozyten in Patienten 5 Monate nach allogener Stammzelltransplantation. In dieser Phase besteht bei den Patienten eine B‐Zell‐Lymphopenie und eine humorale Immundefizienz, die durch den Transfer von B‐Lymphozyten behoben werden soll. Es handelt sich hierbei um eine first‐in‐human Studie, die als nicht‐kommerzielle Phase I/II‐Studie mit dem
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Universitätsklinikum als Sponsor (sogenannter Investigator‐initiated Trial) geplant ist und multizentrisch unter Beteiligung der Universitätskliniken Regensburg, Würzburg und Essen durchgeführt werden soll. Primäre Studienziele sind die Prüfung der Verträglichkeit und Sicherheit (Untersuchung der Inzidenz von SUSARs, SARs, SAEs, AEs und der Inzidenz einer Virämie mit dem Epstein‐Barr‐Virus). Sekundäre Studienziele sind die Untersuchungen zur Wirksamkeit des allogenen B‐Zellkonzentrats (Anstieg der Impftiter, Anstieg der Zahl der memory‐B‐Lymphozyten und Anstieg der Zahl der Plasmablasten auf eine vorgezogene Impfung). Das B‐Zellprodukt soll in 4 eskalierenden Dosisstufen mit je einer Dosisstufe pro Patient appliziert werden. In der letzten Förderperiode haben wir das wissenschaftliche Immunmonitoring (Testung der B‐Zellantwort auf Impfantigene im ELISPOT und ELISA) etabliert. In einer Vergleichsgruppe von 6/6 allogen transplantierten Patienten ohne B‐Zelltransfer war keine Plasmablast‐Antwort auf eine Routineimpfung nachzuweisen. Im Gegensatz dazu konnten wir in gesunden Probanden nach der Impfung eine Plasmblastantwort in allen Probenden nachweisen. Diese Daten bestätigen die humorale Immundefizienz in den allogen transplantierten Patienten und unterstützen unser Studienziel, durch den Transfer von B‐Lymphozyten die humorale Immunantwort in den transplantierten Patienten zu verbessern.
Die für die Beantragung beim PEI notwendigen Studiendokumente (Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD), Investigator Brochure (IB) und Prüfplan) wurden fertig gestellt und am 23.2.2013 an das Paul‐Ehrlich‐Institut zur Prüfung geschickt.“
Ebenfalls erfolgreicher Projektabschluss in Würzburg
Auch das BayImmuNet‐Projekt „Generierung antigen‐spezifischer T‐Zellen mit geringer Ausdifferenzierung für den adoptiven T‐Zell‐Transfer als Immuntherapie im klinischen Maßstab“ von PD Dr. Matthias Wölfl und Professor Dr. Paul G. Schlegel (Universitätsklinikum Würzburg) konnte nach dreijähriger Förderung durch das Bayerische Immuntherapie‐Netzwerk zum 31.12.2012 erfolgreich beendet werden.
Im entsprechenden Abschlussbericht heißt es zusammenfassend:
Auszug aus dem Abschlussbericht
„Das von BayImmuNet geförderte Projekt hat zum Ziel, kurzzeitkultivierte tumor‐spezifische T‐Zellen mit guter Funktionalität in die klinische Anwendung für Kinder und Jugendliche mit einer malignen Erkrankung zu bringen. Hauptaugenmerk wird dabei auf Patienten mit Glioblastom gelegt, weil es für Patienten mit dieser Hirntumorentität keine guten Therapiemöglichkeiten gibt. Das ursprüngliche Ziel, auch das melanosomale Antigen Melan‐A als Zielantigen zu verwenden, konnte nicht weiterverfolgt werden, weil sich hier eine Kreuzreaktivität mit einem unbekannten Peptid zeigt. Wir haben deshalb eine Gruppe anderer tumor‐spezifischer Peptide validiert und zusätzlich auch CMV‐spezifische Peptide dazugenommen, weil eine Bedeutung von CMV und eine Persistenz in Glioblastomzellen beschrieben ist. Weiterhin wurde der präklinische Versuchsaufbau so verändert, dass die Expansion der T‐Zellen in Arzneimittelqualität (GMP‐konform) möglich ist. Die Reagenzien dafür wurden dementsprechend validiert und ein Zellkultursystem ausgetestet, das auch die Kultur größerer Zellzahlen bei größeren Volumina ermöglicht. Nach Validierung dieser Schritte erfolgten Testläufe im klinischen Maßstab. Von diesen Testläufen sind noch zwei weitere geplant, bevor die Daten für die Beantragung einer Herstellungsgenehmigung genutzt werden können. Bei der Charakterisierung der optimierten Kulturbedingungen fiel auf, dass bei Verwendung des Tyrosinkinaseinhibitors Dasatinib eine deutliche Verstärkung der Funktion antigen‐präsentierender Zellen zu erreichen ist. Das Ergebnis war so ausgeprägt, dass eine genauere Untersuchung des Mechanismus erfolgte. Kurz zusammengefasst scheint Dasatinib über Inhibition von src‐kinasen den TLR‐vermittelten Aktivierungsweg zu verstärken, so dass es zu einer verstärkten NF‐kB‐Aktivierung und IL12‐Produktion kommt. Eine erhöhte IL‐12 Produktion zum Zeitpunkt des T‐Zell‐Primings wirkt sich dementsprechend wieder günstig auf die resultierende T‐Zell‐Antwort aus.
Zusammenfassend kamen wir im Förderungszeitraum dem Ziel der klinischen Anwendung einer effektiven T‐Zell‐Therapie ein großes Stück näher. Die Einreichung des Antrags auf Herstellungserlaubnis nach GMP ist für das laufende Jahr 2013 geplant. Gleichzeitig wurde und wird auf jeweils neue Aspekte (geändertes Peptidpanel, verbesserte Primingbedingungen) eingegangen, um ein funktionell optimiertes T‐Zell‐Produkt zur Verfügung zu haben.“
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Vorstellung von BayImmuNet‐Projekten
Im Februar 2013 präsentierte PD Dr. Marion Subklewe (Klinikum der Universität München) Teile ihres im Rahmen von BayImmuNet geförderten Projekts „Aktive Immuntherapie bei Hochrisiko‐Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mittels Vakzinierung mit RNA‐transfizierten dendritischen Zellen“ auf dem „Acute Leukemia Meeting“ in München.
Im Mai 2013 wird zudem das Team von PD Dr. Niels Schaft, Dr. Jan Dörrie und PD Dr. Beatrice Schuler‐Thurner ihr BayImmuNet‐Projekt beim CIMT in Mainz präsentieren.
Professor Dr. Hans‐Martin Jäck neuer Präsident der DGfI
Seit dem 1. Januar 2013 ist BayImmuNet‐Mitglied Professor Dr. Hans‐Martin Jäck (Universitätsklinikum Erlangen) der neue Präsident der Deutschen Gesellschaft für Immunologie e.V.
Publikationen
Unter anderem sind im Zusammenhang mit der BayImmuNet‐Projektarbeit in den letzten Wochen folgende Publikationen erschienen:
Hansmann L., Schmidl Ch., Kett J., Steger L., Andreesen R.,Hoffmann P., Rehli M., Edinger M.: Dominant Th2 Differentiation of Human Regulatory T Cells upon Loss of FOXP3 Expression. In: The Journal of Immunology 2012; 188:1275‐1282
Stemberger Ch., Dreher S., Tschulik C., Piossek Ch., Bet J., Yamamoto T.N., Schiemann M., Neuenhahn M., Martin K., Schlapschy M., Skerra A., Schmidt T., Edinger M., Riddell S.R., Germeroth L., Busch D.H.: Novel Serial Positive Enrichment Technology Enables Clinical Multiparameter Cell Sorting. In: PLoS ONE April 2012; Volume 7, Issue 4,e35798.
Lichtenegger FS, Schnorfeil FM, Hiddemann W, Subklewe M.: Current strategies in immunotherapy for acute myeloid leukemia. Immunotherapy. 2013 Jan; 5 (1):63‐78. doi: 10.2217/imt.12.145.
Sonja Pötzsch, Nadja Spindler, Anna‐Katharina Wiegers, Tanja Fisch, Pia Rücker, Heinrich Sticht, Nina Grieb, Tina Baroti, Florian Weisel, Thomas Stamminger, Luis Martin‐Parras, Michael Mach, Thomas H. Winkler. B Cell Repertoire Analysis Identifies New Antigenic Domains on Glycoprotein B of Human Cytomegalovirus which Are Target of Neutralizing Antibodies. In: PloS Pathogenes, August 2011, Volume 7, Issue 8, E10002172.
Florian J. Weisel, Uwe K. Appelt, Andrea M. Schneider, Jasmin U. Horlitz,Nico van Rooijen, Heinrich Korner, Michael Mach, Thomas H. Winkler. Unique Requirements for Reactivation of Virus‐Specific Memory B Lymphocytes. In: The Journal of Immunology, August 25, 2010, Doi:10.4049/jimmunol.1001540.
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Chapuis A. G., Ragnarsson G. B., Nguyen H. N., Chaney C. N., Pufnock J. S., Schmitt T. M., Duerkopp N., Roberts I. M., Pogosov G. L., Ho W. Y., Ochsenreither S., Wölfl M., Bar M., Radich J. P., Yee C., Greenberg P. D. Transferred WT1‐Reactive CD8+ T Cells Can Mediate Antileukemic Activity and Persist in Post‐Transplant Patients. In: Science Translational Medicine, 27. Februar 2013, Vol. 5, Issue 174, p. 174ra27.
Die Publikationen sind auch auf www.bayimmunet.de zu finden.
Wir bitten alle BayImmuNet‐Mitglieder um zeitnahe Mitteilung über neue Publikationen.
Auszeichnungen
Familie‐Hansen‐Preis 2013 für Professor Hans‐Georg Rammensee
Professor Dr. Hans‐Georg Rammensee, Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat des Bayerischen Immuntherapie‐Netzwerkes, ist der diesjährige Familie‐Hansen‐Preis von der Bayer Science & Education Foundation verliehen worden. Bei der Preisverleihung am 6. März 2013 in Berlin wurde die Forschung von Professor Rammensee als besonders wertvoll auf dem Weg zu einer personalisierten Medizin im Kampf gegen Krebs gewürdigt. Herzlichen Glückwunsch!
Therese von Bayern‐Preis für PD Dr. Marion Subklewe
PD Dr. Marion Subklewe (Klinikum der Universität München) ist eine der Preisträgerinnen des Therese von Bayern‐Preises 2012. Die Auszeichnung wurde am 8. Februar 2013 an acht Akademikerinnen der LMU verliehen, die damit für ihre besondere Vorbildfunktion für junge Forscherinnen gewürdigt wurden. Herzlichen Glückwunsch!
Veranstaltungen
„Cellular Therapy International Symposium“ in Erlangen
Am 14. und 15. März 2013 fand im Universitätsklinikum Erlangen das diesjährige „Cellular Therapy International Symposium“ statt. Mehr als 300 Teilnehmer aus aller Welt kamen zusammen, um die neuesten Erkenntnisse aus dem Bereich der Zelltherapien auszutauschen. Auch Mitglieder des Bayerischen Immuntherapie‐Netzwerkes stellten Forschungsergebnisse aus den geförderten Projekten vor.
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BayImmuNet Veranstaltung „Kooperationen zwischen Wissenschaft und Wirtschaft“ in Martinsried
Im Rahmen der Veranstaltung „Kooperationen zwischen Wissenschaft und Wirtschaft“ kamen am 07. März 2013 die BayImmuNet‐Mitglieder sowie Vertreter der Partnerunternehmen des Netzwerkes in Martinsried zusammen, um sich über die Möglichkeiten, Hürden und Erfolgsfaktoren von Kooperationsmodellen zwischen Wissenschaft und Wirtschaft auszutauschen.
Dr. Anja Hanisch (Business Development, MorphoSys AG) berichtete von ihren praktischen Erfahrungen aus wissenschaftlicher sowie aus wirtschaftlicher Sicht und gab damit wertvolle Einblicke in die Thematik. Dorothea Leonhardt (Geschäftsführerin, Bayerische Forschungsstiftung) stellte die umfangreichen Fördermöglichkeiten von Gemeinschaftsprojekten zwischen Akademia und Industrie vor. Der praxisnahe Dialog zwischen den anwesenden Forschern und den Wirtschaftsvertretern auf Grundlage der beiden Vorträge rundete die Veranstaltung schließlich ab.
Weitere Informationen zu den Fördermöglichkeiten der Bayerischen Forschungsstiftung finden Sie auch hier.
Partnerunternehmen
Die Zahl der Partnerunternehmen, mit denen die BayImmuNet‐Mitglieder zusammen arbeiten, ist inzwischen auf 13 gestiegen. Weitere Kooperationen sind aktuell in Vorbereitung.
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Räuber & Gendarm
Erfolgreicher Start für Kinder‐ projekt „Räuber und Gendarm im Körper“
Das von BayImmuNet initiierte Kinderprojekt „Räuber und Gendarm im Körper“ feierte am 23. Januar 2013 Premiere im Regensburger Coccodrillo‐Theater.
Kommissar Phago
Professor Züttofill (alias Michael Heuberger)
Pauline
Mit Hilfe von Kindervorlesungen (Michael Heuberger), Puppentheater (Tanja Schnagl) und einem Kinderbuch wird hierbei Grundschulkindern vermittelt, wie das menschliche Immunsystem funktioniert. Allein in diesem Jahr werden über 1.500 Grundschulkinder aus Stadt und Landkreis Regensburg erwartet (Förderung StMUG, Stadt Regensburg, UKR‐Abteilung Hämatologie & Internistische Onkologie sowie regionale Unternehmen). Ein Antrag auf Förderung für eine Ausweitung auf die übrigen BayImmuNet‐Standorte (Würzburg, Erlangen, München) für das Jahr 2014 ist bereits gestellt.
Nächste Termine
14. bis 16. Mai 2013
CIMT Annual Meeting Cancer Immunotherapy in Mainz Informationen und Anmeldung hier
26. Juni 2013
Kooperationstreffen „Partnering for MedTech & Pharma“ Zum 7. Mal stattfindendes B2B‐Treffen in Garching Informationen und Anmeldung bei MedTech Pharma
25. Oktober 2013 Präsenzbegutachtung der BayImmuNet‐Projekte durch den Wissenschaftlichen Beirat in Regensburg
Wir bitten alle BayImmuNet‐Mitglieder um Terminvormerkung und Teilnahme!
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Sonstiges
Der nächster BayImmuNet‐Infobrief …
Der nächste BayImmuNet‐Infobrief kommt im Juni 2013. Informationen aus dem Netzwerk werden bis 15. Juni 2013 erbeten.
Kontakt
Bayerisches Immuntherapie‐Netzwerk Franz‐Josef‐Strauß‐Allee 11 93053 Regensburg
www.bayimmunet.de
Patricia Naß Tel: 09 41 / 9 44 – 53 43 [email protected]
Anna‐Maria Thurow Tel: 09 41 / 9 44 – 53 41 [email protected]