30.04.2019

1

1

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Universitätsklinikum Heidelberg | Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie | Prof. Walter E. Haefeli, MD, FBPhS

walter.emil.haefeli@med.uni-heidelberg.de

Besondere Risiken medikamentöser

Therapie bei alten Menschen

Walter E. Haefeli

2

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

natürlicher Krankheitsverlauf

(Underuse, Non-Adhärenz)

Medikationsfehler

(Overuse, Misuse)

Pfade der (Pharmako)Therapie

beste Versorgung

30.04.2019

2

3

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Therapiebedürfnisse ändern sich mit zunehmendem Alter

Betagte sind ein Moving Target,

daran müssen sich die ärztlichen Maßnahmen ausrichten

Haefe

li (unpublished) Primär-

prävention

Tertiär-

prävention Linderung

Symptomkontrolle

Quartärprävention

Sekundär-

prävention

4

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Haefe

li (unpublished)

Window of

Opportunity

Underuse verhindern

Adhärenz fördern

Zeit

„Leitlinien-

welt“

Monomorbidität vs. Multimorbidität

Monomorbidität Multimorbidität

30.04.2019

3

5

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

… das Machbare (Überversorgung)

… das individuell Sinnvolle

(gezieltes Unterlassen)

… alles Wirksame

… Richtiges falsch eingesetzt

(Fehlversorgung)

… das Vergessene

(Unterversorgung)

… das Unabdingbare

Therapieoptionen

6

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Overuse – Underuse - Screening

Besondere Risiken:

1. Underuse - Overuse / PIM

2. Wechselwirkungen

3. Darreichungsformen

4. Hitzewellen

30.04.2019

4

7

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

J A

m C

oll C

ard

iol 2002;4

0:1

777

Altersabhängiger Einfluss von Underuse: Sekundärprävention mit Statinen

7220 Patienten mit KHK (> 70 % Stenose)

mit und ohne Statin-Verordnung bei Entlassung

< 65 Jahre

65-79 Jahre ≥ 80 Jahre

7-Jahresüberleben

8

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

RCT-Evidenz

für Nutzen Lancet 1996;3

48:1

535

Time to Benefit

FIT trial, Alendronat vs. Placebo

postmenopausale Frauen mit Osteoporose und Wirbelfraktur

Latenz

Wann beginnt

der Nutzen?

30.04.2019

5

9

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

0

Statistical process control: Time-to-Benefit

FIT-Trial, Alendronat vs. Placebo

postmenopausale Frauen mit Osteoporose

Dru

gs A

gin

g 2

016;3

3:3

47

benefit

benefit

≥ 70 Jahre < 70 Jahre

10

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Eur

J C

lin P

harm

acol 2

019;7

5:6

19

Patienten-orientiert + positive und

negative Vorschläge

Substanz-orientiert +

v.a. negative Vorschläge

Substanz-orientiert + Indikation

+ v.a. negative Vorschläge

Screening-Werkzeuge

PILA: patient-in-focus listing approaches; DOLA: drug-oriented, mostly negative listing approaches

30.04.2019

6

11

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

STOPP-2 und START-2 Kriterien

oft ausgelöst durch Wechselwirkungen oder Drug-Disease-Interaktionen

STOPP-2 Kriterien (N = 85 Kriterien)

z.B.

START-2 Kriterien (N = 34 Kriterien)

z.B.

Age A

gein

g 2

017;4

6:6

00 / 2

015;4

4:2

13, D

tsch A

rzte

bl In

t 2010;1

07:5

43, D

rugs A

gin

g 2

014;3

1:1

31

Weitere Skalen und Listen

FORTA (fit for the aged) (Underuse und Overuse)

STOPPFrail (Overuse in Gebrechlichen)

Beers list, Priscus list (negativ Listen mit PIMs / overuse)

Overu

se

Un

de

ruse

Weitere Skalen und Listen

FORTA (fit for the aged) (Underuse und Overuse)

12

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Br

J C

lin P

harm

acol 2

016;8

2:1

382

Mortalität

Overuse / Misuse Underuse

Monate Monate

≥ 3 START ≥ 3 STOPP

START / STOPP-2 Kriterien

503 ambulante Patienten > 80 Jahre, zu Hause lebend

prospektive Kohortenstudie

Üb

erl

eb

en

(%

Pa

tie

nte

n)

Üb

erl

eb

en

(%

Pa

tie

nte

n)

30.04.2019

7

13

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

START / STOPP-2 Kriterien

503 ambulante Patienten > 80 Jahre, zu Hause lebend

prospektive Kohortenstudie

Br

J C

lin P

harm

acol 2

016;8

2:1

382

Hospitalisierung

Overuse / Misuse Underuse

Betr

off

en

e P

ati

en

ten

(%

)

Monate Monate

≥ 3 START

≥ 3 STOPP

Betr

off

en

e P

ati

en

ten

(%

)

14

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Underuse

ESTHER-Kohorte, 989 ambulante Patienten mit mind. 1 AM

und 7 ausgewählten START-Kriterien und

Eur

J C

lin P

harm

acol 2

016;7

2:8

77

Ø 70,3 % Ø 73,2 %

(3 Jahre später)

ausgewählte START-Kriterien

30.04.2019

8

15

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Underuse

ESTHER, 989 ambulante Patienten mit mind. 1 AM

und 7 ausgewählten START-Kriterien (multivariate Analyse)

Eur

J C

lin P

harm

acol 2

016;7

2:8

77

Verschlechterung der QoL in 3 Jahren ohne Underuse: 1,29 %

mit 1 Underuse: 1,74 % (p = 0,002)

16

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Underuse

AOK-BW, 30‘000 ambulante Patienten mit mind. 1 AM

und 14 ausgewählten START- und 50 STOPP-Kriterien

Valu

e H

ealth 2

018;2

1:1

390

α-Blocker + Orthostase

Benzodiazepine + Sturz

Neuroleptika + Sturz

Aldosteron-Antag. + K-Sparer

TAH + Anti-

koagulanzien Metoclopramid + Parkinson TAH, Antikoagulanzien +

Blutungen

Bisphosphonat + VitD + Ca bei

Patienten unter chron. Glukokortikoiden NSAR + Ulkusanamnese, GI-Blutung

Ausgangsrisiko

Arz

ne

imit

tel-

be

din

gte

Ho

sp

itali

sie

run

g

30.04.2019

9

17

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Hospitalisierungsrisiko wegen Herzinsuffizienz

unter NSAR

NSAID = NSAR = nicht-steroidale Antirheumatika BM

J 2

016;3

54:i4857

Odds Ratio (95 % CI)

18

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Varianten von Drug-Disease-Interaktionen

Krh + AM Krh ↑ (Verschlechterung der Grundkrankheit, Rezidiv)

Krh/Zustand + AM neue Krh (Auslösen einer anderen, neuen Krh/Symptomatik)

• NSAR + Herzinsuffizienz (→ Hospitalisierung)

• Infliximab + NYHA III-IV (→ Tod)

• NSAR + Ulkusleiden (→ Ulkusrezidiv)

• Psoriasis + Betablocker (→ Exazerbation)

• Risperidon + Parkinson (→ Exazerbation)

• Levofloxacin + Myasthenia gravis (→ Intubation)

• Adalimumab + aktive Infektionen (Tbc) (→ Tod)

• FRIDs + Sturzneigung (→ Frakturen)

• Gd-KM + Niereninsuffizienz (→ nephrogene systemische

Fibrose)

• Niereninsuffizienz + Metformin (→ Lactazidose)

• Niereninsuffizienz + Pethidin (→ epileptiforme Syndrome)

• Niereninsuffizienz + Aminoglykoside (→ Taubheit)

• HLA-A*3101 + Oxcarbazepin (→ SJS, TEN)

• Adipositas + Norelgestromin (→ tiefe Vv-Thrombose)

• Anticholinergika + Inkontinenz (→ kognitive Einschränkung)

Krh + AM exzessive AM-Toxizität (ungewöhnlich schlechte Verträglichkeit)

• Aminoglykoside + Niereninsuffizienz (→ Nierenversagen)

• Glibenclamid + Niereninsuffizienz (→ Hypoglykämie)

• Rivaroxaban + Polypharmazie (→ Blutung)

AM: Arzneimittel, FRIDs: Fall Risk-Increasing Drugs, KM: Kontrastmittel, Krh: Krankheit, NSAR: nicht-steroidale Antirheumatika, SJS: Stevens-Johnson-Syndrom,

TEN: Toxisch-epidermale Nekrolyse

30.04.2019

10

19

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

45 Kombinationen…

… und wie viele

Wechselwirkungen,

Fehldosierungen,

Doppelverordnungen? Po

lyp

ha

rmazie

Besondere Risiken:

1. Underuse - Overuse / PIM

2. Wechselwirkungen

3. Darreichungsformen

4. Hitzewellen

20

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Zeitliche Risikoentwicklung wegen Interaktionen

Hospitalisierung von 909 Patienten > 65 Jahre

JA

MA

2003;:

2891652

chronische Therapie mit einem ACE-Hemmer +

K+-sparendes

Diuretikum

chronische Therapie mit Glibenclamid +

Cotrimoxazol

chronische Therapie mit Digoxin +

Clarithromycin

Indapamid

Cefuroxim

1-3 Wochen

Amoxicillin

Digitalistoxizität

1 0 10 5 20 15 30 25 Odds Ratio

Hyperkaliämie

Hypoglykämie

1

1

1

2

2 3

3

3

1

1

1

2

2

3

3

2

2

3

30.04.2019

11

21

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

J C

lin P

harm

acol 2

014;5

4:1

407

0

50

100

Cla

rith

rom

yc

in

all

ein

Ery

thro

myc

in

all

ein

Ery

thro

myc

in

plu

s leic

hte

Nie

ren

insu

ffiz

ien

z

Ery

thro

myc

in

plu

s m

itte

lsch

were

Nie

ren

insu

ffiz

ien

z

Riv

aro

xab

an

-

Exp

os

itio

ns

än

de

run

g

75

25

Le

ich

te N

iere

nin

su

ffiz

ien

z

(50

-79

ml/m

in)

Bioäquivalenzgrenze

Verdopplung

Konsequenzen mehrerer gleichzeitiger Eliminationsstörungen

Interaktion plus Niereninsuffizienz bei Rivaroxaban

= Drug-drug- und Drug-Disease-Interaktion

Mit

tels

ch

we

re N

I

(30

-49

ml/m

in)

22

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Besondere Risiken:

1. Underuse - Overuse / PIM

2. Wechselwirkungen

3. Darreichungsformen

4. Hitzewellen

30.04.2019

12

23

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

PLoS

One 2

019;1

4:e

0212007

Applikationsprobleme: Augentropfen

91 erwachsene Patienten

(46 in Interventionsgruppe)

24

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Besondere Risiken:

1. Underuse - Overuse / PIM

2. Wechselwirkungen

3. Darreichungsformen

4. Hitzewellen

°C

Becker

et al. B

undesgesundheitsbla

tt G

esundheitsfo

rschung G

esundheitsschutz

2019 (

im D

ruck)

30.04.2019

13

25

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

+ 100 %

- 33 %

- 33 %

+ 1000 %

Herzzeitvolumen

Leberblutfluss

Nierenblutfluss

Hautblutfluss

Hyperthermie

Clin P

harm

acokin

et 1998;3

4:3

11

Kreislaufphysiologie bei Hitze

26

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Hitze und Pharmakotherapie

Pharmakokinetische

Änderungen der

Ko-Medikation

Kühlungsmechanismen

Durst

T°-Regulation (ZNS)

Schwitzen

Vasodilatation

ADME

UAW Exitus

Änderungen der

Komorbidität

Herzfunktion (inkl. (koronar)vaskuläre

Perfusion)

Nierenfunktion

Dekompensation

ADME: Absorption – Distribution – Metabolismus – Exkretion; AM: Arzneimittel; PK: Pharmakokinetik; UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung

Kreislauf- und hormonelle

Änderungen

Hitze

Hyperthermie

Arzneimittel-

Lagerfähigkeit

Wirksamkeit (nur bei monatelanger

Lagerung in Hitze)

Am

J T

rop

Me

d H

yg

19

97

;57

:31

Dru

g S

af 2008;3

1:1

09, C

lin P

harm

acokin

et 1998;3

4:3

11

30.04.2019

14

27

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

+ 100 %

- 33 %

- 33 %

+ 1000 %

Hyperthermie

Clin P

harm

acokin

et 1998;3

4:3

11

Pharmakokinetik bei Hitze

Q0 = 0,3 30 % AUC

Q0 = 0,1 42 % AUC

Q0 ≈ 0,0 50 % AUC

Fluss-vermittelte Clearance

(high-extraction ratio drugs)

Cmax, (AUC)

(sofern nicht retardiert)

TTS-Freisetzung AUC

SC-Absorption

(sofern nicht retardiert)

SC: subkutan; TTS: transdermales therapeutisches System

28

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Hitze und Leberstoffwechsel: Fluss-vermittelte PK

= Arzneimittel mit hohem oralem First-Pass-Effekt

PK: Pharmakokinetik Eur

J C

lin P

harm

acol 1

995;4

8:1

33, B

r J C

lin P

harm

acol 1

979;7

:49

Zeit (h)

Seru

m-P

rop

ran

olo

l (n

g/m

l)

Propranolol (und wahrscheinlich andere

First-Pass-Arzneistoffe)

Alter 78 J (N = 8)

Alter 29 J (N = 7)

10-min Sauna

30.04.2019

15

29

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Opioid-Freisetzung aus TTS unter Hitzeapplikation

Fentanyl-Patch, gesunde Freiwillige

J P

ain

2003;4

:291

TTS: transdermales therapeutisches System

42 °C

42 °C

30

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Subkutane Insulin-Freisetzung unter Hitzeapplikation

rasch freisetzendes Insulin, Diabetiker

Br

Med J

1980;2

80:1

411

Insulin Glucose

30.04.2019

16

31

LÄ

K H

H 2

01

9

Haefe

li -

Heid

elb

erg

Konklusion

sc Gabe

transdermale Gabe

First-Pass-AM

transdermale Gabe

Augentropfen

Overuse

Underuse

Wechselwirkungen

Zeitabhängigkeit

°C