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THERAPIEEMPFEHLUNGEN DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT 1. AUFLAGE 2001

Arzneiverordnungin der Praxis

ARZNEIMITTELKOMMISSIONDER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT

Evidenz in der Medizin

Kategorien zur Evidenz

Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinischeStudien (z. B. randomisierte klinische Studie) bzw. durch eine oder mehrere valideMetaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z. B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate,valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrereMetaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder schädigendeWirkung belegen. Dies kann begründet sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Die Wirksamkeit eines Arzneimittels bzw. einer therapeu-tischen Maßnahme kann nur dann als nachgewiesengelten, wenn hierzu Belege, d. h. eine ausreichende»Evidenz«, aus validen klinischen Prüfungen vorliegen.

In der Wertigkeit haben Nachweise zum Erreichenbedeutender therapeutischer Ziele wie Reduktion vonMorbidität und Letalität Vorrang vor Nachweisen derBeeinflussung von Surrogatparametern wie z. B.Senkung von LDL-Cholesterin oder Blutdruck. DerWirksamkeitsnachweis sollte wichtigste Grundlage füreine therapeutische Entscheidung sein.

Die Therapieempfehlungen versuchen daher, ins-besondere mit den »Kategorien zur Evidenz« trans-

parent zu machen, für welchen Wirkstoff und für welche Indikation eine Wirksamkeit belegt ist.Ergebnisse biometrischer Untersuchungen könnenaber nur eine Grundlage der ärztlichen Therapie-entscheidung sein, bei der eine Vielzahl individuellerGegebenheiten des einzelnen Patienten berücksichtigtwerden muss. Hinzu kommt, dass es nicht für alle therapeutischen Maßnahmen Belege zur Wirksamkeitgibt bzw. geben kann. Auch für diese Situation findensich in den Therapieempfehlungen Hinweise. Letztlichist der Arzt hier gefordert, auf der Basis bislang vor-liegender Kenntnisse und Erfahrungen das für denPatienten Richtige zu tun.

Evidenz in der Medizin

Kategorien zur Evidenz

Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinischeStudien (z. B. randomisierte klinische Studie) bzw. durch eine oder mehrere valideMetaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z. B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate,valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrereMetaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder schädigendeWirkung belegen. Dies kann begründet sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

INHALT

VORWORT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

GRUNDLAGEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

THERAPIE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Indikationsstellung zur Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Therapieziele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Nichtmedikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Pharmakotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

I. Hinweise zu einzelnen Wirkstoffen/Wirkstoffgruppen. . . . . . . . . . . . . . 7

II. Hinweise zum therapeutischen Vorgehen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Besondere Patientengruppen oder Erkrankungsformen. . . . . . . . . . . . . 17

LITERATUR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

ANHANG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Kurzgefasster Leitlinien-Report zur Methodik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Empfehlungen zur Therapie des Asthma bronchiale im Erwachsenenalter

Inhaltlich abgestimmt mit der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie

AVP-Sonderheft Therapieempfehlungen, 1. Auflage, September 2001

Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

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VORWORT

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft legt in diesem Heft eine

evidenzbasierte Leitlinie für das Asthma bronchiale vor. Gründe für die Erarbeitung

dieser Therapieempfehlung waren, dass Asthma bronchiale zu den häufigsten

Hauptdiagnosen chronischer Erkrankungen in der niedergelassenen Praxis (1)

zählt, eine ständige Zunahme neuer Wirkstoffe, Wirkstoffkombinationen, Applika-

tionshilfen und damit auch interpretationsbedürftiger klinischer Studien zu ver-

zeichnen ist und schließlich der Leitlinienbericht »Asthma bronchiale« der Ärzt-

lichen Zentralstelle für Qualitätssicherung (2) das Fehlen einer evidenzbasierten

Leitlinie für Deutschland zum Asthma bronchiale konstatiert.

Diese neue Therapieempfehlung nach Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien möchte

mit einer kritischen Synthese der Evidenz aus der Literatur Hilfestellung und

Wegweisung für eine rationale Asthmatherapie geben. Dies erscheint dringend

notwendig, da der praktizierende Arzt die Vielzahl und Heterogenität klinischer

Studien und Metaanalysen, deren methodische Qualität zudem erheblichen

Schwankungen unterliegt (3), nicht mehr selbst übersehen kann und somit nur

noch in Einzelfällen auf die Lektüre der Originalarbeiten zurückgreifen wird. Bei

der Erarbeitung dieser Therapieempfehlungen wurden auch Leitlinien für die

Asthmatherapie im Erwachsenenalter berücksichtigt, die von verschiedenen

Institutionen in den zurückliegenden Jahren publiziert wurden (4-11).

Diese Therapieempfehlungen repräsentieren den Konsens der jeweiligen Fach-

mitglieder, der allgemeinmedizinischen Kommissionsmitglieder und des Vor-

standes der Arzneimittelkommission.

Prof. Dr. med. R. Lasek

Prof. Dr. med. B. Müller-Oerlinghausen (Vorsitzender)

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

1. Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland: DieEVaS-Studie. Wissenschaftliche Reihe Bd. 39.1. Köln: Deutscher Ärzte-Verlag 1989.

2. Bassler D, Antes G, Forster J: Leitlinienbericht »Asthma bronchiale« Ärztliche Zentralstellefür Qualitätssicherung 1998.

3. Jadad AR, Moher M, Browman GP et al.: Systematic reviews and meta-analyses on treat-ment of asthma: critical evaluation. BMJ 2000; 320: 537-540.

4. North of England Evidence Based Guideline Development Project, Centre for HealthServices Research, University of Newcastle upon Tyne: The primary care management ofasthma in adults. Evidence Based Clinical Practical Guideline. Report No. 75. 1996.

5. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN): Primary Care Management ofAsthma. A National Clinical Guideline. SIGN Publication Number 33, November 1998.

6. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN): Emergency Management of AcuteAsthma. A National Clinical Guideline. SIGN Publication Number 38, June 1999.

7. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), USA: International Consensus Report onDiagnosis and Management of Asthma. 1992. Deutsche Übersetzung: H. Magnussen, 1993.

8. National Institutes of Health (Hrsg.): Global initiative for asthma (GINA). Global strategyfor asthma management and prevention. NHLBI/WHO Report. National Heart, Lung andBlood Institute. Publication Number 95-3659. 1995.

9. British Thoracic Society: The British Guidelines on Asthma Management. 1997.

10. National Institutes of Health (NIH), USA: Guidelines for the Diagnosis and Managementof Asthma (Expert Panel Report [EPR]-2), 1997; Ergänzung des Expert Panel Reports ausdem Jahre 1991.

11. Deutsche Atemwegsliga der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP): Empfehlun-gen zur Asthmatherapie bei Kindern und Erwachsenen. 1998* [Wettengel et al., 1998].

* Wettengel R, Berdel D, Hofmann D et al.:Empfehlungen zur Asthmatherapie bei Kindern undErwachsenen. Pneumologie 1998; 52: 591-601.

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Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001

Definition

Asthma wird als eine chronisch-entzünd-liche Erkrankung der Atemwege beschrie-ben, an der viele Zellen, wie insbesonde-re Mastzellen, eosinophile Granulozyten,T-Lymphozyten, neutrophile Granulo-zyten und Epithelzellen, beteiligt sind. Beiprädisponierten Personen führt diese Ent-zündung zu rekurrierenden Episoden vonGiemen, Kurzatmigkeit, Brustenge undHusten, vor allem nachts und am frühenMorgen. Diese Episoden gehen in derRegel mit einer ausgedehnten, aber varia-blen Verengung der Atemwege einher,welche häufig spontan oder nachBehandlung reversibel ist. Die Ent-

zündung der Atemwege ist auch derGrund für den Anstieg der bronchialenReagibilität gegenüber einer Vielzahl vonbronchokonstriktorischen Stimuli (Ab-bildung 1, modifiziert nach InternationalConsensus Report, 19921; s. auchMagnussen, 19932).

HäufigkeitIn Deutschland sind ca. 10 % der Kinderund ca. 5 % der Erwachsenen an Asthmaerkrankt.

Klassifikation nachSchweregradenNach Symptomatik und Lungenfunktionkönnen unterschiedliche Schweregrade

(Stufen 1-4) unterschieden werden(Tabelle 1).

Diagnostik

Basis-Diagnostik� Anamnese� körperliche Untersuchung� (häusliche) Peak flow-Messung (inkl.

der zirkadianen Variabilität)� Lungenfunktionsmessung (vor allem

Spirometrie)� Reversibilitätstestung der Atemwegs-

obstruktion� Bestimmung von allergenspezifischen

Immunglobulinen (Gesamt-IgE)� ggf. kutane Allergie-Testung� ggf. nasaler Provokationstest

Weiterführende Diagnostik� Bodyplethysmographie� Bestimmung der Diffusionskapazität� Röntgenuntersuchung der

Thoraxorgane (in 2 Ebenen)� ggf. weiterführende kutane Allergie-

Testung� ggf. weiterführende Untersuchung

auf allergenspezifische Immun-globuline

� arterielle Blutgasanalyse� bronchialer Provokationstest

GRUNDLAGEN

Abbildung 1: Definition von Asthma: Pathophysiologische Mechanismen(übersetzt nach S. Holgate, GINA, 19953)

Tabelle 1: Klassifikation der Asthma-Schweregrade*

Stufe Symptome am Tag/Charakteristika nachts Lungenfunktion#

Stufe 1 - Symptome ≤ 2 x pro Woche - ≤ 2 x pro Monat - FEV1/PEF > 80 %Leicht, intermittierend - keine Symptome, normaler PEF - PEF Variabilität < 20 %

zwischen Exazerbationen- Exazerbationen kurz

(Stunden bis wenige Tage),wechselnde Intensität

Stufe 2 - Symptome > 2 x pro Woche, aber - 2 x pro Monat - FEV1/PEF ≥ 80 %Leicht, persistierend <1 x pro Tag - PEF Variabilität 20-30 %

- Exazerbationen könnenAktivität beeinträchtigen

Stufe 3 - täglich Symptome - 1 x pro Woche - FEV1/PEF > 60 - < 80 %Mittelgradig, persistierend - tägl. Beta2-Sympath.-Verbrauch - PEF Variabilität > 30 %

- Exazerbationen beeinträchtigenAktivität

- Exazerbationen ≥ 2 x pro Woche,ggf. mehrere Tage anhaltend

Stufe 4 - ständig Symptome - häufig - FEV1 oder PEF ≤ 60 %Schwer, persistierend - begrenzte physische Aktivität - PEF Variabilität > 30 %

- häufig Exazerbationen* übernommen aus Expert Panel Report-24#Lungenfunktionswerte beziehen sich auf errechnete SollwerteFEV1/PEF = FEV1 oder PEF (PEF = peak expiratory flow, exspiratorischer Spitzenfluss)Der jeweils schlechteste Wert bestimmt die Zuteilung zu einem Schweregrad bzw. zu einer Stufe.Exazerbationen unterschiedlichen Schweregrades können auf jeder Stufe auftreten. Auch bei Patienten mit nur intermittierend auftretenden asthmatischen Beschwerdenkönnen jederzeit lebensbedrohliche Asthma-Anfälle auftreten.

Immunologische Stimuli

Bronchiale HyperreagibilitätTrigger

Symptome

Atemflusslimitation

nicht-immunologische Stimuli

Entzündung der Atemwege


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Indikationsstellung zurTherapie

Eine Indikation zur medikamentösenTherapie ist gegeben bei:� Vorliegen asthmatischer Beschwerden� Lungenfunktionseinschränkung� Beeinträchtigung der körperlichen

Belastbarkeit� Auftreten von Asthma-Exazerbationen� ggf. bei ausgeprägter bronchialer

Hyperreagibilität und normalerLungenfunktion.

Therapieziele

Bei der überwiegenden Zahl vonPatienten kann Asthma wirksam kontrol-liert werden, auch wenn keine Heilungmöglich ist. Das Ziel der Behandlungbesteht darin, eine Kontrolle desAsthmas herbeizuführen. Die Asthma-Kontrolle beinhaltet:� Vermeidung akuter und chronischer

Symptome und Beschwerden� Aufrechterhaltung einer normalen

oder bestmöglichen Lungen-funktion

� Vermeidung von Asthma-Anfällen/Exazerbationen

� Ermöglichung normaler Aktivitäten(inkl. Sport)

� Zufriedenheit des Patienten und sei-ner Angehörigen mit dem Asthma-Management

� Verminderung der Asthma-bedingtenLetalität

Zum Erreichen dieser Ziele wird einsechsteiliges Managementprogramm

empfohlen3, bestehend aus diagnosti-schen, nichtmedikamentösen und phar-makotherapeutischen Maßnahmen:� Objektivierung des Schweregrades

der Erkrankung (s. Diagnostik)� Patientenedukation� Vermeidung von Asthmaauslösern

(Prävention)� Aufstellung eines Behandlungsplanes

für die Dauertherapie� Aufstellung eines Behandlungsplanes

für den Asthmaanfall� regelmäßige Verlaufskontrolle

NichtmedikamentöseTherapie

PatientenedukationDie Schulung des Patienten und seinerFamilie ist ein kontinuierlicher, vom Arztbegleiteter Prozess. Der Patient soll seineErkrankung verstehen, die Maßnahmenzur Vorbeugung und seinen individuellangepassten Therapieplan kennen undSelbsthilfemaßnahmen bei einem Asthma-anfall beherrschen5.

Informationsmaterial und Schulungs-möglichkeiten werden von zahlreichenEinrichtungen angeboten.

Primär- und Sekundär-präventionDie Prävention von Asthma beinhaltetzum einen die Prävention der initialenEntwicklung von Asthma (Primärpräven-tion) und zum anderen die Präventionvon Exazerbationen bei bereits manife-stem Asthma (Sekundärprävention).Maßnahmen der Primärprävention, wiez. B. die Allergenvermeidung (Haus-

staubmilbe) und Vermeidung vonPassivrauchen, sind vor allem im Kindes-alter von Bedeutung. Untersuchungenzur Primärprävention sind dringenderforderlich.

Die Identifikation von Trigger-Faktoren, welche entweder eine Ent-zündung in den Atemwegen induzierenoder direkt eine Bronchokonstriktionauslösen, ist eine wichtige Maßnahmeim Rahmen der Sekundärprävention desAsthmas.

Die Vermeidung oder Kontrolle vonTrigger-Faktoren kann Asthma-Exazerbationen vorbeugen, Symptomevermindern oder den Bedarf anantiasthmatischer Medikation reduzie-ren. Folgende Trigger-Faktoren solltenbeachtet, wenn möglich kontrolliertwerden:� Umweltallergene� Allergene und Irritanzien am Arbeits-

platz� Luftschadstoffe wie Ozon, SO2, NO2� Tabakrauch� Medikamente, wie Beta-Adrenozepto-

renblocker in jeglicher Darreichungs-form (z. B. auch in Augentropfen),Acetylsalicylsäure und andere nicht-steroidale Antiphlogistika/Anti-rheumatika bei bekannter Überemp-findlichkeit.

Weitere Faktoren können zu einerVerschlimmerung der asthmatischenErkrankung führen, wie z. B.� chronische Nasennebenhöhlen-

entzündungen� gastroösophagealer Reflux oder� Virusinfektionen der oberen

Atemwege.

Am Beispiel der Hausstaubmilben-Allergie wurde gezeigt, dass die Allergen-karenz zu einer Verminderung asthma-tischer Beschwerden und der Über-empfindlichkeit der Atemwege führt6.

Pharmakotherapie

Das Ziel der medikamentösen Therapiebesteht in der Suppression derasthmatischen Entzündung und in derVerminderung der bronchialen Hyper-reagibilität und der Atemwegs-obstruktion. Die Medikamente für dieTherapie obstruktiver Ventilations-

THERAPIE

Tabelle 2: Einteilung von Medikamenten zur Therapie obstruktiverVentilationsstörungen nach ihrer Wirkung

Bronchodilatatoren (Reliever)� Beta2-Sympathomimetika (kurzwirksame und langwirksame)� Theophyllin� Anticholinergika (m-Cholinozeptorenblocker: Ipratropiumbromid;

Oxitropiumbromid)� Antileukotriene (Leukotrienrezeptorantagonisten, LTRA: Montelukast)

Antiinflammatorische Medikamente (Controller)� Glucocorticosteroide� Cromone (Cromoglicinsäure [Dinatriumcromoglykat = DNCG], Nedocromil)� Theophyllin� Antileukotriene (Leukotrienrezeptorantagonisten, LTRA: Montelukast)� Immunsuppressiva (Methotrexat, Ciclosporin)

7


störungen werden in zwei Gruppen ein-geteilt: die Bronchodilatatoren und dieantiinflammatorisch wirkenden Medi-kamente (Tabelle 2).

Bronchodilatatorisch wirkendeMedikamente werden auch als»Reliever«, entzündungshemmendeMedikamente auch als »Controller«bezeichnet.

Sinnvoll ist auch die Einteilung derAntiasthmatika in sog. Langzeitthera-peutika (long-term control medications)und in sog. Bedarfstherapeutika(quick-relief medications)7. Unter denBedarfstherapeutika werden auch syste-misch applizierte Glucocorticosteroide(GCS) aufgeführt, da sie für die kurz-zeitige Behandlung einer Asthma-Exazerbation eingesetzt werden (Tabelle3). Topische Glucocorticosteroide, dieCromone, die lang- und (im Regelfall)die kurzwirksamen Beta2-Sympathomi-metika und die Anticholinergika werdendurch Inhalation appliziert, währendTheophyllin und Montelukast oral sowiedie nicht topisch wirksamen Gluco-corticosteroide oral bzw. i. v. appliziertwerden.

Immunsuppressiva wie Ciclosporinwerden in seltenen Fällen, hauptsächlichbei nicht-akzeptablen Nebenwirkungeneiner systemischen GCS-Therapie, mitdem Ziel einer Dosisreduktion der syste-mischen GCS-Dosis eingesetzt (sog.steroid-sparing)8. Diese Therapie solltenur in spezialisierten Einrichtungendurchgeführt werden.

I. Hinweise zu einzelnenWirkstoffen/Wirkstoff-gruppen

Bedarfstherapeutika

Beta2-SympathomimetikaNach Inhalation der kurzwirksamenBeta2-Sympathomimetika wie Salbuta-mol, Fenoterol und Terbutalin setzt dieBronchodilatation innerhalb wenigerMinuten ein, erreicht nach ca. 30Minuten das Maximum und dauert ca. 4(bis max. 6) Stunden.

Diese Medikamente sind diewirksamsten Bronchodilatato-

ren zur symptomatischen Behandlung

der Atemwegsobstruktion und derDyspnoe. Ihre Wirksamkeit ist mit derVerbesserung von Asthma-Sympto-men und der Lungenfunktion beimAsthma und bei der anstrengungs-induzierten Bronchokonstriktion an-hand einer Vielzahl von klinischenStudien belegt3, 7.

Bei anstrengungsinduzierter Broncho-konstriktion (Exercise Induced Asthma= EIA) werden sie prophylaktisch ein-gesetzt.

Formoterol besitzt, im Unterschied zuSalmeterol, ähnlich wie kurzwirksameBeta2-Sympathomimetika einen raschenWirkungseintritt innerhalb wenigerMinuten und kann daher bei einerbereits bestehenden Basismedikationbestehend aus ICS (inhalative Gluco-corticosteroide) und Formoterol zusätz-lich in Akutsituationen eingesetzt wer-den10, 11, 12.

Bei einem leicht bis mittelgradigausgeprägten persistierenden

Asthma hat die regelmäßigeAnwendung nach einem festenSchema keine klinisch relevanten Vor-teile gegenüber der bedarfsweisenEinnahme13, 14.

Deshalb wird übereinstimmmendempfohlen, kurzwirksame Beta2-Sym-pathomimetika nur entsprechend demBedarf zu inhalieren. Dieses Vorgehen istsehr vorteilhaft, da der Verbrauch ankurzwirksamen Beta2-Sympathomi-metika ein empfindlicher Indikator fürdie Qualität der Asthma-Kontrolle ist.Somit weist ein steigender Bedarf anBeta2-Sympathomimetika auf ein nichtausreichend therapiertes Asthma hin.

Falls ein Beta2-Sympathomimeti-kum mehr als einmal pro Tag odermehr als zweimal pro Woche zurSymptomkontrolle benötigt wird,besteht die Indikation zur regelmäßi-gen Anwendung eines Controllers.Nimmt unter einer definierten Basis-medikation der Bedarf an kurzwirksamenBeta2-Sympathomimetika zu, ist voneiner – möglicherweise auch nur transi-torischen – Verschlechterung derAsthma-Kontrolle auszugehen. Dannsollten das Grundkonzept der Therapieüberprüft und die Controller-Medikation dem Schweregrad derErkrankung angepasst werden.

Anticholinergika (m-Cholinozeptoren-blocker)Im Vergleich zu Beta2-Sympathomimetikasind Anticholinergika wegen ihres lang-samen Wirkungseintritts und ihrer relativgeringen Wirksamkeit beim Asthma vonuntergeordneter Bedeutung.

Ihr Nutzen in der Langzeit-therapie ist nicht bewiesen15, 16, 17.Bei einer schweren Asthma-Exazerbation kann die hochdo-

sierte Therapie mit Ipratropium-bromid kombiniert mit einem Beta2-Sympathomimetikum im Vergleich zuralleinigen Beta2-Sympathomimetikum-Therapie eine zusätzliche Broncho-dilatation bewirken18, 19, 20, 21, 22, 23, 24.

Die in Deutschland verfügbare fixeKombination Ipratropium/Fenoterol (20µg Ipratropium, 50 µg Fenoterol proHub) ist prinzipiell als sinnvoll anzu-sehen. Wegen ihrer eher niedrigenWirkstoffstärken muss die Überlegenheit

THERAPIE

Tabelle 3: Einteilung von Antiasthmatika nach ihrer Anwendung9

Langzeittherapeutika (long-term control medications)� Glucocorticosteroide, insbesondere inhalative GCS (Beclometason,

Budesonid, Flunisolid, Fluticason)� Cromone (Cromoglicinsäure [Dinatriumcromoglykat = DNCG], Nedocromil)� Langwirksame Beta2-Sympathomimetika (Formoterol, Salmeterol)� Theophyllin� Antileukotriene (Leukotrienrezeptorantagonisten, LTRA: Montelukast)

Bedarfstherapeutika (quick-relief medications)� Kurzwirksame Beta2-Sympathomimetika� Formoterol� Anticholinergika (m-Cholinozeptorenblocker: Ipratropiumbromid;

Oxitropiumbromid)� Systemische Glucocorticosteroide


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der fixen Kombination gegenüber denMonotherapeutika für jeden Patientenindividuell geprüft werden. DasKombinationspräparat wird präferenziellzur Therapie der obstruktiven Bronchitiseingesetzt.

Systemische Glucocorticosteroide (GCS)Diese Medikamente werden beiakuter Exazerbation des mittel-

schweren bis schweren Asthmaseingesetzt, da sie die Atemwegs-obstruktion beseitigen und dasWiederauftreten von Exazerbationenunterdrücken25, 26, 27, 28, 29, 30.

Die Wirkung systemischer GCS setztinnerhalb weniger Stunden ein. DerWirkeintritt nach oraler und intravenöserApplikation ist vergleichbar. NachWiedererlangung der Asthma-Kontrollekönnen systemische GCS abrupt, d. h.ohne stufenweise Dosisreduktion, abge-setzt werden31. Dieses Vorgehen giltnicht für diejenigen Patienten, welchesystemische GCS als Langzeitmedikationeinnehmen.

Langzeittherapeutika(Controller)Langzeittherapeutika sind Medikamente,welche die asthmatische Entzündungs-reaktion supprimieren können (Tab. 3).Als Folge der Entzündungshemmungtreten eine Symptombesserung, Ver-besserung der Lungenfunktion, Vermin-derung der bronchialen Hyper-reagibilität sowie die Prävention vonExazerbationen und möglicherweise desUmbaus der Atemwege (airway remo-delling) auf.

Inhalative Glucocorticosteroide (ICS)Die mit Abstand wirksamstenController des Asthmas sind

Glucocorticosteroide32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,

41, 42. Deren antiinflammatorische Wir-kungen wurden in klinischen Studiennicht nur anhand funktionellerMethoden dargestellt, sondern auchmit zyto- und histologischen Befun-den belegt43, 44, 45, 46, 47, 48. Ihr Einsatzbewirkt eine Verbesserung von Asthma-Symptomen und der Lungenfunktion(FEV1), die Verminderung des Ver-brauchs von Beta2-Sympathomimetikasowie die Reduktion von Exazerba-tionen (Häufigkeit und Schweregrad)

und wahrscheinlich auch der Asthma-bedingten Letalität33, 49, 50, 51.

Die Wirksamkeit von ICS bei derAsthma-Kontrolle zeigt sich der-

jenigen von Cromonen, Theophyllinund Montelukast, aber auch vonBeta2-Sympathomimetika und Formo-terol/Salmeterol überlegen33, 49 (s. auchPharmakologie der einzelnen Wirk-stoffe).

Die Aerosoltherapie mit topisch wirk-samen GCS ist wegen der besseren undstärkeren lokalen Wirksamkeit stets einersystemischen Arzneimitteltherapie vor-zuziehen.

Therapiebeginn mit inhalativenGlucocorticosteroiden (ICS)Basierend auf den Erkenntnissen derletzten Jahre wird ein frühzeitiger Einsatzder ICS-Therapie des Asthmas empfoh-len, d. h. bei regelmäßig auftretendenBeschwerden und nach Diagnose-sicherung soll die ICS-Therapie begon-nen werden, ohne dass zunächst einVersuch mit Beta2-Sympathomimetikaals Monotherapie erfolgt. DieseEmpfehlung basiert auf der Tatsache,dass auch bei nur geringgradig ausge-prägtem klinischen Schweregrad einefür Asthma charakteristische bronchialeEntzündungsreaktion nachgewiesenwurde52, 53.

Der Nutzen einer frühzeitigenICS-Therapie ist vergleichsweise

überzeugend etabliert. Die Besserungder Symptomatik und der Lungen-funktionswerte und die Verminderungder bronchialen Hyperreagibilitätwaren nach einer kombinierten Thera-pie mit ICS deutlich ausgeprägter alsnach alleiniger Behandlung mit Beta2-Sympathomimetika38, 54, 55. Weiterhinwaren bei Patienten, bei denen dieICS-Therapie erst 2 Jahre nachDiagnosestellung begonnen wurde,die Verbesserungen der Lungen-funktionswerte und die Verminderungder bronchialen Hyperreagibilitätgeringer ausgeprägt als bei denPatienten mit frühzeitig begonnenerICS-Therapie56.

Dieser Unterschied zwischen früh-zeitig und verzögert einsetzender ICS-Therapie wird zum einen durch dieAbnahme an funktioneller Reversibilitätbei verspätet einsetzender ICS-Therapie,

zum anderen durch die fehlendeWirkung von Beta2-Sympathomimetikaauf die asthmatische Entzündungs-reaktion erklärt33.

Applikationshäufigkeit und -zeitpunkt von inhalativen Gluco-corticosteroiden (ICS)Üblicherweise werden die ICS zweimaltäglich, in einer hohen Tagesdosis> 1000 µg auch viermal täglich, appli-ziert. Bei Patienten mit stabilem leichtenbis mittelschweren Asthma kann ver-sucht werden, die Asthma-Kontrolledurch die einmal tägliche Applikationdes ICS aufrecht zu erhalten57.

Die Wirksamkeit dieser Um-stellung von einer zweimal tägli-

chen auf eine einmal täglicheAnwendung bei gleichbleibenderTagesdosis wurde für mehrere ICS wiez. B. Budesonid oder Fluticasonbelegt58, 59, 60, 61, 62, 63, 64.

In Deutschland ist z. Zt. nur ein einzi-ges ICS (Budesonid) zur 1 x täglichenApplikation zugelassen.

Bei einmal täglicher Einnahmescheint die nachmittägliche Inhalationempfehlenswert zu sein65, 66.

Wirksamkeitsvergleich inhalativerGlucocorticosteroide (ICS)

Mit allen inhalativen Gluco-corticosteroiden ist eine ver-

gleichbare Besserung der Sympto-matik und der Lungenfunktionswertezu erreichen. Relevante Unterschiedein der klinischen Wirksamkeit zwi-schen den verschiedenen inhalativenGlucocorticosteroiden sind nichtbelegt7, 33, 67, 68, 69.

Unterschiede bestehen jedoch in derstoffspezifischen Wirkungsstärke.

Auf die erheblichen methodischenSchwierigkeiten, die klinische Wirkungs-stärke von ICS miteinander zu verglei-chen und zu quantifizieren, wurde inmehreren aktuellen Übersichtsarbeiten33,

69, 70 hingewiesen. Wegen des Fehlensqualifizierter Vergleichsuntersuchungenist es kaum möglich, eindeutige Aus-sagen über die relative Wirkungsstärkeder verschiedenen ICS zu treffen33, 67, 68, 69, 71.

Die unterschiedlichen (zum Erzielendes gleichen Effektes erforderlichen)Dosierungen der inhalativen Gluco-corticosteroide werden in den nationa-

THERAPIE

9


len und internationalen Empfehlungenzur Asthma-Therapie berücksichtigt7, 72, 73

(s. auch Tabelle 4). Es muss jedochbetont werden, dass für jeden Patientendie individuell optimierte Therapiebestimmt werden muss.

Unerwünschte Wirkungen vonGlucocorticosteroiden (GCS)Von therapeutischer Bedeutung sindhöhere Inzidenz und Schweregrad vonGlucocorticosteroid-Nebenwirkungen(s. a. Tab. 5) bei systemischer im Ver-gleich zur topischen Gabe. Daher sollteauch in den vergleichsweise seltenenFällen, in denen eine systemischeGlucocorticosteroid-Dauertherapienotwendig ist, eine Basistherapie mittopischen Glucocorticosteroiden durch-geführt werden, um die niedrigst-mögliche systemische Steroiddosis zuverwenden.

Aufgrund der erweiterten Indikations-stellung mit frühzeitigem Einsatz bereitsim Kindesalter gewinnt die Risiko-abschätzung topischer Glucocortico-steroide zunehmend an Bedeutung. DieBeurteilung der klinischen Relevanzsystemischer Wirkungen von ICS wirddadurch erschwert, dass bislang nurwenige Langzeitstudien durchgeführtwurden und somit zum gegenwärtigenZeitpunkt wesentliche Aussagen auf derBasis von Kurzzeitstudien getroffen wer-den. Gegenwärtig herrscht Konsens,dass die etablierten ICS in dem übli-chen Dosisbereich von < 1000 µg/dauch in der Langzeittherapie ein sehrgutes Sicherheitsprofil aufweisen33, 69,

74, 75. Unbestritten ist auch, dass in derLangzeittherapie mit allen auf demArzneimittelmarkt verfügbaren ICS inhoher Dosierung (> 1000 µg/d)

[Kinder: > 500 µg/d] signifikantesystemische Wirkungen zu erwartensind74.

Zu diesen gehören� die Suppression der Neben-

nierenrinde33, 69, 74, 76

� ein erhöhtes Risiko für das Auftreteneiner Osteoporose und von Knochen-frakturen33, 69, 76, 77, 78, 79 und

� die Wachstumsverzögerung imKindesalter33, 76, 80, 81.

Als therapeutischer Index wird dasVerhältnis von erwünschten pulmonalenWirkungen und unerwünschten systemi-schen Wirkungen der ICS definiert. DieDosissteigerung eines ICS bis zu einerbestimmten Dosis führt auch zu einerZunahme des erwünschten Effektes.Gleichzeitig nehmen aufgrund der ente-ralen und pulmonalen Resorptions-vorgänge die unerwünschten systemi-schen Wirkungen zu. Das Ausmaß dererwünschten Veränderungen wird imoberen, d. h. flachen Teil der Dosis-Wir-kungskurve geringer. Dies impliziert beiZunahme unerwünschter systemischerWirkungen eine Abnahme des therapeu-tischen Index.

Der therapeutische Index gilt als wich-tige Kenngröße für ein topisches GCS.Die Bestimmung des Index hängt voneiner großen Anzahl von Variablen ab,wie z. B. Inhalationssystem, Unter-suchung an gesunden oder asthmati-schen Probanden im Kindes- oderErwachsenenalter, Wirksamkeitspara-metern und den Parametern für syste-mische Nebenwirkungen33, 69. Die thera-peutischen Indices der ICS werdenkontrovers beurteilt33, 68, 69, 70, 82. Unab-hängig davon ist zu konstatieren, dass

auch ICS mit sehr geringer oder gar fehlender oraler Bioverfügbarkeit nachinhalativer Applikation aufgrund der pul-monalen Resorption unerwünschte syste-mische Wirkungen entfalten können74.

Mastzellstabilisatoren (Cromone)Die Verbesserung der Asthma-Kontrolle durch die Cromone

wurde anhand klinischer und funktio-neller Parameter belegt83, 84. DasAusmaß dieser Verbesserung ist ehergering85. Obwohl Nedocromil in eini-gen Provokationsmodellen wirksamerals Cromoglicinsäure war, wird dieantiasthmatische Wirksamkeit derCromone insgesamt als vergleichbarbeurteilt86, 87, 88, 89.

Ihre antiinflammatorische Wirk-samkeit ist wesentlich geringer

und weniger zuverlässig als diejenigeder ICS7, 33, 34, 90, 91.

Eine Indikation für ein Cromon wirdbei leichtgradigem persistierendemAsthma, vor allem im Kindesalter, gese-hen. Außerdem sind Cromone akutwirksam bei der Prävention deranstrengungsinduzierten Broncho-konstriktion (s. z. B. Metaanalyse fürNedocromil92). Nachteilig sind die ver-zögert einsetzende Wirkung mit einemmaximalen Effekt nach 4-6 WochenTherapie und die Häufigkeit der Medi-kamenteneinnahme (in der Regel vier-mal täglich). Hervorzuheben ist die inder Regel gute Verträglichkeit.

Langwirksame Beta2-SympathomimetikaDie inhalativ applizierten langwirksamenBeta2-Sympathomimetika Formoterolund Salmeterol bieten verglichen mitden kurzwirksamen Beta2-Sympatho-mimetika eine länger anhaltende Pro-tektion gegenüber der anstrengungs-induzierten Bronchokonstriktion undeine bessere Kontrolle nächtlicherAsthma-Beschwerden. Entsprechendihrem Zulassungsstatus dürfen Formo-terol und Salmeterol nur dann regel-mäßig täglich eingenommen werden,wenn gleichzeitig eine antiinflamma-torische Therapie mit (präferenziellinhalativen) Glucocorticosteroidenerfolgt. Diese Beschränkung der An-wendung erfolgt vor dem Hintergrund,dass Formoterol und Salmeterol zwarlangdauernd asthmatische Symptome

THERAPIE

Tabelle 4: Äquivalenzdosen inhalativer Glucocorticosteroide (mg), BDP = Beclometasondipropionat, HFA = Hydrofluoralkan (Erklärung s. Abschnitt »Aerosoltherapie«, S. 17)

Medikament niedrige Dosis mittlere Dosis hohe Dosis

Beclometason (BDP) ≤ 500 ≤ 1000 ≤ 2000Beclometason-HFA ≤ 200 ≤ 400 ≤ 800Budesonid ≤ 400 ≤ 800 ≤ 1600Budesonid Turbohaler® ≤ 200 ≤ 400 ≤ 800Flunisolid ≤ 500 ≤ 1000 ≤ 2000Fluticason ≤ 250 ≤ 500 ≤ 1000


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unterdrücken können, ohne jedoch imeigentlichen Sinne antientzündlich zuwirken93. Die gleichzeitige Therapie mitGCS soll daher verhindern, dass bei lang-dauernder Bronchodilatation die asth-matische Entzündungsreaktion in denBronchien asymptomatisch fortschreitetund somit eine irreversible Atem-wegsobstruktion resultiert. Es bestehtKonsens, dass die vorschriftsmäßigeAnwendung von inhalativen langwirk-samen Beta2-Sympathomimetika keinerelevanten Risiken birgt94. Formoterolkann bei einer bereits bestehendenBasismedikation auch zusätzlich beiBedarf eingesetzt werden. Die bedarfs-weise Anwendung von Formoterol resul-tierte im Vergleich zur entsprechendenAnwendung eines kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetikums in einer besserenAsthma-Kontrolle95.

Bei unzureichender Asthma-Kontrolle unter niedriger bis mit-

telhoher Dosis eines inhalativen Gluco-corticoids verbessert die zusätzlicheGabe eines langwirksamen Beta2-Sympathomimetikums die Asthma-Symptome, die Lungenfunktion unddie Exazerbationshäufigkeit wirksamerals die Erhöhung der Glucocortico-steroiddosis96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105.

Dagegen ist die Monotherapiemit einem regelmäßig einge-

nommenen langwirksamen Beta2-Sympathomimetikum bezüglich derAsthma-Kontrolle der ICS-Mono-therapie deutlich unterlegen und wirdexplizit nicht empfohlen106.

Damit ist gegenwärtiger Erkenntnis-stand, dass die Kombination eines inha-lativen GCS in einer niedrigen bis mittel-hohen Dosis und eines langwirksamenBeta2-Sympathomimetikums zu einerqualitativ besseren Asthma-Kontrolle alsdie alleinige, höherdosierte ICS-Therapieführt. Negative Auswirkungen einer der-artigen Kombinationstherapie auf dieasthmatische Entzündungsreaktion sindnicht bekannt107, 108, 109.

Gegenüber der bronchodilatatori-schen Wirkung von langwirksamenBeta2-Sympathomimetika tritt auchnach längerer Therapiedauer keine kli-nisch relevante Toleranz auf. Ähnlichwie bei den kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika wird jedoch eineToleranzentwicklung gegenüber der

bronchoprotektiven Wirkung vonlangwirksamen Beta2-Sympathomimetikabeobachtet110, 111, 112, 113, 114, 115. Diese Minderung der bronchoprotektivenWirksamkeit wurde in verschiedenenProvokationsmodellen dargestellt.Hinsichtlich der Beseitigung bzw.Prävention dieser Toleranz durch GCSwurden widersprüchliche Ergebnissepubliziert116, 117, 118, 119, 120, 121. Es mussjedoch hervorgehoben werden, dassdie klinische Relevanz der verminder-ten Bronchoprotektion z. B. beim an-strengungsinduzierten Asthma nichteindeutig klar ist122. Die regelmäßigeApplikation eines langwirksamen Beta2-Sympathomimetikums mit geringer int-rinsischer Aktivität kann möglicherweisein einer verminderten Ansprechbarkeitgegenüber kurzwirksamen Beta2-Sym-pathomimetika z. B. im akuten Asthma-Anfall resultieren. Diese Kreuztoleranzhat zur Folge, dass höhere Dosen einesBeta2-Sympathomimetikums notwendigsind, um das gleiche Ausmaß derBronchodilatation zu erzielen123, 124.

Andere langwirksame Beta2-Sympa-thomimetika, wie z. B. oral applizier-bare kurzwirksame Beta2-Sympa-thomimetika aus Arzneimittelzu-bereitungen mit verzögerter Wirkstoff-freisetzung bzw. Precursor-Wirkstoffewie Bambuterol (= orale Beta2-Sympathomimetika), sind in der Regelschwächer wirksam als inhalativ appli-zierte Beta2-Sympathomimetika undrufen mehr unerwünschte systemischeWirkungen hervor7. Diese oralen Beta2-Sympathomimetika werden daher nurbei älteren Menschen oder bei solchenPatienten eingesetzt, welche dieInhalationssysteme nicht adäquat nut-zen können.

TheophyllinDie bronchodilatatorische Wirk-samkeit des Methylxanthins

wird im Vergleich zu Beta2-Sympatho-mimetika als leicht- bis bestenfalls mit-telgradig eingestuft125, 126, 127, 128.

Für die Dauerbehandlung werdenausschließlich Arzneimittelzubereitun-gen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung(Retardpräparate) eingesetzt. Ausrei-chende Informationen zur Bioäquivalenzder im Markt befindlichen Retard-präparate liegen nicht vor129. In der

Dauertherapie ist eine Serumkonzen-tration von 10 (5-15) mg/l in der Regelausreichend. Bei einer Serumkon-zentration > 20 mg/l nehmen Häufig-keit und Schweregrad unerwünschterArzneimittelwirkungen deutlich zu.Aufgrund seiner langen Wirkdauer wirdTheophyllin häufig bei nächtlichenAsthma-Beschwerden eingesetzt.

In der Unterdrückung nächt-licher Beschwerden zeigt sich

Theophyllin jedoch dem langwirksa-men Beta2-SympathomimetikumSalmeterol unterlegen130, 131, 132, 133, 134.

Neuere Untersuchungen ergabenHinweise auf antiinflammatorische undimmunmodulierende Wirkungen desTheophyllins in einem Serumkonzentra-tionsbereich von 5-8 mg/l125, 135, 136, 137, 138.Diese antiinflammatorischen Wirkungentragen möglicherweise zur therapeuti-schen Wirkung des Theophyllins beinächtlichem Asthma bei139, 140.

Hinsichtlich der Asthma-Kontrollesind inhalative Glucocorticosteroidejedoch auch in niedriger Dosis einerMonotherapie mit Theophyllin über-legen141, 142. Bei der Kontrolle eines leicht-bis mittelschweren Asthmas ist dieKombination aus inhalativen Gluco-corticosteroiden (400-800 µg/d) undTheophyllin genauso wirksam wie diealleinige Verdoppelung der Steroid-dosis143, 144, 145.

Somit besitzt Theophyllin in derLangzeittherapie des Asthmas haupt-sächlich Bedeutung als Kombinations-partner inhalativer Glucocortico-steroide.

MontelukastNeben bronchodilatatorischen Eigen-schaften wirkt der Leukotrien-Rezeptor-Antagonist Montelukast auch alsController von Asthma, weil die asthma-tische Entzündungsreaktion reduziertwird146. Montelukast steht zur Zeit aus-schließlich für die orale Applikation zurVerfügung. Es liegen bislang nur spär-liche Informationen zur intravenösenApplikation, z. B. für die Akuttherapie,vor147.

Wie in zumeist kurzen klinischenStudien gezeigt wurde, verbes-

sert Montelukast die Symptome vonAsthma und anstrengungsinduzierterBronchokonstriktion einschließlich der

THERAPIE

11


THERAPIE

Tabelle 5: Wirkstoffe zur Dauer- und Bedarfsmedikation des Asthma bronchiale sowie wichtige unerwünschteWirkungen (UAW) und Arzneimittelinteraktionen (IA); pk: pharmakokinetische IA, pd: pharmakodynamische IA, Teil I

Wirkstoff/-gruppen Dosierung wichtige UAW/IA

Beta2-Sympathomimetika (kurzwirksam)

Fenoterol 1-4 Inhalationen UAW: feinschlägiger Skelettmuskeltremor, Tachykardie,Reproterol (< 2 pro Woche Herzpalpitationen (v. a. bei Therapieeinleitung);Terbutalin bis 2-4 x pro Tag) bei parenteraler Gabe: HypokaliämieSalbutamol IA: bisher keine bekannt

Beta2-Sympathomimetika (langwirksam)

Formoterol 6-48 µg/d UAW: s. kurzwirksame Beta2-Sympathomimetika,(max. 72 µg/d) Toleranzentwicklung des bronchoprotektiven Effektes

Salmeterol 100 µg/d gegenüber konstringierenden Stimuli (bei erhalten-(max. 200 µg/d) den bronchodilatierenden Eigenschaften); Beta2-

RezeptorsubsensitivitätIA: pd: Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Pheno-

thiazine, Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva,Beta-Stimulatoren, Katecholamine, Theophyllin, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin: teils synergistisch,erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Effekte z. B.Arrhythmien; Diuretika, Steroide, Laxanzien:Hypokaliämie; Beta-Rezeptorenblocker: verminderteWirkung

AnticholinergikaIpratropium (1-2 Inhalationen: UAW: Mundtrockenheit, erhöhte Sputumviskosität,

< 2 pro Woche bis Herzrhythmusstörungen bei sehr hoher Dosierung2-4 x pro Tag) IA: Verstärkung von Wirkung u. Nebenwirkung

Oxitropium durch andere Anticholinergika (pd)

Kombination Beta2-Sympathomimetika + Anticholinergika

Tagesdosis: wie kurz- UAW: s. Anticholinergika und Beta2- Sympathomimetikawirksame Beta2-Symp. IA: s. Anticholinergika und Beta2- Sympathomimetika

Glucocorticosteroide (inhalativ)Beclometasondipropionat s. Tabelle 4 UAW: lokal: oropharyngeale Candidiasis (Vorbeugung:Budesonid s. Tabelle 4 Inhalation vor dem Essen; Einnahme mittels einerFlunisolid s. Tabelle 4 Inhalierhilfe [Spacer]); Heiserkeit (Schwäche des M. Fluticason s. Tabelle 4 vocalis)

systemisch: Suppression der Nebennierenrinde (beiTagesdosen < 1 mg selten); Verminderung derKnochendichte, ggf. Osteoporose (Langzeittherapiemit Tagesdosen > 1-2 mg), Wachstumsverzögerungvor allem im Kindesalter, Hautatrophie

IA: keine bekannt

Glucocorticosteroide (oral)Prednisolon < 40-50 mg/d UAW: Suppression der Nebennierenrinde, Wachstums-Prednison verzögerung, Osteoporose, erhöhte Knochen-Methylprednisolon fragilität.Hautatrophie, Hypertonie, Diabetes mellitus,Fluocortolon Cushing-Syndrom, Katarakt, MuskelschwächeTriamcinolon IA: pd: verminderte Wirkung von Antidiabetika und

Antikoagulanzien (Cumarine); verstärkteKaliumausscheidung (Herzglykoside!) von Saluretika;NSAID: erhöhte Blutungs- und Ulkusgefahr;pk: Antiepileptika, Rifampicin: verringerte Corti-coidwirkung; Erythromycin, Ketoconazol: verstärkteGlucocorticoidwirkung


12

Lungenfunktion (FEV1) im Vergleichzu Placebo148, 149, 150, 151. Montelukast istwirksam bei der Prävention derbelastungsinduzierten Bronchokon-striktion (EIB, exercise-induced bron-choconstriction)152. Seine protektiveWirkung ist auch nach mehrwöchigerTherapie vorhanden. Insofern istMontelukast dem langwirksamenBeta2-Sympathomimetikum Salmete-rol überlegen, dessen Schutzwirkunggegenüber der EIB nach mehrwöchi-ger Therapie nachlässt153, 154.

Zum gegenwärtigen Zeitpunktkann die antiasthmatische Wirk-

samkeit von Montelukast im Vergleichzu den etablierten Antiasthmatikanoch nicht endgültig beurteilt wer-den. Umfassende Vergleichsstudienzur antiasthmatischen Wirksamkeitvon Montelukast und den etabliertenControllern stehen noch aus. In einer

klinischen Studie zeigte sich Monte-lukast wirksamer als Placebo, aber derinhalativen Gabe von Beclomethasonhinsichtlich Lungenfunktion (FEV1,PEF), nächtlichen Aufwachens undLebensqualität (AQLQ) unterlegen148.Im Vergleich zu einem anderen Leu-kotrien-Antagonisten, Zafirlukast, wardas langwirksame Beta2-Sympathomi-metikum Salmeterol bei der Asthma-Kontrolle signifikant besser155. Mög-licherweise entfaltet Montelukast ähn-lich wie die langwirksamen Beta2-Sympathomimetika additive broncho-protektive und bronchodilatatorischeWirkungen bei mit ICS-therapiertenAsthmatikern156, 157, 158.

Nach der bisherigen Datenlage zeigtsich eine Überlegenheit der ICSgegenüber Antileukotrienen vor allem� bei der Besserung der Lungen-

funktion

� bei der Reduktion der bronchialenHyperreagibilität

� bei der Reduktion der Atemwegs-entzündung

� und bei dem prozentualen Anteil dererfolgreich therapierten Patientenmit Asthma159.

Es scheint in vielen Fällen durch Gabevon Montelukast eine Dosisreduktionhochdosierter ICS möglich zu sein160.Allerdings kann z. Zt. noch nicht abge-schätzt werden, ob Montelukast z. B.beim persistierenden leichten Asthmaanstelle von ICS als Basistherapeutikumeingesetzt werden kann159, 161. Weiterhinist bemerkenswert, dass im Unterschiedzu den ICS möglicherweise nur bis zu50 % der Asthmatiker auf die Therapiemit Leukotrien-Antagonisten anspre-chen159.

THERAPIE

Tabelle 5: Wirkstoffe zur Dauer- und Bedarfsmedikation des Asthma bronchiale sowie wichtige unerwünschteWirkungen (UAW) und Arzneimittelinteraktionen (IA); pk: pharmakokinetische IA, pd: pharmakodynamische IA, Teil II

Wirkstoff/-gruppen Dosierung wichtige UAW/IA

MastzellstabilisatorenCromoglicinsäure 4 x 2 mg/d (pMDI) UAW: Reflexbronchokonstriktion

4 x 20 mg/d (DPI) IA: bisher keine bekannt

Nedocromil 2-4 x 4 mg/d (pMDI) UAW: Kopfschmerzen, Schwindel, gastrointestinaleBeschwerden, Husten, Bronchospasmus

IA: bisher keine bekannt

Theophyllin 200-1200 mg/d oral UAW: abhängig von der Serumkonzentration: (1-2 [max. 3] v. a. > 20 mg/l: gastrointestinale Störungen wie Übel-Einnahmen) keit, Erbrechen, Reflux-Symptomatik, Herzrhythmus-

störungen, Hyperglykämie, Unruhe, Schlaflosigkeit,generalisierte Krämpfe (bei sehr hohen Serum-konzentrationen)

IA: Beta2-Sympathomimetika, Coffein: synergistischeWirkung (pd), pk: Carbamazepin, Primidon,Barbiturate, Phenytoin, Sulfinpyrazon: verminderteTheophyllinwirkung; pk: orale Kontrazeptiva,Calciumantagonisten, Propranolol, Ticlopidin, Cimetidin,Allopurinol, Influenza-Vaccine, Chinolone: Erhöhungder Theophyllin-Konzentration; pd: Diuretika: ver-stärkte Diurese

Leukotrien-Rezeptor-AntagonistenMontelukast 10 mg/d oral UAW: Zusammenhang mit Churg-Strauss-Syndrom nicht

eindeutig; cave: bei Dosisreduktion systemischer Glucocorticosteroide

IA: möglicherweise mit Phenytoin, Rifampicin,Phenobarbital (pk)

KombinationspräparateBudesonid/Formoterol 1-2 x 1-2 Inhala-

tionen pro Tag

Fluticason/Salmeterol 2 x 1 Inhalationpro Tag

13


Montelukast darf nicht zurTherapie des Asthmaanfalles einge-setzt werden. Inwieweit Montelukastbei mit oralen GCS therapiertenAsthmatikern einen Nutzen bringt, istnicht eindeutig geklärt. Vorsicht ist injedem Fall bei der Reduktion der oralenGCS-Dosis bei gleichzeitiger Monte-lukast-Therapie geboten, da dadurchvorbestehende, insbesondere vaskuliti-sche Entzündungsreaktionen demaskiertwerden können. Dieser Aspekt ist des-halb erwähnenswert, da die Assoziationzwischen Leukotrien-Rezeptor-Antago-nisten wie Montelukast und demAuftreten eines Churg-Strauss-Syndroms(granulomatöse eosinophile Vaskulitis)oder einer pulmonalen Eosinophilie ätio-logisch nicht eindeutig geklärt ist162, 163, 164,

165, 166, 167, 168, 169. Ansonsten wird dieVerträglichkeit von Montelukast als aus-gesprochen gut beschrieben170. Langzeit-erfahrungen stehen jedoch noch aus.

Spezifische Immuntherapie (SIT),»Desensibilisierung«Bei einem überwiegend durch Aller-gene, insbesondere Pollen und/oderMilben, verursachten Asthma kann dieIndikation für eine spezifische Immun-therapie geprüft werden. Im Unter-schied zu den anderen medikamentö-sen Therapieverfahren stellt die SITeinen kausalen Therapieansatz dar.

In einer aktuellen Metaanalysewurde die Wirksamkeit der SIT

bestätigt171, 172, 173. Die spezifische Immun-therapie bewirkt eine signifikanteReduktion der Asthma-Symptome,des Medikamentenverbrauchs undder unspezifischen und spezifischenbronchialen Hyperreagibilität171, 172, 173.

Die Erfolge der SIT sind bei jüngerenPatienten besser als bei älterenPatienten. Aus Gründen der Wirksamkeitund der Therapiesicherheit sollte derSchweregrad des Asthmas gering sein(FEV1 >70 % des Sollwertes).

Das Ausmaß des Nutzens einer SIT imVergleich zu anderen Therapie-modalitäten, wie z.B. die antiinflamma-torische Asthmatherapie, ist nichtbekannt. Unklar ist auch die optimaleDauer der Immuntherapie. Nach einer3-jährigen spezifischen Immuntherapiekann der Therapieerfolg mehrere Jahreanhalten3. Schwerwiegende uner-

wünschte Wirkungen wie Anaphylaxiekönnen jedoch auftreten. Aus diesenAusführungen ergibt sich, dass dieIndikationsstellung und die Durch-führung einer spezifischen Immun-therapie nur von allergologisch ver-sierten Ärzten durchgeführt werdensollten.

Kombinationspräparate

Beta2-Sympathomimetikum plusAnticholinergikumIn Deutschland ist eine derartigeKombination aus Fenoterol plusIpratropiumbromid im Handel. DieKombination dieser beiden Broncho-dilatatoren ist aufgrund der unterschied-lichen Angriffspunkte als pharmakolo-gisch sinnvoll zu bezeichnen. DerHauptindikationsbereich für eine derarti-ge Kombinationstherapie ist die obstruk-tive Bronchitis. Bei dieser Form derobstruktiven Ventilationsstörung weisenBeta2-Sympathomimetika und Anti-cholinergika häufig eine vergleichbareWirksamkeit auf15. Grundsätzlich ist dieReversibilität der Atemwegsobstruktionbeim Asthma jedoch ausgeprägter alsbei der obstruktiven Bronchitis.

Inhalatives Glucocorticosteroid plus lang-wirksames Beta2-SympathomimetikumDie Tatsache, dass die Kombination einesinhalativen Glucocorticoids und eineslangwirksamen Beta2-Sympathomi-metikums zu einer besseren Asthma-Kontrolle als die alleinige ICS-Therapieführt, liefert die Rationale für ein fixesKombinationspräparat. In Deutschlandsind derartige Kombinationen bestehendaus Fluticason und Salmeterol bzw.Budesonid und Formoterol verfügbar.

Die fixe Kombination Flutica-son/Salmeterol ist hinsichtlich

der Asthma-Kontrolle einer Fluticason-Monotherapie überlegen174. Die Wirk-samkeit einer gleichzeitigen Anwen-dung von Fluticason und Salmeterolaus einem Inhalationsgerät war derseparaten Inhalation beider Wirkstoffeäquivalent175, 176.

Eine klinische Überlegenheit derfixen Kombinationen gegenü-

ber den kombinierten Einzelkompo-nententherapien wurde in keinerStudie gezeigt.

Prinzipiell ist die fixe KombinationICS/langwirksames Beta2-Sympathomi-metikum für Asthma-Patienten mit sta-biler Erkrankung in der Dauertherapiegeeignet. Ein kurzwirksames Beta2-Sympathomimetikum als Reliever mussweiterhin verfügbar sein. Als wesent-licher Unterschied zwischen den beidenfixen Kombinationspräparaten ist derdeutlich schnellere Wirkeintritt desFormoterols im Vergleich zum Sal-meterol anzusehen. Weiterhin kann imFalle von Budesonid/Formoterol dieAnpassung der antiinflammatorischenTherapie durch die Anzahl der In-halationen pro Tag erfolgen, währendim Falle von Fluticason/Salmeterol einWechsel des Präparates auf ein anderesmit unterschiedlichem Wirkstoffgehaltnotwendig ist.

Mastzellstabilisator plus Beta2-SympathomimetikumIn Deutschland sind Kombinations-präparate bestehend aus Cromoglicin-säure mit Reproterol oder Fenoterolverfügbar. Trotz ihrer großen Ver-breitung sind diese Präparate kritisch zubeurteilen, denn sie enthalten ein relativschwach wirksames Controller-Medika-ment, welches in der Regel viermal proTag inhaliert werden muss, inKombination mit einem Reliever-Medi-kament. Letzteres sollte jedoch präfe-renziell bedarfsweise eingenommenwerden, um u. a. auch Informationenüber die Qualität der Asthma-Kontrollezu erhalten.

Wissenschaftlich qualifizierteUntersuchungen, die die Äqui-

valenz oder gar eine Überlegenheitdieser Kombinationspräparate gegen-über den Einzelsubstanzen hinrei-chend belegen würden, liegen nichtvor. Dies gilt auch für die häufig pro-pagierte Anwendung dieser Präparatebeim anstrengungsinduzierten Asthma.

Diese Präparate entsprechen nichtdem internationalen Konsens zumTherapiekonzept des Asthmas.

Weitere therapeutischeMaßnahmenMehrere weitere medikamentöse undnichtmedikamentöse, z. T. »alternative«Maßnahmen werden oft ohne Beachtung

THERAPIE


14

der fehlenden Evidenz9, 177 zur Therapiedes Asthma bronchiale vorgeschlagen:

Für die Wirksamkeit der Homöo-pathie beim Asthma bronchiale

gibt es nach einem systematischenReview der Cochrane Collaborationkeine hinreichenden Belege178.

Für Phytopharmaka liegeneinschließlich ihrer Verwendung

in der ayurvedischen Medizin keinerleiBelege zur Wirksamkeit beim Asthmabronchiale vor179, 180, 181.

Zum Einsatz von Antihista-minika182 oder Vitamin C183 gibt

es keine hinreichende Begründunganhand von Daten aus validen klini-schen Studien.

Auch für Manipulationen mittherapeutischem Anspruch bei

Asthma bronchiale wie Akupunktur184

und Manuelle Therapie185 konstatierensystematische Reviews der CochraneCollaboration eine mangelhafte, füreine Empfehlung ungenügendeDatenlage. Auch der HTA-(HealthTechnology Assessment-)Bericht desBundesausschusses der Ärzte undKrankenkassen kommt hinsichtlich derBewertung der Akupunktur zur glei-chen Schlussfolgerung186.

Tabelle 5 fasst die in der Asthma-therapie empfehlenswerten Wirkstoffe ineiner Übersicht zusammen.

II. Hinweise zum thera-peutischen Vorgehen

LangzeittherapieZur Pharmakotherapie des Asthmas wirdüblicherweise ein Stufenplan eingesetzt,der auf der Klassifikation der Asthma-Schweregrade (s. Diagnostik, Tabelle 1)basiert7 und in Abbildung 2 dargestelltist. In allen Empfehlungen zur Asthma-Therapie wird ein – teilweise nach natio-nalen Präferenzen geringgradig modifi-zierter – Stufenplan empfohlen, um dieKrankheitskontrolle zu erzielen und auf-recht zu erhalten. Die Zahl der einge-setzten Medikamente sowie derenDosisintensität und Applikationshäufig-keit werden dem Schweregrad derErkrankung angepasst. Da Asthma kli-nisch-pathologisch durch eine chroni-sche Entzündung der Atemwege mitrekurrierenden Exazerbationen charak-terisiert ist, besteht die Basis der Thera-

pie bei persistierendem Asthma ausder regelmäßigen Anwendung einesantiinflammatorischen Medikaments.

Prinzipiell kann die Asthma-Kontrolleauf zwei Wegen erreicht werden:1. Die Behandlung beginnt auf der

Stufe die dem augenblicklichenSchweregrad der Erkrankung ent-spricht. Falls keine adäquateKontrolle erreicht wird, erfolgt derÜbergang auf die nächsthöhereStufe (step-up-Prinzip: low dose tohigh dose).

2. Die Behandlung erfolgt auf einerhöheren Stufe, als dem aktuellenSchweregrad entspricht, um einemöglichst rasche Kontrolle zu erzie-len. Nachdem diese erreicht wurde,erfolgt der Rückgang auf die nächst-tiefere Stufe für die Langzeittherapie(start-high – go-low-Prinzip).

Die Effektivität dieser beiden Therapie-prinzipien wurde bisher nicht in kontrol-lierten Studien miteinander verglichen.International wird die initial intensiveTherapie eindeutig präferiert. Mit einerintensiven Initialtherapie wird in derRegel eine rasche Besserung derBeschwerden und der Lungenfunktionerzielt. Neu auftretende Beschwerdenoder die Verschlechterung der Lungen-funktion sind Ausdruck einer akutenAtemwegsentzündung, welche durcheine Intensivierung der antiinflamma-torischen Therapie unterdrückt werdenkann. Sobald die Asthma-Kontrolleerreicht wurde, kann die initial hoheDosis systemischer oder inhalativer GCSreduziert werden56, 187. Eine intensiveInitialtherapie bedeutet möglicherweiselangfristig auch eine niedrigere kumula-tive Dosis eines entzündungshemmen-den Medikaments187. Falls keine ausrei-chende Krankheitskontrolle mit derInitialtherapie z. B. innerhalb einesZeitraumes von 1 Monat erzielt wird,sollten der Behandlungsplan über-prüft und ggf. auch die Diagnostikwiederholt werden.

Stufe 1: Intermittierendes AsthmaBei einem leichtgradigen Asthma ist diebedarfsweise Inhalation eines schnell wir-kenden Beta2-Sympathomimetikums in

der Regel ausreichend zur Symptom-beseitigung und zur Normalisierung derLungenfunktion. Falls das Reliever Medi-kament mehr als zweimal pro Wochebenötigt wird, ist eine Dauerbehand-lung mit einem Controller indiziert (giltnicht für die anstrengungsinduzierteBronchokonstriktion und für Exazerba-tionen aufgrund viraler Infektionen).

Bei Patienten mit intermittierendemAsthma, die an einer anstrengungs-induzierten Bronchokonstriktion leiden,wird entsprechend dem Nachweis derWirksamkeit eine situationsangepassteProphylaxe mit einem Beta2-Sym-pathomimetikum oder einem Cromonempfohlen188.

Bei Exazerbationen infolge viralerInfektionen der oberen Atemwege mitgeringgradig ausgeprägten Symptomenwird eine Therapie mit einem Beta2-Sympathomimetikum empfohlen7.Sollten solche Episoden sich in zeitlichenAbständen von weniger als 6 Wochenwiederholen, wird auf eine antiasthmati-sche Langzeitbehandlung gemäß dernächsthöheren Schweregradstufe über-gegangen. Bei Exazerbationen mit stär-ker ausgeprägten Symptomen ist eineKurzzeittherapie mit systemischen GCSsinnvoll.

Bei persistierendem Asthma (Stufen 2-4) wird eine Langzeittherapie miteinem antiinflammatorischen Medika-ment empfohlen.

Stufe 2: Leichtes persistierendes AsthmaDie Basismedikation besteht aus ICS inniedriger Dosis (Tabelle 4). Als Relieverwerden inhalative Beta2-Sympatho-mimetika mit schnellem Wirkeintritteingesetzt. Deren tägliche Einnahmeoder ein steigender Verbrauch ist einempfindlicher Parameter für den Bedarfan antiinflammatorischer Therapie.

Stufe 3: Mittelgradiges persistierendes AsthmaEs bestehen mehrere Therapie-optionen:� ICS in mittelhoher Dosis (s. Tabelle 4)� ICS in niedriger Dosis plus ein

langwirksames Beta2-Sympathomi-metikum

� ICS in niedriger Dosis plus Theophyllin� ICS in niedriger Dosis plus Montelukast

THERAPIE

15


Auch wenn direkte Vergleichsstudienbzgl. der verschiedenen Therapie-modalitäten fehlen, so wird dieKombination aus ICS und einem lang-wirksamen Beta2-Sympathomimeti-kum als die wirksamste Therapieangesehen. Dabei besteht auch dieMöglichkeit, eine fixe Arzneimittelkom-bination einzusetzen (s. entsprechendenAbschnitt).

Falls durch diese Kombinations-therapie keine Krankheitskontrolle erzieltwird, sollten als nächster Schritt die ICS-Dosis erhöht und ggf. ein weiteres Langzeitherapeutikum einge-setzt werden.

Stufe 4: Schweres persistierendes AsthmaFalls mit hochdosierten ICS inKombination mit anderen Controller-Medikamenten keine Asthma-Kontrolle erzielt wird, besteht dieIndikation für eine systemische GCS-Therapie. Die systemische GCS-Therapie impliziert immer ein höheresRisiko für das Auftreten unerwünschtersystemischer Wirkungen als eine auch

hochdosierte ICS-Therapie. Aus diesemGrunde sind ICS ein unverzichtbarer Be-standteil der Therapie des schweren per-sistierenden Asthmas.

TherapiedeeskalationZur Therapiedeeskalation (step-ping down) nach Erreichen der

Asthma-Kontrolle existieren keine inwissenschaftlichen Untersuchungenevaluierten Empfehlungen.

Falls eine Akuttherapie mit systemi-schen GCS notwendig war, ist in derRegel eine rasche Dosisreduktion mög-lich31, 72. Ansonsten sollte der Asthma-Behandlungsplan alle 3-6 Monate über-prüft werden. Bei über mehrereWochen oder Monate stabilerErkrankung ist eine Reduktion derArzneimitteltherapie möglich. DieseReduktion sollte nur graduell unddem Schweregrad angepasst erfol-gen. Üblicherweise wird das zuletzt inden Behandlungsplan aufgenommeneMedikament als erstes wieder abgesetzt.Die ICS-Dosis kann alle 2-3 Monateum 25 % – bis zum Erreichen derniedrigsteffektiven ICS-Dosis zur

Erhaltung der Asthma-Kontrolle – redu-ziert werden7. Patienten mit persistie-rendem Asthma werden in der Regelvon einer täglichen Medikation zurSuppression der asthmatischen Entzün-dungsreaktion profitieren. Die Beendi-gung einer ICS-Therapie kann zueiner Exazerbation und Verschlechte-rung der Erkrankung führen56, 189.

Therapie des akuten Asthma-AnfallsDer Ausdruck »Status asthmaticus«bezeichnet einen Zustand anhaltenderschwerer Atemwegsobstruktion, dersich allmählich, über Stunden und Tage,aber auch sehr rasch entwickeln kann.Subjektiv bestehen Atemnot, Erstickungs-gefühl und Angst. Der Patient ist nicht inder Lage, diese Symptome mit seinergewohnten Therapie zu beeinflussen.Ursprünglich bezog sich der Ausdruck»Status asthmaticus« auf einen mehr als24 Stunden anhaltenden, schwerenAsthma-Anfall. Wegen des Fehlens einereinheitlichen Definition wird derAusdruck »Status asthmaticus« imeuropäischen Sprachraum nicht mehr

THERAPIE

Stufe 1intermittierend

Stufe 3persistierend mittel-gradig

Stufe 2persistierend leicht

Stufe 4persistierend schwer

Abbildung 2: Stufenplan für die Langzeittherapie des Asthma bronchiale

Keine

ICS niedrige/mittlereDosis plusFormoterol/Salmeteroloder:ICS plus Theophyllinoder:ICS plus Montelukastoder: ICS mittlere/hoheDosis

ICS niedrige Dosisalternativ: Cromon

Wie Stufe 3, jedochICS hohe Dosis plussystemische GCS

Stufe 1intermittierend

Stufe 3persistierend mittel-gradig

Stufe 2persistierend leicht

Stufe 4persistierend schwer

Dau

erth

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Kurzwirkende Beta2-Sympathomimetika (Anticholinergika)


16

verwendet. Statt dessen wird von einemschweren akuten Asthma/-anfallgesprochen190.

Die medikamentöse Therapie desschweren akuten Asthma-Anfalls ist inden zurückliegenden 10-20 Jahrennahezu gleich geblieben. Sie beruht imWesentlichen auf der Gabe vonBronchodilatatoren, Glucocortico-steroiden und Sauerstoff. Dem-entsprechend sind die nationalen undinternationalen Empfehlungen auchweitgehend identisch3, 7, 72, 73, 191.

Trotz dieser weitgehenden Überein-stimmung muss berücksichtigt werden,dass einige Teilaspekte dieser Empfeh-lungen in wissenschaftlichen Unter-suchungen nicht eindeutig evaluiertsind. Dies gilt z. B. für die Dosishöheund das Dosierungsintervall systemi-scher Glucocorticosteroide28, 192. DieTherapie des Asthma-Anfalls nach einemstandardisierten Protokoll bedeutet inmedizinischer Sicht eine rasche Befund-besserung und in ökonomischer Sichteine signifikante Kostenreduktion193.Hinsichtlich der verschiedenen Be-atmungsformen beim Asthma wird aufdie Übersicht von Corbridge und Hall194

verwiesen.

Es muss berücksichtigt werden, dassder Asthmaanfall häufig kein singuläresEreignis darstellt. Deshalb muss sich eineVerlaufskontrolle anschließen:� Symptome und Peak-flow-Werte

dokumentieren� Behandlungsplan erstellen bzw.

überprüfen� Kontrolluntersuchung innerhalb

von 48 Stunden.

Eines der Ziele der Langzeittherapiebesteht darin, das Wiederauftreten einesAsthma-Anfalls zu verhindern.

BronchodilatatorenAuch im akuten Asthma-Anfall kann dieApplikation von inhalativen Broncho-dilatatoren wie kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika und Anticho-linergika aus einem Dosieraerosol(Treibgas- oder Trockenpulver-Dosier-aerosol) erfolgen.

Wie in einer Metaanalyse195 undeinem systematischen Review196

der Cochrane Collaboration gezeigtwurde, sind Treibgas-Dosieraerosolemit Inhalationshilfen (Spacer) und dieVernebelung von Bronchodilatatoren(wet nebulizer; mit Sauerstoff oder

Luft getrieben) als wirkungs-äquivalent in der Akutbehandlungvon Erwachsenen mit obstruktivenAtemwegserkrankungen anzusehen.Vergleichbare Ergebnisse wurdenauch für Patienten im Kindesalterpubliziert197, 198.

Die Bronchodilatator-Applikationmittels Dosieraerosol ist daher auchim Krankenhaus als Standard-verfahren bei einem akuten Asthma-Anfall anzusehen, welche im Übrigenauch deutlich preisgünstiger ist als dieTherapie mittels Vernebelung. AuchTrockenpulver-Dosieraerosole können inder Regel mit Erfolg im akuten Asthma-Anfall eingesetzt werden199, 200, 201.

Die intravenöse Applikation vonSalbutamol zeigte eine sehr guteWirksamkeit bei Kindern im akutenAsthma-Anfall. Im Vergleich zurVernebelung führte die 10-min-Infusionvon 15 µg/kg Salbutamol zu einerrascheren klinischen Besserung und ver-kürzte die Behandlungszeit in derNotaufnahme202. Bedeutsame Neben-wirkungen wurden nicht beobachtet.

THERAPIE

Tabelle 6: Ambulante Behandlung des Asthmaanfalls bei Erwachsenen (nach Wettengel73)

Merkmale Leichter bis mittel- Schwerer bis lebens-schwerer Anfall bedrohlicher Anfall

Sprechdyspnoe normale Sprache ausgeprägte SprechdyspnoeAtemfrequenz < 25/min ≥ 25/minPulsfrequenz < 120/min ≥ 120/minPeak flow > 50 % des Norm- oder ≤ 100 l/min

individuellen Bestwertes

Behandlung 2 Hübe z. B. Salbutamol Sauerstoff 2-4 l/min überDosieraerosol (DA) Nasensonde(möglichst mit Inhalations- 4 Hübe z. B. Salbutamol DAhilfe [Spacer]) (möglichst mit Inhalationshilfe)ggf. nach 10 min wiederholen Wiederholung im Abstand von

10 min50 mg Prednisolonäquivalent 100 mg Prednisolonäquivalent oraloral oder i. v.200 mg Theophyllin-Lösung Theophyllin 200 mg oral oderoral langsam i. v. (innerh. von 10 min)

cave: Sedativa

Besonderheit Behandlung kann zu Hause Notarztwagen anfordern, fallsstattfinden; keine rasche Besserung oder wennBesserung muss eingetreten auskultatorisch keine Atemge-sein, bevor der Arzt den räusche (silent chest)Patienten verlässt auffällig flache Atmung

Zyanose, tachykarde Rhythmus-störung, Bradykardie, HypotonieErschöpfung, Verwirrtheit oder Koma

Inhalative Glucocorticosteroide (ICS)Gegen den Einsatz von ICS im akutenAsthma-Anfall spricht in erster Linie dieverminderte Wirkstoffdeposition in denkleinen Bronchien aufgrund der hoch-gradigen Bronchialobstruktion. NeuereUntersuchungen belegen jedoch dieantiasthmatische Wirksamkeit von ICSauch im akuten Asthma-Anfall203. Einemögliche Erklärung besteht darin, dassinhalativ applizierte topische Gluco-corticosteroide aufgrund ihrer hohenvasokonstriktorischen Wirksamkeit diesubmuköse Ödembildung und diePlasma-Exsudation vermindern unddamit akut die bronchiale Obstruktionreduzieren204. Die ICS-Therapie desschweren Asthma-Anfalles ist jedochnicht als Standardtherapie anzusehen.Außerdem sind die Kosten der hochdo-sierten ICS-Therapie203 sehr viel höher alsdiejenigen einer systemischen GCS-Therapie.

Besondere Patienten-gruppen oderErkrankungsformen

SchwangerschaftFür die Asthma-Behandlung vonSchwangeren gelten prinzipiell die glei-chen Empfehlungen wie für dieBehandlung nicht-schwangerer Patien-tinnen205. Eine konsequente Therapie istnotwendig, um Schaden von Mutterund Kind fernzuhalten. Insbesondere dieNotwendigkeit zur antiinflammatori-schen Therapie mit inhalativen Gluco-corticoiden bei persistierenden Asthma-Beschwerden ist hervorzuheben.

Besonderheiten inhalativerApplikationsformen

AerosoltherapieBei obstruktiven Ventilationsstörungenist die Aerosoltherapie von Gluco-corticosteroiden und Beta2-Sympatho-mimetika wegen der stärkeren lokalenund teilweise schnelleren Wirksamkeitsowie der geringeren systemischenNebenwirkungen stets einer systemi-schen Arzneimitteltherapie vorzuziehen.Grundsätzlich werden 3 Typen vonAerosolgeneratoren unterschieden206:

� Trockenpulverdosieraerosole (drypowder inhaler, DPI),

� Treibgasdosieraerosole (pressurizedmetered dose inhaler, pMDI),

� Düsen- und Ultraschallvernebler.

Empfehlungen für die Auswahl des indi-viduell optimalen Inhalationssystemswurden aktuell erarbeitet207. Bei denPulverinhalationssystemen werden pul-verförmige Arzneistoffe ohne zusätzlicheTreibmittel für die Inhalation zugänglichgemacht. Bei den treibgasgetriebenenMDI handelt es sich in der Regel umSuspensionsaerosole. Fluorchlorkohlen-wasserstoffe (FCKW) sollten wegen derbekannten Problematik der Zerstörungder Ozonschicht nicht mehr eingesetztwerden. Als chlorfreie, nicht ozon-schädliche Alternativen stehen dieHydrofluoralkane (HFA) 227 und 134a(Norfluran) zur Verfügung.

Hervorzuheben ist, dass es sich beider Lösung von Beclometasondi-propionat (BDP) in Norfluran um einLösungsaerosol handelt. Dessen deut-lich geringere Teilchengröße (aerodyna-mischer mittlerer Massendurchmesser[MMAD] von 1 µm) führt im Vergleichzu Suspensionsaerosolen zu einer redu-

zierten oropharyngealen und zu einererhöhten bronchoalveolaren Wirkstoff-deposition71, 208.

Treibgasgetriebene Dosieraerosolewerden überwiegend als hand- oderdruckausgelöste (»press and breath«)Inhalationssysteme eingesetzt. Das häu-fig beobachtete Koordinationsproblemzwischen Auslösung des Sprühstoßesund Beginn der Inspiration kann durch den Einsatz atemzuggetriggerterInhalationssysteme gelöst werden.

Die Düsen- und Ultraschallverneblerwerden hauptsächlich im Kleinkindes-alter eingesetzt206.

Für die druckausgelösten Treibgas-dosieraerosole stehen Inhalationshilfen(Spacer) zur Verfügung. Dabei werdenkleinere Spacer, welche als Distanzhalterzur Verminderung der Aufprall-geschwindigkeit auf die Rachenhinter-hand dienen, von großvolumigen »hol-ding chambers« mit Inspirationsventilunterschieden207. Die durch die Verwen-dung von Hohlraumsystemen erreichteVerminderung der oropharyngealenWirkstoffdeposition um das 7- bis 20-fache ist insbesondere bei der Inhalationvon topischen Glucocorticoiden bedeut-sam. Für Glucocorticosteroide sind die

17


THERAPIE

Tabelle 7: Behandlung des schweren Asthmaanfalls im Krankenhaus

(nach Wettengel73)

Sofortbehandlung� Sauerstoff 2-4 l/min über Nasensonde (cave: Hyperkapnie)� 4 Hübe eines kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetikums, z. B. Salbutamol,

mit Inhalationshilfe� 50-100 mg Prednisolonäquivalent i. v.� 200 mg Theophyllin oral oder langsam i. v. (cave: Vormedikation)

Weitere Therapiemaßnahmen bei unzureichender Besserung*� Ipratropiumbromid 0,5 mg durch Vernebelung� Beta2-Sympathomimetikum parenteral: z. B. Terbutalin 0,25-0,5 mg s. c.

(ggf. Wiederholung in 4 Stunden)� oder Reproterol 0,09 mg (? 1 ml Amp.) langsam i. v. (Wiederholung nach

10 min möglich); Perfusor: 5 Amp. Reproterol auf 50 ml (Geschwindigkeit 2-10 ml pro Stunde ? 0,018-0,09 mg Reproterol pro Stunde)

� oder Salbutamol 0,25-0,5 mg langsam i. v.; Perfusor: 5 Amp. Salbutamol-Infusionskonzentrat (1 Amp. ? 5 mg Salbutamol) auf 50 ml, Geschwindigkeit2-10 ml pro Stunde ? 1-5 mg Salbutamol pro Stunde)

� 50-100 mg Prednisolonäquivalent in vier- bis sechsstündigen Abständen;� Theophyllin-Infusion mit Perfusor (entsprechend Serumkonzentration)� ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Bilanzierung)

*falls keine Besserung innerhalb von 60 min: intensivmedizinische Überwachung empfohlen


18

endobronchialen Depositionsraten inAbhängigkeit vom Applikationssystemin der Tabelle 8 dargestellt. Daraus wirddeutlich, dass nicht nur die glucocorti-coide Wirkstoffstärke, sondern auch das

Applikationssystem eine wichtigeDeterminante der Dosis eines inhalativapplizierten Glucocorticoids sind.

Die Wirkstoffdeposition im Bronchial-system wird durch das Atemmanöver

entscheidend beeinflusst. Dabei ist zuberücksichtigen, dass für die verschiede-nen Inhalationssysteme unterschiedlicheInhalationsmanöver als optimal anzu-sehen sind207:� Treibgasgetriebene Dosieraerosole

(MDI): langsame und tiefe Inhala-tion; langes Anhalten des Atems ver-bessert die Deposition.

� Pulverdosieraerosole (DPI): rasche,tiefe Inspiration vom Residualvolumenaus (Vitalkapazitätsmanöver).

� Düsen- und Ultraschallvernebler:langsame und tiefe Inspiration mitnachfolgender kurzer Pause, norma-le Exspiration.

Um das für den individuellen Patientenoptimale Inhalationssystem auszu-wählen, wurde von Voshaar et al.207 dasin Abbildung 3 modifiziert dargestellteFlussschema erarbeitet.

THERAPIE

Tabelle 8: Bronchiale Depositionsraten von ICS in Abhängigkeit vomApplikationssystem (modifiziert nach Barnes et al.49); BDP = Beclometasondi-propionat, HFA = Hydrofluoralkan (Erklärung s. Abschnitt »Aerosoltherapie«, S. 17)

bronchiale Deposition

konventionelles Treibgas-Dosieraerosol 4-15 %Treibgas-Dosieraerosol mit Inhalationshilfe (Spacer) 25-35 %Düsenvernebelung < 15 %

Turbohaler® (Inspirationsfluss 58 l/min) 28-32 %

Turbohaler® (Inspirationsfluss 36 l/min) 15 %

Diskhaler® (Rotadisk®) 15 %Treibgas-Dosieraerosol HFA-BDP 56 %Treibgas-Dosieraerosol AutohalerR HFA-BDP 59 %

Abbildung 3: Entscheidungshilfe zur patientengerechten/individuellen Auswahl von Inhalationssytemen nachVoshaar et al.207; pMDI: pressurized metered dose inhaler (Treibgasdosieraerosole); DPI: dry powder inhaler (Trocken-pulverdosieraerosole)

Gute Koordination

Inspirationsfluss > 30 l/min?

• pMDI• MDI mit

Atemzugtriggerung• DPI• Vernebler

• pMDI mit Spacer• MDI mit

Atemzugtriggerung• DPI• Vernebler

• pMDI• Vernebler

• pMDI• Vernebler

(z.B. Durchschnitts-patienten)

(z.B. geriatrischePatienten, Kinder)

(z.B. Patienten mitschwerer

Obstruktion)(z.B. Kleinkinder)

Inspirationsfluss > 30 l/min?

Indikation für Asthma-Inhalativum

Ja Nein

Ja Nein Ja Nein

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LITERATUR


24

ANHANG

Kurzgefasster Leitlinien-Report zur Methodik

Weitergehende Ausführungen s. (1).Die Erarbeitung der Therapieempfehlun-gen der Arzneimittelkommission derdeutschen Ärzteschaft (AkdÄ) erfolgt unterwesentlicher Berücksichtigung der »Be-urteilungskriterien für Leitlinien in dermedizinischen Versorgung – Beschlüsseder Vorstände von Bundesärztekammerund Kassenärztlicher Bundesvereini-gung, Juni 1997« (2).

1. GründeFormaler Anlass und Grundlage für dieErarbeitung der Therapieempfehlungender Arzneimittelkommission sind dieArzneimittel-Richtlinien, in deren Nr. 14es heißt: »Es wird empfohlen, insbeson-dere die von der Arzneimittelkommis-sion der deutschen Ärzteschaft erstelltenund in ›Arzneiverordnung in der Praxis‹veröffentlichten Therapieempfehlungenin der jeweils aktuellen Fassung zu be-rücksichtigen.« Inhaltlich entspricht eszugleich der Grund- und Gründungsin-tention der Arzneimittelkommission, ge-sichertes Wissen der Pharmakotherapiein die tägliche Verordnungspraxis zuüberführen, um bestehenden therapeu-tischen Defiziten zu begegnen.

2. Ziele der Empfehlungen/Leitlinien

Ziel der Empfehlungen/Leitlinien ist es,soweit möglich, Transparenz zu schaffen,welche therapeutischen »Endpunkte«(Senkung von Letalität, Morbidität, symp-tomatische Besserung, Beeinflussungvon Surrogatparametern) mit den ein-zelnen Maßnahmen der Pharmakothe-rapie nach Aussage klinischer Studien zuerreichen sind. Diese Transparenz istVoraussetzung für eine rationale undwirtschaftliche Arzneitherapie und dientdem grundlegenden Ziel aller Medizin,nämlich der Sicherung und Verbes-serung der gesundheitlichen Versor-gung der Patienten. Die Arzneimittel-kommission der deutschen Ärzteschaftist sich dabei bewusst, dass derartigeEmpfehlungen/Leitlinien niemals allenEinzelfällen in der medizinischen Praxisgerecht werden können. Sie sind alseine solide Plattform der therapeutischenVernunft zu verstehen, die aber selbststän-

diges und verantwortliches ärztlichesHandeln im Individualfall weder ein-schränken noch ersetzen kann.

3. AdressatenDie Empfehlungen/Leitlinien wurden,entsprechend dem Geltungsbereich derArzneimittel-Richtlinien, vorrangig fürniedergelassene, hauptsächlich im allge-meinmedizinischen/hausärztlichen Bereichtätige Ärzte konzipiert, können aber ingleicher Weise auch dem in der Kliniktätigen Arzt hilfreich sein.

4. Autoren/HerausgeberDie Therapieempfehlungen/Leitlinienwerden herausgegeben von der Arznei-mittelkommission der deutschen Ärzte-schaft. Die bereits 1911 zur Förderungeiner rationalen Arzneimitteltherapiegegründete Kommission ist heute einwissenschaftlicher Fachausschuss derBundesärztekammer und rekrutiert sichaus Mitgliedern der verschiedenstenmedizinischen Fachgebiete. Dies istwesentliche Grundlage für die inter-disziplinäre Erstellung der Therapie-empfehlungen der Arzneimittelkommis-sion, in deren Arbeitsgruppen nebenden Vertretern der das Thema betreffen-den Disziplinen immer auch Allgemein-mediziner, Pharmakologen und/oder klinische Pharmakologen und ggf. Bio-metriker einbezogen sind. Mitglieder derArzneimittelkommission der deutschenÄrzteschaft unterzeichnen eine Erklärungzur Unabhängigkeit von Interessen-bindungen.

5. Träger/FinanzierungDie Arzneimittelkommission der deut-schen Ärzteschaft wird finanziert vonBundesärztekammer und Kassenärzt-licher Bundesvereinigung.

6. ThemenauswahlUm eine willkürliche Themenwahl zuvermeiden, stützt sich die Arzneimittel-kommission grundlegend auf die EVaS-Studie (3), die Auskunft darüber gibt, mitwelchen 20 Hauptanliegen oder Haupt-diagnosen Patienten den allgemeinme-dizinisch tätigen Arzt aufsuchen. WeitereGesichtspunkte zur Erstellung von The-rapieempfehlungen sind vermutete the-rapeutische Defizite (z. B. Tumorschmerz-behandlung), Gebiete mit größeren the-

rapeutischen Unsicherheiten bei gleich-zeitig hoher Prävalenz (z. B. Behandlungvon Rückenschmerzen oder funktionellenMagen-Darm-Störungen) und Gebiete,für die nachgewiesen wurde, dass durchkonsequente Behandlung eine Reduk-tion von Morbidität und/oder Letalitätzu erreichen ist (z. B. Therapie von Fett-stoffwechselstörungen und der arteriel-len Hypertonie). Der Beschluss zur Erar-beitung einer Therapieempfehlung wirdvom Vorstand der Arzneimittelkommis-sion gefasst.

7. Erstellung undKonsensusprozess

Therapieempfehlungen der Arzneimit-telkommission werden von den entspre-chenden Fach- und allgemeinmedizini-schen Mitgliedern nach einem festgeleg-ten Procedere erarbeitet (Abbildung 1).Themenauswahl, Aufstellung der Ar-beitsgruppe und Literaturaufarbeitungerfolgen wie unter 4., 6. und 8. skizziert.Ein vom federführenden Autor erstelltesErstmanuskript wird innerhalb derArbeitsgruppe konsentiert und danacheinem Panel vorwiegend allgemeinme-dizinisch-hausärztlich arbeitender Kolle-gen zur Kritik insbesondere hinsichtlichder Praxistauglichkeit vorgelegt. Dies istein Prozess, der einen persönlichen,schriftlichen, z. T. auch anonymisiertenMeinungsabgleich und in der Folgezahl- und umfangreiche Textmodifika-tionen beinhaltet. Auf dem seit mehre-ren Jahren hierfür institutionalisierten»Therapie-Symposium« der Arzneimit-telkommission wird das noch vorläufigePapier der Öffentlichkeit zur Diskussiongestellt und nachfolgend nationalenoder internationalen wissenschaftlichenFachgesellschaften zur Begutachtungund Abstimmung übergeben. Letztlichmuss die Therapieempfehlung vom Vor-stand der Kommission im Konsens alspublikationsreif verabschiedet werden.

8. Identifizierung undInterpretation der Evidenz

Am Anfang aller Überlegungen zur Evi-denzermittlung für eine Therapieempfeh-lung steht die klinische Fragestellung,für welche therapeutisch relevantenAussagen die Darstellung des Belegtheits-grades anhand der Literatur wünschens-wert bzw. erforderlich erscheint. Es folgt

eine Literaturrecherche, die abhängigvom Gegenstand einen extensiven oderauch nur ergänzenden Charakter z. B.dann trägt, wenn, wie bei den Therapie-empfehlungen der Arzneimittelkommis-sion üblich, ausgewiesene Spezialistenbereits über einen hinreichenden Fundusverfügen. Die Recherchen werden mitDatenbanken, wie z. B. Medline,Cochrane Library, Drugdex, durchge-führt, enthalten aber auch Suchen inden Internetangeboten z. B. der AHCPR,der Canadian Medical Association, desScottish Intercollegiate Guidelines Net-work, des New Zealand GuidelinesProject sowie in den Internetseiten dernationalen und internationalen wissen-schaftlichen Fachgesellschaften. Gegen-stand der Suche sind in der Regel publi-zierte randomisierte kontrollierte Studien,Metaanalysen, systematische Reviews,ggf. auch als Bestandteil bereits existie-render Leitlinien. Die Rechercheergeb-nisse werden nach Ein- und Ausschluss-kriterien selektiert, die sich von der spe-ziellen Fragestellung ableiten. DieBewertung der Studien hat allgemein-

gültigen biometrischen Anforderungen,wie z. B. Eignung der Hauptzielkriterienfür die Aussage, hinreichende Fallzahl,Repräsentativität der Studienpopulation,relevante Dosierungen, Signifikanz desErgebnisses, Rechnung zu tragen, mussaber erforderlichenfalls auch den Beson-derheiten der Arzneimittelprüfung beibestimmten Erkrankungen gerecht wer-den (s. z. B. Empfehlungen der CPMP-Guidelines für die Demenz). Systemati-sche Fehler sind prinzipiell auf der Ebeneder Informationsselektion und -bewer-tung möglich. Es wird versucht, ihr Auf-treten durch Sorgfalt bei der Rechercheund interpersonellen Abgleich bei derBewertung zu minimieren. Der Belegt-heitsgrad wird anhand von vier Stufenkategorisiert (s. Seite 2: Kategorien zurEvidenz). Die Aussagen zur Evidenzmüssen prioritär in die entsprechendentherapeutischen Überlegungen einbezo-gen werden, sind aber nur ein – wennauch sehr bedeutsames – Instrument imKonzert der therapeutischen Entschei-dung (s. a. Punkt 2. und Seite 2»Evidenz in der Medizin«). Die Limitie-

rung evidenzbasierter Klassifizierungenzeigt sich in Situationen, in denen keineoder nur unzureichende klinischeStudien vorhanden sind, z. T. weil derDurchführung, wie beispielsweise beider Tumorschmerztherapie, verständli-che ethische Bedenken entgegenstehen.

9. PharmakoökonomischeAspekte

Die Arzneimittelkommission erkennt dieBedeutung von Kostenaspekten im Sinneeiner wirtschaftlichen Arzneimittelver-ordnung. Bei unumstrittener Prioritätder Qualitätssicherung wird sich die Arz-neimittelkommission daher auch Fragender Wirtschaftlichkeit nicht verschließen,sofern sie sich mit den Prinzipien einerrationalen Pharmakotherapie zum Wohleder Patienten in Einklang bringen lassen.In den Therapieempfehlungen der Arz-neimittelkommission sind Einsparpoten-tiale implizit, denn auf lange Sicht isteine rationale Pharmakotherapie zumeistauch eine rationelle Therapie. Hinsicht-lich der Implementierung von Kosten-Nutzen-Analysen muss jedoch betont

25


ANHANG

Abbildung 1: Vorgehen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bei der Erstellung vonTherapieempfehlungen

Öffentliche Präsentation und Diskussion auf Therapie-Symposien der AkdÄ

Diskussion und Konsensusfindung in der Arbeitsgruppe

Abstimmung mit Hausärztepanel

Abstimmung mit wissenschaftlichenFachgesellschaften

Erstellung einerArbeitgruppe

Themenselektion

Vorstand der AkdÄ

Freigabe zur Publikation

Literaturaufarbeitung und Erstellung

eines ersten Manuskripts


26

ANHANG

werden, dass es für die meisten thera-peutischen Interventionen bislang nureine unzureichende Datenlage gibt, dieeine sichere Abschätzung ökonomischerKonsequenzen kaum gestattet (4).Zudem ist auf die Gefahr hinzuweisen,dass »mit Kosten-Nutzen-Analysen …soziale und moralische Entscheidungenpseudorational verdeckt« werden, »dieeigentlich normativer Natur und dahernur politisch zu lösen sind« (5).

10.GestaltungEin sorgfältig erarbeiteter Inhalt verlangteine adäquate Form. Obwohl keine ge-sicherten Erkenntnisse über den Einflussder Gestaltung auf die Wirkung von Leit-linien vorliegen, geht die Arzneimittel-kommission davon aus, dass eine über-sichtliche druckgraphische Gestaltung,eine für alle Therapieempfehlungen glei-che Gliederung und eine konzise, aberdennoch klare Diktion die Attraktivitätdes Informationsangebots erhöhen unddamit auch die Bereitschaft fördern, sichmit dem Thema auseinanderzusetzen.

11.AktualisierungEine zweijährliche Überarbeitung undHerausgabe der Empfehlungen wird an-gestrebt.

12.Abstimmungsprozess mit wissenschaftlichenFachgesellschaften

Die hier vorliegenden Therapieempfeh-lungen wurden inhaltlich abgestimmtmit der Deutschen Gesellschaft fürPneumologie.

13. Implementierung undVerbreitung

Auf der Grundlage der ausführlichenEvidenz-gestützten Therapieempfeh-lung werden eine Kurzfassung (Hand-lungsleitlinie) »für den Praxisschreib-tisch« und eine Patienteninformationerstellt. Auf Anfrage können auchInhalte der Therapieempfehlungen (z. B.Abbildungen und Tabellen) alsOverheadfolien für Fort- undWeiterbildung bezogen werden. Es istzentrales Anliegen der Arzneimittelkom-mission der deutschen Ärzteschaft, diewissenschaftlich fundierten Therapie-empfehlungen einem möglichst großenÄrztekreis als Leitfaden für die eigene

therapeutische Praxis zugänglich zumachen. Diese Intention wird unter-stützt durch den bereits zitiertenHinweis in Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien des Bundesausschusses derÄrzte und Krankenkassen. Ärzte, die dieTherapieempfehlungen der AkdÄ nichtkostenfrei über ihre kassenärztlichenVereinigungen zugestellt bekommen,können die Therapieempfehlungengegen eine Gebühr erhalten (s. letzteUmschlagseite).

Die Therapieempfehlungen sind imInternet unter www.akdae.de frei zugäng-lich. Die für Arzneimittelfragen zustän-digen Mitarbeiter in den KVen werdenals Multiplikatoren einer rationalen Arz-neimitteltherapie regelmäßig über dieerscheinenden Therapieempfehlungeninformiert. Die Arzneimittelkommissionhat weiter in einer Information an alleLehrstuhlinhaber für Pharmakologie undKlinische Pharmakologie angeregt, dieTherapieempfehlungen in der Lehre zunutzen, um so bereits Studenten eineevidenzbasierte Sicht der Pharmako-therapie nahezubringen.

14.EvaluationDie Evaluierung von Therapieempfeh-lungen hinsichtlich ihres Einflusses aufArzneiverordnung, Kosten und Beein-flussung verschiedener therapeutischerZiele wird zunächst im Rahmen vonEinzelprojekten angestrebt.

1. Lasek R, Müller-Oerlinghausen B: Therapie-empfehlungen der Arzneimittelkommission derdeutschen Ärzteschaft – Ein Instrument zurQualitätssicherung in der Arzneimitteltherapie. ZÄrztl Fortbild Qualitätssich 1997; 91 (4): 375-383.

2. Bundesärztekammer und KassenärztlicheBundesvereinigung: Beurteilungskriterien fürLeitlinien in der medizinischen Versorgung –Beschlüsse der Vorstände von Bundesärzte-kammer und Kassenärztlicher Bundesvereini-gung, Juni 1997. Dt Ärztebl 1997; 94: A-2154-2155.

3. Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgungin der Bundesrepublik Deutschland: Die EvaS-Studie. Eine Erhebung über die ambulante medi-zinische Versorgung in der BundesrepublikDeutschland. Köln: Deutscher Ärzte-Verlag,1989.

4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network:SIGN Guidelines – An introduction to SIGNmethodology for the development of evidence-based clinical guidelines, SIGN PublicationNumber 39, 1999.

5. Arnold M: Solidarität 2000 – Die medizinischeVersorgung und ihre Finanzierung nach derJahrtausendwende. Stuttgart: F. Enke, 1993.

27

IMPRESSUM


HerausgeberArzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

RedaktionArzneimittelkommission der deutschenÄrzteschaft vertreten durch den Vorstand;

Prof. Dr. med. D. Höffler (v.i.S.d.P.),Prof. Dr. med. R. Lasek,J. D. Tiaden, Arzt und Apotheker

Anschrift der RedaktionGeschäftsstelle der Arzneimittel-kommission der deutschen ÄrzteschaftPostfach 41 01 2550861 KölnTelefon: 02 21 / 40 04 -517Telefax: 02 21 / 40 04 -539E-Mail: [email protected] 0939-2017

Realisation und Vertriebnexus GmbHKrahkampweg 10540223 DüsseldorfTelefon: 02 11 / 905 35 86Telefax: 02 11 / 905 36 36

Layout & Satzwww.jentzschdesign.comBergstraße 5153359 RheinbachTelefon: 0 22 26 / 91 32 30Telefax: 0 22 26 / 91 32 32

© Arzneimittelkommission der deutschenÄrzteschaft, Köln 2001Die Therapieempfehlungen einschließlichHandlungsleitlinie sind urheberrechtlichgeschützt. Jede Verwertung in anderenals in den gesetzlich zugelassenen Fällenbedarf der vorherigen Genehmigungder AkdÄ.

Die in den TE enthaltenen Dosie-rungsangaben sind Empfehlungen.Sie müssen dem einzelnen Patientenund seinem Zustand angepasstwerden. Die angegebenen Dosie-rungen wurden sorgfältig überprüft.Da wir jedoch für die Richtigkeitdieser Angaben keine Gewähr über-nehmen, bitten wir Sie dringend,die Dosierungsempfehlungen derHersteller zu beachten.

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