Ewald Boschitsch
Ambulatorium KLIMAX, Wien
Vom Klimakterium zur Osteoporose:
ein Vierteljahrhundert
Hormonsubstitution
k l i m a x
Klimax 1990
die Babyboomer erreichen das Klimakterium
„U.S. Birth Rate 1909 – 2003“ Wikimedia Commons - http://commons.wikimedia.org/ k l i m a x
Feminine ForeverR. Wilson 1966
Nurses’ HealthStudy 1976
PEPI trial1987
WHI2002
WHI Sekundär-
literatur
FraminghamStudy 1948
1,9
40,5
1,5
6,8
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E-Arm EP-Arm
%
Hormontherapie
Plazebo
War die WHI-Studie eine Studie zur HRT?
War sie ein RCT?
k l i m a x
� Durchschnittsalter zu Therapiebeginn 63 a (50 - 79 a)
� nur 10% hatten klimakterische Beschwerden
� nur 1/3 war normalgewichtig, jedoch alle erhielten 0,625 mg CEE + MPA 2,5 mg/d, Östrogenüberflutung
� vorzeitige Entblindung im EP-Arm, hauptsächlichwegen Schmier- und Durchbruchsblutungen
� Shapiro S: „... it soon ceased to be either ‘blinded’ orrandomised, and took on the characteristics of an observational study“Sensitivity analysis of the E+P arm of the WHI RCT, Climacteric 2003;6:302–10
� Greenhalgh T: „RCTs are inappropriate when looking at the prognosis of a disease; appropriate route to best evidence: longitudinal survey of a properly assembled inception cohort”How to read a paper. The basics of evidence based medicine. BMJ Books 2001
0
1
2
3
4
5
6
7
40 40 - 44 45 - 49 50 - 54
PremenopausalPostmenopausal
Kannel WB et al. Ann Intern Med. 1976;85:447-52
0
1
2
3
4
5
6
7
40 40 - 44 45 - 49 50 - 54
PremenopausalPostmenopausal
years
Cardiovascular Disease according to WomensMenopausal Status. The Framingham Study
k l i m a x
Annual Incidence / 1.000 Women
∆ HDL – Cholesterol (mg/dl)** p <0,004 vs. CEE+MPA
* p <0,001 vs. placebo
***
**
-1,2
5,6
1,6 1,2
4,1
-2
0
2
4
6
8
Placebo
CEE
CEE+MPA cc
CEE+MPA sq
CEE+P4 sq
***
Heart disease risk factorsWriting Group for the PEPI Trial. JAMA 1995;273:199-208
k l i m a x
∆ non fasting glucose (nmol/L)
** p <0,02 vs. placebo
* p <0,05 vs. placebo
*
0
0,11
0,42*
0,39**
0,17
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Placebo
CEE
CEE+MPA cc
CEE+MPA sq
CEE+P4 sq
Heart disease risk factorsWriting Group for the PEPI Trial. JAMA 1995;273:199-208
k l i m a x
0.10 mm² 0. 23 mm² 0.10 mm²
controlsE2 E2 + P4
k l i m a x
0.10 mm² 0. 23 mm² 0.20 mm²
controlsCEE CEE + MPA
Adams M.R. et al., 1997 (CEE+MPA), 1990 (E2 +P4)
atherosclerotic plaque size in coronary arteries ovarectomized macaques, atherogenic diet
0.89<10
1.2210−−−−19
1.71> 20
0.56
0.92
1.04
50-59
60−−−−69
70-79
CEE+MPA
Jahr
ese
itd.
Men
opau
se
0 1.0 2.50.5 1.5 2.0
0 1.0 2.50.5 1.5 2.0
CEE
Hazard Ratio (95% CI)
Hazard Ratio (95% CI)
Alte
rsgr
uppe � RR 44%
� RR 11%
Effekt einer Hormonbehandlung auf das kardiovaskuläre R isikobei postmenopausalen Frauen in der WHI Studie, 2004 und 2002
k l i m a xCEE: konjugierte equine Östrogene, MPA: Medroxyprogesteronazetat
k l i m a x
Menopausale Hormon Therapie (MHT)
• Östrogeneoral oder transdermal: Auswirkungen auf venöse thromboembolischeEreignisse (VTE), Blutdruck (BP) ...
• Progestogene*
Progesteron (P4) oder Gestagene:unterschiedliche Wirkung auf die Brust, das arterielle Gefäßsystem, Skelett und das Zentral-nervensystem ...
* Menopause glossary of NAMS http://www.menopause.org/ accessed 20.09.2014
k l i m a x
adaptiert von Fournier et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: 103-111
E2 allein E2+DG E2+synth.P
0.0
0.4
0.8
1.2
1.4
1.8
1.29 1.00 1.16 1.69
(1.02-1.65)
(0.83-1.22)
(0.94-1.43)
(1.50-1.91)
E2: Östradiol; mikr.P4: mikronisiertes Progesteron; DG: Dydrogesteron; synth.P: synthet. Gestagene (Nomegestrolazetat, Promegeston, Chlormadinonazetat, Cyproteronazetat, Medrogeston etc.)
RR
, ad
j. (
95
% C
I)
E2+mikr.P4
E3N StudieRelatives Risiko für invasives Mammakarzinom, bezogen auf Art
der MHT u. des Progestogens, verglichen mit keiner MHT
2.354 Fälle bei 80.377 Frauen nach 8,1 Jahren Follow-up
k l i m a x
Odds ratios for breast cancer among current users of
combined MHT by type of treatment and duration of use
CECILE Study
Cordina-Duverger E et.al. Risk of Breast Cancer by Type of Menopausal Hormone Therapy PLoS One. 2013 Nov 1;8(11):e78016.
k l i m a x
Karzinogenes Potential von E2 in Kombination mit
P4 oder MPA in humanen Mammaepithelzellen (HBE)
Courtin et al. Breast Cancer Res Treat. 2012 Jan;131:49-63
Zellproliferation (a) und Apoptose (d) gemessen mit Durchflusszytometrie in HBE-Zellen, behandelt für 96 h mit 10 nM E2 allein oder kombiniert mit 100 nM P4 oder 100 nM MPA Mean ± SEM, n = 5, *P<0.05, **P<0.01, ***P\0.001)
Proliferation Apoptose
k l i m a x
P4 und die Brustdrüse
• P4 und Gestagene sind mit einem unterschiedlich hohen Risiko für Brustkrebs assoziiert
• P4 und MPA haben ein konträres karzinogenes PotentialP4: antiproliferativ und proapoptotischMPA: mitogen und antiapoptotisch
k l i m a xk l i m a x
P4 und das arterielle Gefäßsystem
Einfluss von P4* und MPA** auf
• die Formation atheromatöser Plaques
• den Lipid- und Glucosestoffwechsel
• das Endothel
• die Blutdruckregulation* Progesteron ** Medroxyprogesteronazetat
k l i m a xk l i m a x
k l i m a x
Sexualhormone und das
Renin-Angiotensin-Aldosteron System
Boschitsch E, Mayerhofer S, Magometschnigg D. Climacteric 2010;13(4):307-13
k l i m a x
Simoncini T et al. Endocrinology 145: 5745–5756, 2004
Unterschiedliche Signaltransduktion von
P4 und MPA in humanen Endothelzellen
P4 P4
Nitric oxide (NO) synthesis
k l i m a x
Adju
ste
d O
dds R
atio
(95%
CI)
(1.5 – 10.0)
1 0,9
4,2
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
nonusers transdermal oral
(0.4 – 2.1)
Canonico M Circulation 2007;115:840-845
MHT und venöse Thromboembolien
Einfluß des Östrogen-Administrationsweges
ESTHER Study
ESTHER Estrogen and Thromboembolism Risk
P4 und das Zentralnervensystem
P4 und seine Metaboliten (Allopregnanolone)
sind Neurosteroide und beeinflussen
• Schlafstörungen
• Angststörungen (und Depressionen)
• vasomotorische Symptome
• Schlaganfallfolgen (?)
vermittelt durch GABAA- und/oder P4-
Rezeptor-Bindung
k l i m a xk l i m a x
Sleep Disturbances During Menopausal Transition
Kravitz H et al. Sleep 2008; 31(7): 979-990
Study of Womens Health Across the Nation (SWAN)
wake up several times
GABAA-Receptor
n=3,045, multi-ethnic, age 42-52, pre- or early perimenopausal
‘trouble falling asleep’, ‘wake up several times’, ‘wake up early’
k l i m a x
P4 � allopregnanolone � � symptoms ↓
Einfluss des Administrationsweges auf
den Progesteron-Metabolismus
Plasmakonzentrationen (ng/ml) von Progesteron und 5 α- und 5 β-Pregnanolon
nach oraler (▪) und vaginaler (•) Anwendung
Progesteron 5 α-Pregnanolon 5 β-Pregnanolon
▪
▪
▪
▪
▪
▪
• • • • • •
▪▪
▪
▪
▪
▪
• • • • • •
▪
▪
▪
▪
▪▪•
•• •
••
de Lignieres B et al. Maturitas 1995;21:251-7
k l i m a x
k l i m a x
Liu A et al. Endocrinology 2012;153:3747-57
Progesterone Receptors: A Key for Neuroprotection in Experimental Stroke
Influence of PR disruption on infarct volume andareas at 24 h after middle cerebral artery (MCA)occlusion
A: successive 1-mm-thick coronal brain sections(viable tissue red, infarcted tissue pale)B: quantitative analysis of total infarct volumesC: areas of damaged brain tissue
Progesterone Receptor
k l i m a x
Menopausale Hormon-
Therapie (MHT)
Die MHT ist eine wirksame Behandlung zur
Prävention von Frakturen bei gefährdeten
Frauen vor dem 60. Lebensjahr oder
innerhalb von zehn Jahren nach der
Menopause (GC)
Bei postmenopausalen Frauen mit
erhöhtem Risiko, die jünger als 60 Jahre
sind oder sich innerhalb von 10 Jahren
nach der Menopause befinden, kann die
MHT als eine First-Line-Therapie zur
Prävention und Behandlung der Osteo-
porose und der durch sie verursachten
Frakturen betrachtet werden (IMS)
k l i m a x
Kanis JA et al. Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis
(ESCEO) and the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF). Osteoporos Int. 2013;24:23-57.
European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis
in postmenopausal women
7-Dehydrocholesterol
↓ Skin
Vitamin D
↓ Liver
25(OH) Vitamin D
↓ Kidney
1,25(OH) Vitamin D
(Calcitriol)
Calcium Regulation
k l i m a x
500 mg Ca plus
800 I.E. Vit. D3
30 ng/ml
k l i m a x
Hüftfrakturen bei postmenopausalen Frauen nach Absetzen der MHT in den USA
Karim R et al. Menopause. 2011 Nov;18(11):1172-7
n=80,955
nach Absetzen der MHT Anstieg des Risikos für Hüftfrakturen um 55%
trotz Anstieg der Bisphosphonat-Verschreibungen von 8% auf 23%
P4 und das Skelett
• schnellerer BMD-Verlust in der Peri- als in der Postmenopause
• abnehmende Knochenformationwegen reduzierter P4-Synthese
• stärkerer BMD-Anstieg mit P4-Co-medikation unter antiresorptiverTherapie
k l i m a x
Seifert-Klauss V et al. J Osteoporos 2010 and Climacteric 2012
k l i m a x
k l i m a x
PEKNO (Perimp. Knochend.) study, courtesy of T. Wimmer
Seifert-Klauss V et al. Climacteric. 2012;15 (Suppl 1):26–31
Correlation bet-ween change in BMD and the AUCs for E2 and P4 at 2 years in 37 perimeno-pausal women
k l i m a x
P4 und das Skelett
Einfluss von niedrig dosiertem transdermalem E2-Gel (tdE2) und oralem
Progesteron (oP4) auf die BMD im Vergleich mit anderen MHTn und einer
unbehandelten Kontrollgruppe
327 postmenopausal women
using 0.75 mg tdE2/day (gel)*
were matched for age and body
mass index (BMI) with women
using E2 patches (pat), oral E2
(oE2), oral conjugated estrogens
(oCE)** and women not using
MHT (con).
About 80% in either group were
using combined MHT with *oP4
or **diverse progestins.
Women using the gel or oE2 for
≥ 2 years had significantly higher
BMD values at the spine and the
hip than women using pat, oCE
or no MHT (p = < 0.05)
Boschitsch E. 14th World Congress of the
Int Menopause Soc, Cancun, Mexiko, Mai
2014
k l i m a x
BMD at the spine by MHT type
BMD at the hip by MHT type
Progestogene: P4 und Gestagene
P4 und Gestagene unterscheiden sich in ihrem Einfluss auf
• die Brust: kein Anstieg des Krebsrisikos mit P4
• die Gefäße: P4 stimuliert NO-Synthese, reguliert Blutdruck
• das ZNS: P4 wirkt anxiolytisch, schlaffördernd, reduziert VMS
• das Skelett: P4 steigert die Knochenformation
k l i m a xk l i m a x
Prinzipien der MHT
• Beginn in der Peri- oder frühenPostmenopause (window of opportunity)
• Östradiol percutan/transdermal
• Progestogen: natürliches Progesteron(P4) statt synthetischer Gestagene
Risikominimierung für Mammakarzinom,
venöse Thromboembolien,
Myokardinfarkt und Schlaganfall
k l i m a xk l i m a x
Danke für Ihre
Aufmerksamkeit