Immunologische Transfusionsreaktionen

Ursachen, Klinik, Diagnostik

Günther Körmöczi

Universitätsklinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin

Immunologisch bedingte Transfusionsreaktionen

Ursache

Alloimmunisierung Exposition gegen Fremdantigene

Akute/verzögerte hämolytische Reaktion

Allo-AK gegen transfundierte Erythrozyten

Hämolyse nach plasmahältiger Komponente

Allo-AK im Plasma gegen Empfängererythrozyten

Hämolyse nach Organtransplantation

„Passenger lymphocyte“-Übertragung

Febrile nichthämolytische Reaktion AK gegen Leukozyten, Zytokine

Allergisch/anaphylaktische Reaktion AK gegen Plasmabestandteile

Posttransfusionelle Purpura AK gegen Thrombozyten

Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)

Allo-AK gegen Granulozyten, Zytokine

Transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Krankheit (TA-GvHD)

Übertragung immunkompetenter Spenderlymphozyten

Jedes fremde Blutgruppenantigen kann Immunisierung hervorrufen

D Schönitzer 1998

Irreguläre antierythrozytäre Antikörper nach Transfusion

TRIP foundation

Spezifität n Meldungen

Anti-E 1211

Anti-K 742

Anti-Fy(a) 322

Anti-Jk(a) 293

Anti-c 284

Anti-C 170

Anti-Wr(a) 131

Anti-Lu(a) 123

Anti-Cw 104

Anti-Jk(b) 89

Anti-D 89

Anti-S 87

Anti-Kp(a) 62

Anti-e 40 (komb.)

Niederlande 2009-2012

65% bezogen auf RhCcEe und K

Variablen der Immunisierung gegen Blutgruppenantigene

• Immunogenität des Antigens

• Frequenz des Antigens – Immunisierungskonstellation maximal bei 50:50

• angeborener „Responder-Status“ – Frequenz und Spezifität teilweise HLA-abhängig

– bei Erstantikörper Folgeimmunisierung 3-20fach erhöht

• Anzahl transfundierter Präparate

• klinischer Zustand des Empfängers – Entzündung, Autoimmunität, Immunsuppression…

Alloimmunisierung – klinischer Zustand

FF Wagner, Transfusionsmedizin 2015

Klinischer Zustand Beschreibung

erhöhtes Risiko der Alloimmunisierung

entzündliche Darmerkrankung (IBD)

2,5-fach höher als bei transfundierten Kontrollen

Diabetes mellitus 2-fach höheres Risiko

solider Tumor 2,1-fach höheres Risiko

Verminderung der Alloimmunisierungsrate

therap. Immunsuppression relatives Risiko 0,12-0,55

lymphoproliferative Erkrankung

relatives Risiko 0,33

Irreguläre antierythrozytäre Antikörper sind nicht selten

• gesunde BlutspenderInnen 0,3%

• neu aufgenommene PatientInnen 1-2%

• nach Transfusion (Chirurgie, Leukämie) etwa 3%

• chronisch transfundierte PatientInnen bis 15%

• DauerempfängerInnen (Sichelzellanämie) bis 35%

Zusammenstellung in Papay P et al. Am J Med 2012

Wann ist ein Alloantikörper potentiell relevant ?

• reaktiv im indirekten Coombs-Test bei 37°C

• bekannter Auslöser für

– hämolytische Transfusionsreaktion

– vermindertes Ery-Überleben

– Morbus haemolyticus neonatorum

– Transplantatabstoßung (ABO, Kidd)

Irreguläre Antikörper – klinische Relevanz

Antikörper-Variablen:

• (Sub)Klasse: IgG1, IgG3, IgM

• Komplementaktivierung?

• Menge, Affinität, Temperaturamplitude…

Antigen-Variablen:

• Verdünnungsfaktoren (A/B im Gewebe)

• Struktur + Funktion des Antigenträgermoleküls

• Antigendichte (z.B. Knops ↓) – Immunkomplex → Komplementaktivierung?

• fetale Antigenreife (Kohlenhydratantigene)

Klinische Relevanz von Alloantikörper-Spezifitäten

Reid ME et al. Seminars Hematol 2000, Daniels G et al. Transfus Med 2002

Üblicherweise klinisch relevant

Manchmal klinisch relevant

Klinisch relevant, wenn bei 37° reaktiv

Klinisch irrelevant

A, B AnWj, Ata A1 Chido/Rodgers

Diego, Duffy Colton, Cromer H Cost

H (bei Oh) Dombrock Lea JMH

Kell, Kidd Gerbich Lutheran HLA (Bg)

P, PP1Pk Indian, Junior M, N Knops

Rh Kx P1 Leb

S, s, U Lan, LW Sda Xga

Vel Scianna, Yta

Das Komplementsystem

• > 20 Plasmaproteine

• humoraler Teil der angeborenen Abwehr

• Kaskadenaktivierung durch Immunkomplexe

• Entzündungsmediatoren

• Markierung + Zerstörung von Mikroorganismen

Klassischer Weg der Komplementaktivierung

Immunobase

Ery-Lyse durch C5b-9 (MAC)

Extravasale Hämolyse durch Ery-AK

abhängig von

• AK-Konzentration, -Klasse bzw. -Subklasse

• Komplementaktivierung

– (IgM >>) IgG1 > IgG3

– meist nur bis C3 (bzw. C5), seltener bis C5b-9

• Makrophagenkapazität

– IgG-Rezeptoren (FcgR): IgG3 > IgG1 >>> IgG2

– Komplementrezeptoren (CR) für C3-Opsonine

Antikörper-vermittelte extravaskuläre Hämolyse

G Garratty 2008

Phagozytose

Fragmentierung (Spherozyten)

Zytotoxizität (ADCC)

lytische Enzyme

Makrophage

Proteine auf Erythrozyten

Makrophagen-induzierte extravasale Hämolyse

Ort des Ery-Abbaus

IgG1 und/oder IgG3 kombiniert mit C3

maximal (via FcgRs + CRs)

Milz + Leber

IgG3 mind. 30/Ery

meist ausgeprägt Milz

IgG1 mind. 1000/Ery

kaum bis ausgeprägt Milz

IgG2 und/oder IgG4 praktisch nicht −

C3d keine; abgelaufene Komplementaktivierung

−

Extravasale Hämolyse durch wärmereaktive Ery-AK

gilt prinzipiell für Allo- und Auto-AK

Intravaskuläre Hämolyse durch Ery-AK

• klassische Komplementaktivierung bis C5b6789

• durch Immunkomplexe

Immunobase

Auslöser intravaskulärer Hämolyse

• typischerweise durch Anti-A bzw. Anti-B

• meist auch Anti-Jka, -Jkb, -Vel, -PP1Pk (Tja), -Lea

– seltener Anti-K und -Fya

• hochtitrige Kälteagglutinine (Anti-I) mit hoher

thermischer Amplitude

• bithermische Hämolysine (Donath-Landsteiner)

• medikamentös verursacht

LD Petz + G Garratty 2004, SR Stowell et al 2012

Maximale Ery-Abbauraten

• extravaskulär (Makrophagenkapazität): 18ml/h

• intravaskulär (Komplementsystem): >200ml/h

• promter Hb-Abfall → schwere Symptomatik

• Ausgangs-Hb bei Hämolyse oft entscheidend:

– 10 → 6g/dl (ev. ohne Transfusion beherrschbar)

– 7 → 3g/dl (hier brennt der Hut!)

– durch Patient Blood Management zunehmend (restriktive Transfusionsstrategie)

Flegel WA. Transfusion 2015

Häufigste tödliche Transfusionsreaktionen

1. TRALI = transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz

granulozytenreaktive AK ± Zytokine

sinkende Inzidenz, aber hohe Dunkelziffer

2. irreguläre antierythrozytäre Antikörper

meist verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion

hohe Dunkelziffer

3. ABO-inkompatible Transfusion

akute intravaskuläre Hämolyse

Flegel WA. Transfusion 2015

Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz

• Two-Hit-Pathogenese

– Grunderkrankung: Granulo-/Endothel-Voraktivierung

– Transfusionsfaktor: nicht-immunogen oder immunogen

• nicht-immunogene TRALI

– biologisch aktive Lipide/Zytokine im Blutprodukt, lange Lagerung

• immunogene TRALI

– durch Leukozytenantikörper (HLA, HNA) im Blutprodukt

– typischerweise Spenderinnen nach Schwangerschaft

Normale pulmonale Mikrovaskulatur

Y Y

~ ~ ~ ~ ~ ~

physiologische Akkumulation von Granulozyten vor Lungenkapillaren

aggregierte Granulozyten können Kapillare nicht

mehr passieren

aktivierte Granulozyten adhärieren

→ proteinreiches Lungenödem

TRALI

verändert nach M. Schönbacher

• ≤ 6h nach Transfusion

– Atemnot, respiratorische Insuffizienz

– beidseitiges Lungenödem

– ev. Fieber

• selten, immunogen: 25% letal

• Hypotonie bis Kollaps, Leukozytenabfall

• ± Nachweis von HLA-/HNA-Antikörpern

• DD: Volumenüberladung, Herzinsuffizienz, Schocklunge

TRALI = klinische Diagnose !

TRALI durch Leukozytenantikörper

Haji AG et al, J Med Case Rep 2008

TRALI: bilaterales Lungenödem nach Erholung

supportive (intensivmedizinische) Therapie

→ ggfs. SpenderINNEN-Ausschluss

Akute hämolytische Transfusionsreaktion

• innerhalb von 24h

• ABO-majorinkompatible EKs

– Verwechslung, Fehletikettierung

• präformierte (nicht entdeckte) irreguläre AK

• Notfalltransfusion ohne vorherige Testung

– „O RhD negativ“ für Patient mit Anti-c

• ABO-minorinkompatible Transfusionen

– Plasma, TK, IVIG

• thermisch / chemisch geschädigte EKs

nach Lotfi R. Transfusionsmedizin 2016

Akute HTR: Symptome kurz nach Transfusion

• Fieber, Schüttelfrost

• Atemnot

• Hypotonie, Tachykardie, Schock

• Brust-/Bauch-/Flankenschmerz

• Hämoglobin-↑ gering bzw. sogar Hämoglobin-↓

• Hämoglobinämie, Hämoglobinurie

• LDH ↑, Bilirubin ↑, Haptoglobin ↓

• Nierenversagen

• disseminierte intravasale Gerinnung

• Transfusion stoppen, Zugang belassen!

• Schockbekämpfung, Kortison, Antihistaminika, ev.

forcierte Diurese, DIC-Management…

• Labor: Nachkreuzung, BB, Elektrolyte, Gerinnung,

LDH, freies Hb, Haptoglobin, Harn

• sofortiger Check bezüglich Verwechslungspartner

• Sicherstellen von Konservenrest + Begleitkartei,

Kreuzprobenbefund, Bedside-Test

• Info ad Blutdepot, BASG-Formulare: basg.at

Vorgehen bei akutem Transfusionszwischenfall

ABO-inkompatible EK-Transfusion

Garratty G. Transfusion Med 2008, Flegel WA. Transfusion 2015

• in 46% ohne klinisch fassbare Reaktion

(asymptomatisch)

• teils permanente Schäden (Schock, Niere)

• insgesamt in 10% letal

• stark abhängig von transfundierter Menge

– Vermeidung (Bedside-Test) bzw. Früherkennung!

– cave anästhesierte PatientInnen

– bei >50ml → 20% letal…

Fallbeispiel: Intensiv-Patientin, 71a

• post NTX

• Blutgruppe O, D-negativ

• mit Anti-D und unspezifizierbaren AK

• bei Anforderung für 3 EK: Mischfelder !

Mischfelder: A/O und D+/D-

Nachfrage: nur 1 EK transfundiert (A, D+)

klinisch keine Transfusionsreaktion

polyklonal monoklonal

ABO-Isoagglutinine und direkter Coombstest 1 Tag post EK

Anti-A wegabsorbiert

direkter Coombstest partiell

Blandes 11er Panel – 1 Tag post EK

Anti-D und weitere AK wegabsorbiert

EigKo

Iso-Titer 14 Tage post EK

A1: 256.000 A2: 128.000 B: 1.024

Anti-D-Titer: 512

Verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion

• 1-28d nach Transfusion

• auslösende Allo-AK gegen Kidd, Rh, Kell, Duffy, S/s…

• Allo-AK unter Nachweisgrenze → massive Boosterung

• nicht erkannte Allo-AK

– z.B. niedriger Titer, Gendosiseffekt in Kreuzprobe

• auch bei Notfalltransfusion ohne vorherige Testung

– „O RhD negativ“ nicht ideal für Patient mit Anti-c

• Verwechslung: PatientInnen ± Allo-AK

Antikörperantwort auf Erythrozytenantigene

dauert Wochen wenige Tage

Symptome der verzögerten HTR

nach einigen Tagen

• Ikterus

• Hämoglobin ↓

• häufig Sphärozytose

• Haptoglobin ↓, nicht selten Hämoglobinurie

• positiver DCT, häufig langfristig

• überraschend häufig Wärmeauto-AK

• gelegentlich Nierenbeteiligung

Unbeabsichtigte Transfusion gegen

irreguläre Alloantikörper

Allo-AK-inkompatible Transfusion:

65% verzögerte serologische Transfusionsreaktion

„nur“ 35% verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion

Vamvakas EC et al. Vox Sang 1995 Vamvakas EC et al. Transfusion 1995

Pineda AA et al. Transfusion 1999

Febrile nichthämolytische Transfusionsreaktion

• Zytokinausschüttung

± AK gegen Leukozytenantigene

• ≤4h nach Transfusion

– Fieber ≥38°C bzw. ≥1°C Temperaturanstieg

– Kopfschmerzen, Unwohlsein

– selbstlimitierend

• Antipyretika, ggfs. HLA-Match

• auszuschließen

– akute Hämolyse

– bakterielle Kontamination: Fieber höher, ev. Sepsis

Allergische Transfusionsreaktionen

• AK gegen Plasmaproteine → Histaminausschüttung

• schwere Fälle bei IgA-Defizienz

• Symptome Minuten-Stunden nach Transfusion

– kutan: Erythem/Urtikaria

– respiratorisch: Dyspnoe, Larynxödem, Bronchospasmus

– GI: Nausea, Diarrhoe

– kardiovaskulär: Hypotonie, Tachykardie, Schock

• Maßnahmen

– Antihistaminika, Kortison, Notfallbehandlung (Adrenalin/intensivmedizin. Versorgung)

– ev. plasmareduzierte Transfusionen

Posttransfusionelle Purpura

• sehr selten

• bei Patientinnen

• 1 Woche nach Transfusion (EK, Thrombo)

• Thrombo-Abfall bis <10.000/ul

• Purpura, Schleimhautblutungen…intrakraniell

• Pathogenese unklar

– Boosterung von Thrombo-Allo-AK (HPA-1a)

– zusätzlich autoimmune Komponente

• Therapie: IVIG