This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution 4.0 International License. Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschung in Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht: Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz. Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen Participation of Phosphonate Neighbour Groups with Dehydrogenations of Amines Hans Möhrle* und Wolfgang Vetter Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Düsseldorf. Universitätsstraße 1. D-4000 Düsseldorf 1 Herrn Professor Dr. G. Schenck zum 85. Geburtstag gewidmet Z. Naturforsch. 43b, 1662-1671 (1988); eingegangen am 19. August 1988 Aminomethanephosphonate. Mercury EDTA Dehydrogenation. Lactam. Formamide, Aminoalkylation Aminophosphonates 1—5 are dehydrogenated with mercury EDTA to the corresponding lactams 6—9 and surprisingly to the formamide derivative 10, The different rate of ester hydrolysis of these acylamine compounds, the steric requirements and the reaction mechanisms are dis- cussed. Einleitung Bei der Hg (II )-EDTA-Dehydrierung von tertiären Aminen war bisher eine Reaktionsbeteiligung durch nucleophile Nachbargruppen ausschließlich bei ß- oder y-Stellung zum Stickstoff beobachtet worden [1], weil nur diese Anordnung die Ausbildung eines intermediären 5- oder 6-Ringes zuläßt. Um die Möglichkeit eines Nachbargruppeneffekts durch den nucleophilen Sauerstoff einer Phosphonyl- Gruppe zu prüfen, mußte diese Funktion in Modell- substanzen a-ständig zum Stickstoff fixiert sein. Als geeignete Substanzklasse boten sich die Ester der Phosphonsäure an. die durch eine Mannich-Re- aktion aus Diethylphosphit, Formaldehyd und se- kundären Aminen [2] leicht zugänglich sind. Ergebnisse und Diskussion Die Hg (II )-EDTA-Dehydrierung der Amino- methylphosphonester 1—5 erfolgte in wäßrigem Me- dium. Dabei entstanden unter Abscheidung von 2—4 Oxid.-Äquiv. Quecksilber die Aminoacylverbindun- Rl n .0C,H 5 R 2 ^OC 2 H 5 1-5 1 o2 Hg(II)-EDTA R 1 R O O o ch 3 ch^ R 3 ?, V ' 1 / oc 2 h 5 R V N- ch 2 -P^ oc 2 h 5 6-10 Aus- R 3 R 6 beute 6 42 7 °TJ 57 V > 8 t) 63 9 k cr 7 10 o=c ch 3 57 h Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Möhrle. Verlag der Zeitschrift für Naturforschung. D-7400 Tübingen 0932-0776/88/1200- 1662/$ 01.00/0
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This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.
Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschungin Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung derWissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht:Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz.
Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen
Participation of Phosphona te Neighbour Groups with Dehydrogena t ions of Amines
Hans Möhr le* und Wolfgang Vet ter
Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Düsseldorf. Universitätsstraße 1. D-4000 Düsseldorf 1 Herrn Professor Dr. G. Schenck zum 85. Geburtstag gewidmet Z. Naturforsch. 43b, 1662-1671 (1988); eingegangen am 19. August 1988
Aminophosphonates 1—5 are dehydrogenated with mercury EDTA to the corresponding lactams 6—9 and surprisingly to the formamide derivative 10, The different rate of ester hydrolysis of these acylamine compounds, the steric requirements and the reaction mechanisms are dis-cussed.
Einlei tung
Bei der Hg ( I I ) -EDTA-Dehydr i e rung von tert iären Aminen war bisher eine Reaktionsbetei l igung durch nucleophile Nachbargruppen ausschließlich bei ß-o d e r y-Stellung zum Stickstoff beobachtet worden [1], weil nur diese A n o r d n u n g die Ausbildung eines in termediären 5- oder 6-Ringes zuläßt.
U m die Möglichkeit eines Nachbargruppenef fek ts durch den nucleophilen Sauerstoff einer Phosphonyl-G r u p p e zu p rü fen , mußte diese Funktion in Modell-substanzen a-s tändig zum Stickstoff fixiert sein.
Als geeignete Substanzklasse boten sich die Ester der Phosphonsäure an . die durch eine Mannich-Re-aktion aus Diethylphosphi t , Formaldehyd und se-kundären A m i n e n [2] leicht zugänglich sind.
Ergebnisse und Diskussion
Die Hg ( I I ) -EDTA-Dehydr i e rung der Amino-methy lphosphones te r 1—5 erfolgte in wäßrigem Me-dium.
Dabei en ts tanden unter Abscheidung von 2—4 Oxid . -Äquiv . Quecksi lber die Aminoacylverbindun-
Rl n .0C,H5
R 2 ^OC2H5
1 - 5
1 o2
Hg(II)-EDTA
R1 R
O
O
o ch3 ch^
R 3 ?, V ' 1 / oc2h5
R V N - c h 2 - P ^ oc2h5
6 - 1 0
Aus-R3 R6
beute
6 42
7 °TJ 57 V > 8 t ) 63
9 k c r 7
10 o=c ch3 57 h
Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Möhrle. Verlag der Zeitschrift für Naturforschung. D-7400 Tübingen 0932-0776/88/1200- 1662/$ 01.00/0
H. Möhrle —W. Vetter • Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen 1663
gen 6—10 in unterschiedlichen A u s b e u t e n . Daneben m u ß aber auch eine teilweise s tarke Hydrophi l ierung der Substanz erfolgt sein, was besonders bei der Re-aktion von 1 und 5 ausgeprägt war . Dies zeigte sich in der — auch nach Aussalzen und Perfora t ion — unbe-fr iedigenden Ext rakt ionsausbeute . Ein Säure-Base-Trennungsgang mit Chloroform ergab praktisch nur in der Neut ra lphase definierte Substanz neben Poly-merisat . Dahe r wurde eine kontinuier l iche Extrak-tion der Produkte mit Pet ro le ther durchgeführ t , die dünnschichtchromatographisch nahezu reine Frak-t ionen lieferte (Pet ro le therext rakt ) . In der anschlie-ßenden Vakuum-Dest i l la t ion neigten diese Substan-zen teilweise stark zum Verharzen .
2 V n N P ^ 0 R
- 2 e - H +
-2e -H +
(H,C) / ^ C H 0 ,0R
~0R
/ ^ C H 2 0 ^ » n ' 2 ,0R
•OR (H2C)n
nium-Ions zu rechnen, wobei die resul t ierenden a -Oxophosphones te r im Vergleich zu normalen Phosphonestern wesentlich leichter hydrol is ierbar sind [5], Insgesamt ist somit ein wei tgehender A b b a u möglich, was die unterschiedlichen Rohausbeu ten erklärt .
Die Ents tehung der Lactame beweist j edoch , daß der erste Dehydrierungsschri t t hauptsächlich zur cyclischen Carbenium-Iminium-Verb indung führ t . Während beim Piperidin- und Hexamethylen imin-Derivat der weitere Ablauf über einen Bicyclus plau-sibel und aufgrund der trans-Verknüpfung auch die e rneute Dehydr ierung mit dem s tereoelektronischen Prinzip vereinbar [3] ist, überrascht die Bildung des Pyrrolidons 6.
Die Dehydr ierung von 1 muß nach diesem Mecha-nismus ebenfalls über ein bicyclisches In te rmedia t 11 ver laufen, das grundsätzlich dem Pyrrolizidin analog sein sollte.
-2e -H +
11
®/0C 2H5
^oc2H5 -2e - H +
(H20)
H,0
0 0
^ C - P ' H OR
,0R
weitere Abbau -Produkte
-2e - H +
• H-jO
(H,C ?>n J, 'A- ,0R
-OR
Bei dem Mechanismus der Dehydr i e rung ist in er-ster Stufe ein Carbiminium-Ion [3] anzunehmen , das prinzipiell endo- oder exocyclisch generier t werden kann.
Da das zur Phosphones te rgruppe a-s tändige Was-sers toffa tom acide ist, liegt eine gewisse Analogie zu den a - A m i n o k e t o n e n [4] vor, wo die Dehydr ie rung ausschließlich in die Sei tenket te läuf t . Desha lb ist auch hier mit einer Hydrolyse des of fenket t igen Imi-
Letzteres liegt aber in der c /s-verknüpften Konfi-gurat ion vor, so daß eine Dehydr ie rung — mangels s tereoelektronischer Voraussetzungen — nicht mög-lich ist [6]. In Übere ins t immung damit war auch bei dem analogen Oxapyrrolizidin, das durch e infache Dehydr ie rung aus dem ß-Pyrrol idinoalkohol zugäng-lich ist, praktisch keine Wei te rdehydr ie rung zum Lactam festgestellt worden [7],
Dagegen wurde bei Umsetzungen von Diaminen des Typs 12 ein 4-Elekt ronenentzug unter Bildung des Amidins 14 und seines Hydro lyseprodukts , des Lactams 15 beobachte t [7].
Dies ist darauf zurückzuführen , daß aufgrund der Inversion der beiden St ickstoffatome — en tweder schon im Aminal 13 oder im nachfolgenden N-Mer-cur ierungsprodukt — eine rrans-verknüpfte Konfigu-ration e ingenommen wird.
Der Phosphor besitzt jedoch in seiner koordinat iv 4-wertigen Form eine starre te t raedrische Liganden-anordnung [8]. Die Bildung eines r r am-verknüpf ten N-Mercur ierungsproduktes und damit eine Wei ter -dehydr ierung könnte hierbei allenfalls durch steri-sche Faktoren , evtl. unterstützt durch Dipol-Dipol-
1664 H. Möhrle —W. Vetter • Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen 1664
Wechselwirkungen zwischen Alkoxy-Phosphonium-Ion und dem Stickstoff, erklärt werden .
Viel wahrscheinl icher ist jedoch, daß der durch die in t ramolekulare Aminoalkyl ierung positiv geladene Phosphor sowohl hier wie auch bei allen anderen untersuchten P-haltigen Verb indungen eine koordi-nativ 5-zählige L igandenanordnung erhält [9]. Des-halb ist der Mechanismus wie folgt zu modifizieren:
minder te Bindungswinkel am Phosphor [16; x = (CH2)3] bedingt gegenüber einer te t raedrischen Struktur einen Energiegewinn [8]. Hierdurch wird die Inversions-Barriere im bicyclischen In termedia t 16 erniedrigt , so daß im N-Mercur ie rungsprodukt s tereoelektronische Bedingungen vorhanden sein können , die eine wei tere Dehydr ie rung er lauben. Ein rrarts-verknüpftes In t e rmed iä rp roduk t 16 wird
Das e lektrophi le Phosphonium-Ion wird in der sp 'd-hybridis ier ten Form vorliegen, die durch Addi-tion von Wasser — wahrscheinlich unter Abspal tung eines Pro tons — stabilisiert wird. Dabei stellt die t r igonal-bipyramidale L igandenanordnung die stabil-ste Konf igura t ion dar [9], Cyclische 5-Ring-Phospho-lane mit der P(V)-Bipyramide können nur radial-axial ve rknüpf t sein [10]. Der dadurch auf 90° ver-
auße rdem durch die am P(V) vorhandene „Pseudo-inversion" der Liganden möglich [10], die wahr-scheinlich auf e inem Gleichgewicht zwischen einer t r igonal-bipyramidalen und te t ragonal-pyramidalen L igandenanordnung am P(V) beruht [11] und auch an cyclisch subst i tuier ten P(V)-Verb indungen mit re-lativ hoher Geschwindigkei t s tat tf indet [8]. Dieses mögliche in t ramolekulare „Flipping" des P (V) in 16
H. Möhrle —W. Vetter • Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen 1665
stellt eine Analogie zur Stickstoffinversion im Ami-nal 13 dar , was die doppe l te Dehydr i e rung des Pyr-rol idin-Derivates 1 verständlich macht .
Bisher ohne Beispiel ist die H g ( I I ) - E D T A - D e h y -drierung des Dimethylamino-Der iva ts 5 zum ent-sprechenden Formamid 10, denn bei vergleichbaren /3-Dimethylaminoethanolen [12] tritt praktisch über-haupt keine Umsetzung ein.
Es ers taunt die Tatsache , daß übe rhaup t ein pri-
phonsäure 18, welche mit Diazomethan in den Di-methylester 19 über führ t werden konnte .
Nun ist bekannt , daß Alkylphosphones te r [13] und besonders die en tsprechenden Aminomethyl -phos-phones ter [2] eine sehr hohe Hydrolysestabil i tät ge-gen Säuren besitzen. Desha lb mußte die ext rem leichte Verseifbarkei t des Lactamesters 7 überra-schen und es schien notwendig, die analogen Verbin-dungen 6 und 8 ebenfal ls zu untersuchen.
märes Carben ium-Ion ents teht und weiterhin nicht sofort die Hydrolyse zum sekundären Amin erfolgt. Offensichtl ich liegt hier ein „Quas i -Abfangmecha-nismus" zum cyclischen P roduk t vor , das unter er-neuter Dehydr ie rung schließlich zum Amid 10 wei-terreagier t . In Übere ins t immung damit sind auch nur Spuren des Monomethylder iva t s 17 nachzuweisen.
Hydrolyse der Phosphonesterlactame
Durch Lösen des Lactams 7 in 3 N HCl bei R a u m -tempera tu r mit unmit te lbar anschl ießender Aufa r -bei tung wurden aus Ace ton farblose Kristalle erhal-ten . Die Umse tzung verlief gleichartig beim einstün-digen Erhi tzen von 7 mit ve rdünn te r Essigsäure bei 100 °C, jedoch nicht mit Eisessig und auch mit Alkali bei Z i m m e r t e m p e r a t u r konn te keine Reak t ion beob-achtet werden .
Das Produkt erwies sich nach Elementa rana lyse und spektroskopischen B e f u n d e n als die f re ie Phos-
Durch A u f n a h m e der 'H -NMR-Spek t r en in Deu-ter iumoxid und den folgenden Zusa tz deuter ie r te r Trif luoressigsäure konnte an dem Verschwinden der Ethoxy-Protonen des Phosphones ters , die aufgrund der Phosphorkopplung mit den Methy lengruppen si-cher auszumachen waren , die Verse i fung zuverlässig beobachte t werden .
Beim Caprolactam 8 war auf diese Weise ebenfal ls ein fast m o m e n t a n e r Beginn der Hydrolyse der Es tergruppierung nach Zugabe der Säure festzustel-len, während die Lac tampro tonen praktisch unver-änder t erhal ten bl ieben. Aus der Probe ließ sich wie-de rum die en tsprechende Lac tamphosphonsäure 20 isolieren und in den Dimethyles ter 21 übe r füh ren .
U n t e r gleichen Bedingungen erwies sich dagegen der Pyrrol idonester 6 über 24 Stunden als stabil.
Allerdings werden die Phosphones te r funk t ionen aller dargestell ten Lac tame in der W ä r m e durch ver-dünn te Mineralsäuren schnell verseif t .
Dieses Verhal ten läßt sich nur durch eine Beteili-gung der Lac tamfunkt ion bei der Hydrolyse des
,0C,H 2 5 H / H , 0
'0C,H er: 2 n 5
-0H •0H
H,CN, r r ° 9 k ^ N ^ p ;
,OCH3
-OCH.
18 19
H. Möhrle —W. Vetter • Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen 1666
Phosphones te rs erk lären . Ähnl iche Ef fek te durch nucleophile Nachbarg ruppen wurden schon f rüher beobachte t [8].
Hier dür f te am Beispiel des Phosphonester lac tams 7 die Hydrolyse durch Pro ton ie rung der P = 0 - F u n k -tion eingeleitet werden .
Durch die Nachbarschaf t des nucleophilen Lac-tamsauers tof fs ents teht das In te rmediärprodukt 22b mit koordinat iv 5-wertigem Phosphor , welches der Pseudorota t ion der Liganden unterliegt. Es kann so-
mit auch eine E thoxy-Gruppe in apialer Lage der tr igonalen Bipyramide leicht abgespalten werden. Das durch anschl ießende Stabilisierung ents tandene In termedia t mit sp3-hybridisiertem Phosphor dürf te als bicyclischer Iminium-Phosphonsäurees te r sofort zum Phosphonsäureha lbes te r 23a hydrolysiert wer-den . der gleichartig eine zweite Versei fung erleidet.
Nach diesem Reakt ionsverlauf wäre auch die er-schwerte Hydrolyse des Pyrrol idonphosphonsäure-esters 6 erklärl ich. Das bicyclische In termediärpro-dukt analog 2 2 b ist hier mit e inem Pyrrolizidinium-Ion vergleichbar. Selbst bei verminder ter Ringspan-nung durch einen koordinat iv 5-wertigen Phosphor dür f t e diese Struktur energetisch ungünstig sein, so daß ihre Bildung und damit eine Versei fung erst bei höhere r T e m p e r a t u r erfolgt .
Bei der Hydrolyse von Phosphones tern sind im-mer In te rmedia te mit koordinat iv 5-bindigem Phos-phor als Zen t ra la tom anzunehmen . O b diese Ligan-denano rdnung eventuell schon vor der Protonierung durch den Nachbarg ruppenef fek t der Lac tamfunk-tion in gewissem Maße vorgegeben ist oder ob dieser
Zus tand in 22b eine genügend hohe Lebensdauer besitzt, sollte im 3 , P - N M R - und im 1 3C-NMR-Spek-trum festzustellen sein.
Der Erwar tungsbere ich der 'P -Resonanz liegt bei a - A m i n o m e t h a n p h o s p h o n e s t e r n bei etwa ö = 20 ppm (bezogen auf 85-proz. H 3 P 0 4 ) und bei koor-dinativ 5-wertigen Phosphorverb indungen im negati-ven Bereich der (3-Skala [14].
Tab . I zeigt j edoch , daß das Vorzeichen der che-mischen Verschiebung im 'P -NMR-Spek t rum der
Tab. I. ö-Werte im [ 'Hf'P-NMR-Spektrum von 1, 2 sowie 6 und 7 in ppm bezogen auf 85-proz. H3P04 .
d (Reinsubstanz) ö (in H : 0 ) ö (in H 2 0 + CF3COOH)
* Durch die Hydrolyse entstandene Phosphonsäure 18.
Phosphones te r lac tame 6 und 7 sowohl vor wie auch nach der Säurezugabe keine Verände rung er fähr t . Beim 6-Ring-Lactam 7 ist nach Zusatz von Trif luor-essigsäure ein neues Signal zu beobachten , das mit c3 = 18,56 ppm der ' P -Resonanz der en tsprechenden Phosphonsäure 18 zugeordnet werden muß.
Im 1 3 C-NMR-Spekt rum von 7 wäre bei Anwesen-heit von 22b zu e rwar ten , auße r einer P—C-Kopp-lung von 156 Hz, die im Aminophosphones t e r 2 die gleiche Grö ß e besitzt , noch eine wesentlich kleinere P - C - K o p p l u n g , die e inem sp3d-hybridisierten Phos-phor entsprechen würde [15] (s. Tab. II).
®^0C2H5
-0C,H OH
22 a
2 5
-C2H5OH
,0C,H 2 5 -0
I __
OH
22 b
o ,0H
0
23 a
2 5
H,0
|| " o c 2 H 5
H. Möhrle —W. Vetter • Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen 1667
Tab. II: 6-Werte im 20 MHz-t 'HJ-^C-Spektrum von 7 , 2 und 1 8
JP/C J(Hz) Zuordnung
P - C - N - C
p-o-c
P-C
p -o-c -C
2.7
6.9
155.6
5.5
C -2
C-b
C -6
C -a
C-3
C- U,, C-5
C-c
M ^O-CHU-CH-, : h , - P ^ 2 J
(AF XO-CH2-CH3 (b) (c)
7 in D 2 0
P-o-C P - C - N - C p-c
P -o -c -C
6.9
9.1
156.1
5.5
C-b
C-2a C-6
C-a
C-3, C-5
C-A
C-c
• O 3 2
2 in D 2 0
CH,-P; ^0-CH2" CH3
(a) 0 - C H 2 - C H 3
(b) (c)
P - C - N - C
P C
2.7
150.1
C-2
CH3-CH2-OD C-6
C-a
C -3
C-4, C-5
CH3-CH2-OD
3 / °
5 6 ta)
OH
1 8 in D 20 • CFJCOOD
entstanden durch Hydrolyse des
Diethylesters 7 vor der Aufn.
Dahe r ist aus den N M R - D a t e n zu schließen, daß nach Bildung von 2 2 b die Hydrolyse so rasch weiter-läuft , daß die Konzent ra t ion dieser Spezies unter-halb der Nachweisgrenze liegt.
Konformation des Formylaminomethanphosphonesters 10
Bei der NMR-Messung des Formamid-Der iva t s 10 in CDCI3 zeigte sich eine Signal-Verdopplung für die N—CH 2—P-Protonen wie auch für die N-Methyl-G r u p p e , während das Formylpro ton als verbre i ter tes Singulett auf t ra t . Es war deshalb anzunehmen , daß aufgrund des partiellen Doppe lb indungscharak te r s
H,C' 0
10 A
3 / 0 C 2 H 5
I^OC2H5
I ,N>
,0C,H 2 n 5
H , C ' -OC2HE
10 B
der C—N-Funktion ro tamere Formen [16] nebenein-ander vorliegen.
Dies fand seine Bestät igung durch die Signalver-e infachung beim Erwärmen . In Diphenyle ther wurde die Koaleszenztempera tur zu 140—145 °C ermit tel t . Die Zuordnung der R o t a m e r e erfolgte mittels der Benzo l -Verdünnungsmethode [17]. Die N —CH2—P-Protonen mit der kleineren Phosphorkopp lung (7 = 10 gegenüber 11,5 Hz) und geringeren Intensität werden beim Übergang von CDC13 zu C 6 D 6 als Lö-sungsmittel s tärker zu höhe rem Feld verschoben. Dami t muß die Carbonylgruppe rra/75-ständig zu den N—CH 2—P-Protonen angeordne t sein. Das heißt , bei e inem Rotameren-Verhä l tn i s von 2,3:1 in Chlo-roform stellt 10B das in geringerer Konzent ra t ion vo rkommende Isomer dar . Dies weicht von bisheri-gen Beobachtungen an unsymmetr isch subst i tuierten N,N-Dia lkyl formamiden [16] ab, wo der räumlich größere Substi tuent bevorzugt fra«s-ständig zur Car-bonylgruppe vorliegt und damit die E-Form ein-n immt . Sehr wahrscheinlich ist hier für das Überwie-gen der Z-Spezies eine Wechselwirkung der Amid-
H. Möhrle —W. Vetter • Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen 1668
gruppe mit der Phosphonester-Partialstruktur die Ursache.
Experimenteller Teil
Schmp. Linström-Block oder Kofler-Schmp.-Mi-kroskop. unkorr. — IR: Perkin-Elmer-Spektralpho-tometer 237 und 421. - 'H-NMR: Varian A 6 0 A , CFT 20, XL 100, int. Standard TMS; (3-Skala. - 13C-NMR: Varian XL 100 und CFT20. - 31P-NMR: Bru-ker HX 90-R; d-Skala bezogen auf 85-proz. H ,P0 4 . - MS: Varian CH-7 und CH-7 A; 70 eV, Quellen-temp. 170 °C.
Weitere exp. Angaben, insbes. spektroskopische Daten s. [18].
Darstellung der Dialkylamino-methan-phosphonsäure-diethylester 1—4
Entspr. Lit. [2] aus Diethylphosphit. Paraform-aldehyd und sekundärem Amin.
Farbloses Öl vom Sdp.0o7: 9 0 - 9 5 °C. Ausb. 97%. - MS: M + 249. - IR (CHC13): Wem"1 = 1240, 1200 ( P = 0 ) ; 1160 ( P - O - E t ) ; 1050, 1020, 960 ( P - O - C ) . Perchlorat: Schmp. 106 °C (Ethanol/ Ether) .
C „ H 2 4 N 0 3 P • HC104 (349,7) Ber. C 37,77 H 6,91 N 4,00, Gef. C 37.63 H 7.01 N 4.02.
Morpholino-methan-phosphonsäure-diethylester (4)
Farbloses Öl vom Sdp.0.n3: 109 °C; Lit. [19] Sdp.,: 124 °C. Ausb. 90%. Perchlorat: Schmp. 171 °C (Ethanol/Ether).
C9H2()N04P • HC104 (337,7) Ber. C 32,10 H 5,97 N 4,14, Gef. C 32,09 H 5,99 N 4,20.
Darstellung von Dimethylamino-methan-phosphonsäure-diethylester (5)
Die Darstellung von 5 erfolgte nicht nach [2], da diese nicht zu befriedigenden Ausbeuten führte.
112,5 g wäßrige 40-proz. Dimethylamin-Lösung (A 1 mol) wurden in der Kälte mit 43 g 35-proz. Formaldehyd-Lösung ( = 500 mmol) unter Rühren versetzt. Danach wurden 69.0 g (500 mmol) Diethyl-phosphit zugetropft. Nach Sättigung mit Kaliumcar-bonat wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtempe-ratur belassen.
Zur Aufarbeitung wurde wiederholt mit Chloro-form extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Abziehen des Lösungsmittels i .Vak. hinterblieb ein gelbliches Öl, das zur weiteren Reini-gung i. Hochvak. fraktioniert wurde: Farbloses Öl vom Sdp.n.5: 84 °C; Lit. [19] Sdp.0,5: 8 3 - 8 5 °C. Ausb. 56,4 g (58%). Perchlorat: Schmp. 128 °C (Ethanol/Ether).
C 7 H 1 8 N0 3 P HC104 (295,7) Ber. C 28,43 H 6,13 N 4,73, Gef. C 28,59 H 6,30 N 4,71.
Dehydrierungen der Dialkylamino-phosphonsäure-diethylester 1 - 5 mit Hg(II)-EDTA
Allgemeine Vorschrift
Die Hg(II)-EDTA-Dehydrierung [18] erfolgte in Anlehnung an [20].
Das ausgefallene Hg wurde rhodanometrisch be-stimmt.
Aufarbeitung: Der wäßrige Ansatz wurde mit Am-moniak alkalisiert und mit Methylenchlorid erschöp-fend extrahiert, zuletzt nach Sättigung der wäßrigen Phase mit Ammonsulfat . Nach Trocknen über Na-triumsulfat. Filtrieren und Abziehen des Lösungs-mittels wurde der Rückstand als Rohausbeute gewo-gen. Hiervon wurde ein orientierendes DC angefer-tigt. Der harzige, meist dunkelrotbraune bis braune Rückstand wurde mit einer mehrfachen Menge Na-triumsulfat versetzt. Durch Zugabe und Abziehen von Chloroform wurde das Polymerisat auf Natrium-sulfat aufgetragen. In einer Soxhlet-Apparatur konn-
H. Möhrle —W. Vetter • Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen 1669
te das Substanzgemisch mit Petrolether (Sdp. 40—60 °C) extrahiert werden. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde das erhaltene, nahezu de rei-ne, gelbe Öl gewogen. Zur weiteren Reinigung wur-de es danach einer Kugelrohrdestillation unterwor-fen, wobei die angegebenen Ausbeuten an Endpro-dukten erhalten wurden.
C 10H20NO4P Ber. C 48,19 H 8,09 N 5,61 Molmasse 249,2, Gef. C 47,90 H 8,34 N 5,68 Molmasse 249 (ms).
Dehydrierung von 1-Pyrrolidinyl-methan-phosphonsäure-diethytester (1)
1 g 1 wurde mit 8 Oxidat.-Äquivalenten Hg(II)-E D T A (aus 3,91 g HgO und 6,76 g Na .EDTA) bei 8 5 - 9 0 °C 60 min dehydriert.
Abgeschiedene Hg-Menge: für 4 Oxid.-Äquiv. Ber. 91,8 ml 0,2 N NH4SCN. Gef. 83,1 ml 0,2 N NH4SCN. (91,7% d.Th.)
Rohausbeute: 560 mg (52,8% d .Th . ) rotbraunes, zähflüssiges Öl. Ausb. 420 mg (39,6% d.Th.) farb-loses Öl von (2-Oxo-l-pyrrolidinyl)-methan-phos-phonsäure-diethylester (6); Sdp.0 02: 95—98 °C (Luft-bad-Temp. bei Kugelrohrdest.). — IR (CHC13): v/cm - 1 = 1690 (C=0-Lac tam) ; 1240-1210 ( P = 0 ) ; 1170 ( P - O - E t ) ; 1060, 1030, 980 ( P - O - C ) . - !H-NMR (CDC13): <3/ppm = 4,18 (p. 8 H . P - 0 - C H 2 ) , 3,73 (d, 2H, P - C H 2 - N ) , 3,62 (grobes t, 2 H , N - C E L ) , 2 ,67-1,77 (m, 4H, C O - Q L - C H , ) , 1,37 (t, 6 H , CH3).
C9H18NO4P Ber. C 45,96 H 7,71 N 5,96 Molmasse 235,2, Gef. C 45,54 H 8,02 N 5,83 Molmasse 235 (ms).
Dehydrierung von Perhydro-1 -azepinyl-methan-phosphonsäure-diethylester (3)
1 g 3 wurde mit 8 Oxidat.-Äquivalenten Hg(II)-E D T A (aus 3,47 g HgO und 6,00 g Na 2 EDTA) bei 8 5 - 9 0 °C 60 min dehydriert.
Abgeschiedene Hg-Menge: für 4 Oxid.-Äquiv. Ber. 80,2 ml 0,2 N NH4SCN, Gef. 56,4 ml 0,2 N NH4SCN. (70,3% d.Th. )
Rohausbeute: 943 mg (89,8% d.Th.) rotbraunes, zähflüssiges Öl. Ausb. 260 mg (24,6% d .Th . ) farb-loses Öl von 2-Oxoperhydro-l-azepinyl-methan-p h o s p h o n s ä u r e - d i e t h y l e s t e r (8); Sdp.0.o3: 105-108 °C (Luftbad-Temp. bei Kugelrohrdest.). -IR (CHC13): v/cm - 1 = 1645 (C=0-Lac tam) ; 1245-1200 ( P = 0 ) ; 1160 ( P - O - E t ) ; 1050, 1020, 960 ( P - O - C ) . - 'H-NMR (CDC13): <3/ppm = 2,40 (p, 4 H , P - O - C H , ) , 3,97 (d, 2H, P - C H 2 - N ) , 3,58 (m, 2 H , N—CH-»), 2,62 (m, 2H, C O - C H 2 ) , 1,75 (m, 6 H , N - C H 2 - C H 2 - C H 2 - C H 2 ) , 1,33 (t, 6 H , CH3).
C U H 2 2 NO 4 P Ber. C 50,10 H 8,42 N 5,32 Molmasse 263,3, Gef. C 49,79 H 8,83 N 5,45 Molmasse 263 (ms).
Dehydrierung von Piperidino-methan-phosphonsäure-diethytester (2)
1 g 2 wurde mit 8 Oxidat.-Äquivalenten Hg(II)-E D T A (aus 3,68 g HgO und 6,33 g Na 2 EDTA) bei 8 5 - 9 0 °C 60 min dehydriert.
Abgeschiedene Hg-Menge: für 4 Oxid.-Aquiv. Ber. 85,1 ml 0,2 N NH4SCN, Gef. 56,3 ml 0,2 N NH4SCN. (66,0 d.Th.)
Rohausbeute: 850 mg (80,9% d .Th . ) rotbraunes, zähflüssiges Öl. Ausb. 390 mg (37,1% d.Th. ) farb-loses Öl von 2-Oxo-piperidino-methan-phosphon-säure-diethylester (7); Sdp.0.03: 9 5 - 1 0 0 °C (Luftbad-Temp. bei Kugelrohrdest.). — IR (Film): v/cm - 1 = 1630 (C=0-Lac tam) ; 1220 ( P = 0 ) ; 1160 ( P - O - E t ) ; 1035, 1010, 945 ( P - O - C ) . - 'H-NMR (CDC13): öl ppm = 4,15 (p, 6 H , P - O - C H - ) ) , 3,86 (d, 2 H , P - C H 2 - N ) , 3,51 (m, 2 H , N - C H 2 ) , 2,40 (m, 2 H ,
Dehydrierung von Morpholino-methan-phosphonsüure-diethytester (4)
1 g 4 wurde mit 8 Oxid.-Äquivalenten Hg(II)-E D T A (aus 3,65 g HgO und 6,72 g Na 2 EDTA) bei 8 5 - 9 0 °C 60 min dehydriert.
Abgeschiedene Hg-Menge: für 4 Oxid.-Äquiv. Ber. 79,6 ml 0,2 N NH4SCN, Gef. 87,3 ml 0,2 N NH4SCN. (109,6% d.Th. )
Rohausbeute: 750 mg (70,8% d.Th. ) rotbraunes, zähflüssiges Öl. Ausb. 74 mg (7% d. Th.) nahezu farb-loses Öl von 3-Oxomorpholino-methan-phosphon-säure-diethylester (9); Sdp.0.o2:100-105 °C (Luftbad-Temp. bei Kugelrohrdest.). — IR (CHC13): v/cm - 1 = 1663 ( C = 0 - L a c t a m ) ; 1240-1200 ( P = 0 ) ; 1160 ( P - O - E t ) ; 1050, 1020, 970 ( P - O - C ) . - 'H-NMR (CDC13): (3/ppm = 4 , 4 - 3 , 5 (m, 12H, P - 0 - C H 2 ,
H. Möhrle —W. Vetter • Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen 1670
P—CH-.—N, C O - C F L - O - C I T - C I T - N ) , 1,33 (t, 6 H , CH3).
C9H18NO5P Ber. C 43,03 H 7,22 N 5.57 Molmasse 251,2, Gef. C 42,71 H 7,59 N 5,30 Molmasse 251 (ms).
Dehydrierung von Dimethylamino-methan-phosphonsäure-diethylester (5)
1 g 5 wurde mit 8 Oxidat.-Äquivalenten Hg(II)-E D T A (aus 4,44 g HgO und 7,67 g Na.EDTA) bei 95 °C 60 min dehydriert.
Abgeschiedene Hg-Menge: für 4 Oxid.-Äquiv. Ber. 204,9 ml 0,1 N NH4SCN, Gef. 201,3 ml 0,1 N NH4SCN. (98,3% d .Th. )
Die nach der allgemeinen Vorschrift erhaltene Rohausbeute betrug 750 mg (71,9% d.Th.) . Nach Aufnehmen dieses Rückstandes mit 20 ml 1-proz. Salzsäure, die mit Ammoniumsulfat gesättigt war, wurde in üblicher Weise in Neutral- und Basenphase getrennt. Die isolierten Rückstände hatten in beiden Fällen ölige Beschaffenheit. Die Neutralphase war de einheitlich und wurde zur weiteren Reinigung i. Hochvak. fraktioniert destilliert.
Ausb. 610 mg (57% d.Th.) , nach der Destillation noch 510 mg (48% d.Th.) farbloses Öl von N-Me-thyl-formamido-methan-phosphonsäure-diethylester (10); Sdp.0.02: 95 °C. - DC: Rf = 0,43 (Fließmittel: Benzol/Essigester/Diethylamin 40+40+20; Sorbens: DC-Fertigplatte Kieselgel 60 F254, Merck). - IR (CHC13): v/cm - 1 = 1675 ( C = 0 - A m i d ) ; 1235-1205 ( P = 0 ) ; 1160 ( P - O - E t ) ; 1045, 1020, 970 ( P - O - C ) . - 'H-NMR (CDCI3): ö/ppm = 8,06 (gro-bes s, 1H, H - C O ) , 4,16 (p, 4H, P - 0 - C H 2 ) , 3,77 und 3,62 (je d, 2 H , P - C H . - N , Rotamer A und B), 3,11 und 3,00 (je s, 3H, N - C H 3 , Rotamer A und B), 1,33 (t, 6H, CH3) .
C7H1 6NO4P Ber. C 40,19 H 7,71 N 6,69 Molmasse 209,2, Gef. C 40,30 H 7,78 N 6,70 Molmasse 209 (ms).
Die Basenphase bestand laut DC im wesentlichen aus Ausgangssubstanz 5. Zur Reinigung wurde im Kugelrohr i. Hochvak. destilliert. Das IR-Spektrum bewies die Identität mit der Ausgangssubstanz 5. Ausb. 80 mg. - DC: Rf= 0,43 (Fließmittel: Aceton/ Petrolether Sdp. 4 0 - 6 0 °C/Ammoniak konz. 70+30+1; Sorbens: DC-Fertigplatte Kieselgel 60 F254, Merck).
Nach Perforation des wäßrigen ammoniakalischen Ansatzes mit Chloroform konnten außer 5 noch Spu-ren einer zweiten Base erhalten werden, die einen RrWert von 0,23 aufwies. Bei der Detektion mit
Mütings-Reagens [21] färbte sich die Substanz lachs-rot an. Es handelt sich hier vermutlich um Methyl-aminomethan-phosphonsäure-diethylester (17).
Saure Hydrolyse von 2-Oxopiperidino-methan-phosphonsäure-diethxlester (7)
500 mg (2 mmol) 7 wurden in 5 ml 3 N HCl gelöst. Der Ansatz wurde sofort mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden verworfen. Nach Einengen der wäßrigen Phase am Rotavapor oder nach Versetzen mit Aceton wurde das Produkt 18 erhalten und aus Ethanol/Ether umkristallisiert.
Ausb. 350 mg (82% d.Th. ) weiße Kristalle von 2-Oxo-piperidino-methan-phosphonsäure (18); Schmp. 174 °C. - IR (KBr): Wem"1 = 3500-1600 (starke Bandenverbreiterung durch Wasserstoff-brücken), 1600 (C=0-Lac t am, durch Wasserstoff-brückenbindung zu niedriger Wellenzahl verscho-ben). - 'H-NMR ( D 2 0 ) : cVppm = 3,86 (d, 2H, P - C H . - N ) , 3,55 (m, 2 H , N - C H . ) , 2,45 (m, 2H, C O - C H 2 ) , 1,85 (m, 4 H , N - C H , - C H , - C H 2 ) .
500 mg (2 mmol) 18 wurden in wenig Methanol gelöst und mit überschüssiger, etherischer Diazome-than-Lösung versetzt. Nach Abdunsten des Lösungs-mittels hinterblieb ein gelbliches Öl, das zur weiteren Reinigung im Kugelrohr destilliert wurde.
Ausb. 430 mg (82% d .Th . ) hellgelbes Öl von 19. Sdp.n 05: 9 0 - 9 5 °C (Luftbad-Temp. bei Kugelrohr-dest.). - IR (CHC13): v/cm"1 = 1645 (C=0-Lac-tam); 1240, 1210 ( P = 0 ) ; 1060. 1040, 940 ( P - O - C ) ; 1180 ( P - O - M e ) . - 'H-NMR (CDC13): d/ppm = 3,87 (d, 2 H , P - C H 2 - N ) , 3,78 (d, 6H, P - 0 - C H 3 ) , 3,52 (m, 2 H , N - C H 2 ) , 2,43 (m, 2 H , C O - C H 2 ) , 1,85 (m, 4 H , N - C H 2 - C H : - C H 2 ) .
C8H1 6NO4P Ber. C 43,44 H 7,29 N 6,33 Molmasse 221,2, Gef. C 43,20 H 7,25 N 6,30 Molmasse 221 (ms).
Hydrolyse von 2-Oxoperhydro-l-azepinyl-methan-phosphonsäure-diethylester (8)
100 mg (380 mol) 8 wurden in 0.6 ml D : 0 gelöst. Die Lösung wurde in einem NMR-Röhrchen trop-fenweise mit [D]Trifluoressigsäure versetzt und da-bei jeweils ein Protonenresonanz-Spektrum aufge-nommen. Die Reaktion war nach 15 min und nach Zusatz von 2 Tropfen Säure beendet. Nach Abzie-hen des Lösungsmittels i .Vak. hinterblieb ein kri-
H. Möhrle —W. Vetter • Reaktionsbeteiligung von Phosphonester-Nachbargruppen bei Amindehydrierungen 1 6 7 1
stalliner Rückstand, der aus E thano l /E the r umkri-stallisiert wurde.
Ausb . 68 mg (80% d . T h . ) weiße Kristalle von 2-Oxoperhydro- l -azep inyl -methan-phosphonsäure (20); Schmp. 185 °C (E thano l /E the r ) . - IR (KBr) : v /cm - 1 = 3500—1600 (s tarke Bandenverbre i t e rung durch Wassers tof fbrücken) , 1560 (brei t . Lac tam, durch Wassers tof fbrückenbindung zu niedriger Wel-lenzahl verschoben). — ' H - N M R (D^O): (3/ppm = 3,89 (d, 2 H , P - C H 2 - N ) , 3,66 (m, 2 H , N - C H 2 ) , 2,66 (m, 2 H , C O - C H 2 ) , 1,78 (m, 6 H , N - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 ) .
C 7 H 1 4 N O 4 P H , O Ber . C 37,33 H 7,16 N 6,22 Molmasse 225,2, Gef . C 37,60 H 7,31 N 6,10 Molmasse 207 [fdms (ohne Hydratwasser)] .
Darste l lung analog 19 aus 20. Sdp.0.o5: 9 2 - 9 8 °C (Lu f tbad -Temp . bei Kugelrohrdest . ) . - IR (CHC13): v / c m - 1 = 1650 ( C = 0 - L a c t a m ) ; 1210-1240 ( P = 0 ) ; 1060, 1040 ( P - O - C ) ; 1180 ( P - O - M e ) . - 'H-N M R (CDC13): (3/ppm = 3,88 (d, 2 H , P - C H 2 - N ) , 3,77 (d, 6 H , P - O - C H 3 ) , 3 , 7 - 3 , 4 (m, 2 H , N - C H 2 ) , 2 , 8 - 2 , 4 (m, 2 H , C O - C H 2 ) , 1,75 (m, 6 H , N - C H 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 ) .
H e r r n Prof. Dr . G . Hägele , Universität Düssel-dor f , danken wir für die A u f n a h m e und Hilfe bei der In te rpre ta t ion der ' 'P -NMR-Spekt ren und dem Fonds der Chemischen Industrie für die finanzielle Unte r s tü tzung unserer Arbei t .
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