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Third Department of Medicine

Therapie des „high-risk“ MDS

und AML

(außerhalb Transplantation)

Thomas Kindler

25 June 2014


Therapie des high-risk MDS und AML

Über welche Patienten sprechen wir?

Ein Wort zur allogenen HSZT

Epigenetische Therapie

Chemotherapie-Ansätze

Ausblick und pragmatische Ansätze

Zusammenfassung

2


Patientengruppe

Erkrankungs-spezifische Faktoren

MDS mit intermediärem und hohem Risiko nach IPSS

MDS mit hohem und sehr hohem Risiko nach IPSS-R

AML nach WHO (> 20% Blasten)

Übergang von high-risk MDS in AML ist fliesend

Patienten-spezifische Faktoren

ECOG > 2

Co-Morbidität

[Alter > 70 Jahre]

3


Welche Patienten haben ein hohes Risiko?

Bsp. 1: -7, 15% Blasten im KM, Hb 9,0 g/dl, Plt 60/nl, ANC 1,1/nl

IPSS: 2,5 = high

4

Greenberg P. et al. Blood 1997; Greenberg P et al. Blood 2012; Bejar R. Hematology 2013

IPSS-R: 7,5 = very high


Welche Patienten haben ein hohes Risiko?

Bsp. 2: normal, 4% Blasten im KM, Hb 7,5 g/dl, Plt 30/nl, ANC 0,4/nl

IPSS: 1,0 = Int-1

5

Greenberg P. et al. Blood 1997; Greenberg P et al. Blood 2012; Bejar R. Hematology 2013

IPSS-R: 5,0 = high


Optimale Therapie

Eradikation des malignen

Klons

Rekonstitution der normalen

Hämatopoese

Heilung der Erkrankung

6

SCT

Induktion

AZA/DEC

EPO/G-CSF

LDAC

BS

C

Heilung

Palliation

Wenig Nebenwirkungen

Beste Lebensqualität


Therapieoptionen – ELN-Algorhytmus

7

?

?

?

ECOG

HCT-CI

QoL/fatigue

...


RIC allogene SZT in low versus high risk MDS

Markov Decision Model

Alter: 66 vs. 64 Jahre

IPSS (non-HSCT/HSCT):

Low/Int-1: 214/ 73

Int-2/High: 164/45

median Follow-up: 30 Monate

ECOG: < 2

Überleben jeweils mit QoL

assoziiert (QALE)

8

Koreth J et al. JCO 2013;31:2662-2670


HSCT bei high-risk MDS oder sekundäre AML

Alter: 60-70 Jahre

ECOG ≤ 2

donor (n=103) vs. no-donor

(n=75)-Vergleich

no-donor: AZA-Therapie

OS verbessert bei:

ECOG 0

Zytogenetik good risk

HSCT

9 Platzbecker U et al. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18(9):1415 - 1421

39%

23%


Epigenetische Therapie- 5-Azacitidin (Vidaza®)

Anwendungsgebiet:

Vidaza® ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten,

die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht

geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen:

myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem Risiko 2

oder hohem Risiko nach International Prognostic Scoring System

(IPSS),

chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10 – 29%

Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung,

akute myeloische Leukämie (AML) mit 20 – 30% Blasten und

Mehrlinien-Dysplasie gemäß Klassifikation der World Health

Organisation (WHO).

10


AZA-001-Studie

Medianes Alter:

69/ 70 Jahre

Int-2 + high risk:

89/ 87%

ECOG 0 + 1:

92/ 93%!

75mg/m2 für 7d,

WH alle 28 d

Conventional

care:

BSC (105)

LDAC (49)

IC (25)

11

Fenaux P et al. The Lancet Oncology, Volume 10, Issue 3, 2009, 223 - 232

15 Monate

24,5 Monate

78% 3 Zyklen AZA


AZA-001-Studie

Azacitidin ist in allen Subgruppen aktiv, insbesondere auch

bei Patienten mit schlechter Zytogenetik (-7; komplexer

Karyotyp)

12


AZA-001-Studie

Vergleich Ansprechen AZA vs. LDAC in Abhängigkeit des

genetischen Risikoprofils

13

Fenaux P. et al. BJH 2010;149:244-249

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2141.2010.08082.x/full#f2


AZA-001-Studie

Höhere Rate an Remissionen unter Azacytidin

Dauer der Remission (CR, PR, HI): 13,6 vs. 5,2 Monate

Transfusions-Unabh.: 45% vs. 11,4%

14


Verbessertes OS in AML-Patienten mit niedrigen Blastengehalt

Subgruppen-Auswertung AZA-001-Studie

Alter: 70 Jahre

Blasten: 23%

CCR:

47% BSC

34% LDAC

19% IC

CR-Raten

CCR: 16%

AZA: 18%

15

Fenaux P et al. JCO 2010;28:562-569


AZA bei Patienten > 75 Jahre effektiv

16

Seymour JF. et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2010;3:218-227


Dauer der Vidaza-Therapie

17

Mediane Zeit bis zum ersten

Ansprechen (CR, PR, mCR,

HI): 2,2 Monate

48% zeigen Verbesserung im

Verlauf nach weiteren 3 Zyklen

im Median

Silverman LR. et al. Cancer 2011;117:2697


Prognosefaktoren für Ansprechen und OS

Compassionate, patient-named program

Auswertung von 282 Patienten (Int-2/ high risk/ RAEB-t)

Mediane Zyklenzahl: 6

Ansprechen und Dauer:

CR: 14% - 10,4

PR: 3% - 9,8

mCR: 31% - 8,0

HI: 15% - 7,9

SD: 22%

PD: 18%

OR: 43% - 9,5

18

Itzykson R et al. Blood 2011;117:403-411



19


15 Monate

6,1 Monate

21,4 Monate

9,3 Monate

Bsp. 1: ECOG 1, -7, >4 EK´s, 1% Blasten im PB:

4 Punkte = high (6,1 Monate vs. BSC 8-18 Monate!)

Bsp. 2: ECOG 1, normal, > 4 EK´s, 0% Blasten im PB:

1 Punkt = intermediär 15 Monate



20


15 Monate

6,1 Monate

21,4 Monate

9,3 Monate

Medianes OS 13,0 vs. 24,4 Monate (AZA-001-Studie)

ECOG >2: 20% vs. 7%

ECOG >3, vorherige LDAC (10%), t-MDS (26%), modifizierte AZA-

Therapie (28%)


Verbessert HI ohne morphologisches Ansprechen OS?

unabh. von ECOG, periphere Blasten, Zytogenetik oder

Transfusion-abh.

21



Überleben nach AZA-Versagen

22

Prébet T et al. JCO 2011;29:3322-3327

Medianes Überleben: 5,6 Monate


Epigenetische Therapie - Decitabin (Dacogen®)

Anwendungsgebiet:

Dacogen ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten

ab einem Alter von 65 Jahren mit neu diagnostizierter de novo

oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäß

der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), für

die eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommt.

23


Decitabin in high risk MDS

233 Patienten, medianes Alter 70 Jahre

15 mg/m2, 3x/d für 3 Tage, WH alle 6 Wochen vs. BSC

Im Median 4 Zyklen, Zeit bis zum Ansprechen 3,8 Monate

OS: 10,1 vs. 8,5 n.s.!

PFS: 6,6 vs. 3,0

OR: 34% vs. 2%

CR: 13% vs. 0%

PR: 6% vs. 0%

HI: 19% vs. 2%

QoL verbessert

AML-Risiko

24

Lübbert M et al. JCO 2011;29:1987-1996


Decitabin in high risk MDS – ein Dosierungsproblem?

99 Patienten, medianes Alter 72 Jahre

20 mg/m2, 1x/d für 5 Tage, WH alle 4 Wochen

Zeit bis zum Ansprechen 1,7 Monate

OR: 51%

CR: 17%

mCR: 15%

HI: 18%

Dauer: 10 Monate

Med. OS: 19,4 Monate

25

Steensma D P et al. JCO 2009;27:3842-3848


Decitabin in AML – Phase II-Studien

Cashen et al.

JCO 2010

Blum et al.

PNAS 2010

Lübbert et al.,

Haematologica 2012

N 55 53 227

Dosierung 20mg/m2 für 5d,

WH alle 4 Wochen

20mg/m2 für 10d,

WH alle 4 Wochen

15mg/m2 3x/d, d1-3,

WH alle 6 Wochen

Alter 74 Jahre 74 Jahre 72 Jahre

Sek. AML 42% 36% 51%

KM-Blasten 50% - 56%

ORR 25% (+29% SD) 64% 26%

Time to response 3 Zyklen 4 Zyklen 2 Zyklen

CR/CRi 24%/2% 49%/15% 13%/ 29% (PR)

poor risk cytog. + + +

PB-Blasten 7% bei > 1/nl 50% bei > 50/nl -

OS (alle/responder) 7,7 / 14 Monate 12,7 (alle) 5,5 Monate

Febrile Neutropenie

30d Mortalität

29%

7%

68%

2%

33,5% ( °3/4 Tox.)

12,8%

26


Decitabine in AML – Phase III-Studie

27

Decitabine Investigators choice

(LDAC 218 von 243)

N 485

Dosierung 20mg/m2 für 5d,

WH alle 4 Wochen

20mg/m2 s.c./d für 10d,

WH alle 4 Wochen

Alter 73 Jahre

Sek. AML 35%

KM-Blasten 46%

CR/CRp 17,8% 7,8%

poor risk cytog. n.s.

BM-Blasten > 30%

Febrile Neutropenie 32% 22%

Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):2670–2677


Decitabine in AML – Phase III-Studie

28

Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):2670–2677


LDAC vs. HU

29

Burnett AK et al. Cancer 2007;109(6)


„Pick a Winner trial“

30

Hills RK and Burnett AK Blood 2011;118:2389-2394


Volasertib

Plk1- (IC50 0.87 nM) und Plk2/3-Inhibitor (IC50: 5 und 56 nM)

Phase I, II und III Studien in Kombination mit LDAC bei AML

NW: Zytopenien; Infekte; reversible, dosisabh. QTc-Verlängerungen

31


In Zukunft?

Kombinationstherapie

Neue Substanzen

Optimierung der Dosis/ Intervall

Sequentielle Therapie

32


Kombinationen und neue Medikamente

Azacytidine + Vorinostat Phase III ongoing

Decitabine + Vorinostat

Azacytidine + Entinostat kein Benefit zu Monotherapie

Decitabine + Valproinsäure kein Benefit zu Monotherapie

Bisher hat keine Kombinationstherapie mit einem HDACi zu

einem verbesserten Überleben geführt

Azacytidine + Lenalidomid Phase III ongoing

Romiplostin, EPO, GCSF, Sorafenib, GO

Decitabine + Bortezomib

…

33


Neue Substanzen

Orales Azacytidin/ Decitabine

SGI-110 (Stabilisator von Decitabine)

Gemtuzumab Ozogamicin

Clofarabine (Purin-Analogon)

Sapacitabine (Purin-Analogon)

Rigosertib (Plk1-Inhibitor)

Volasertib (Plk1-Inhibitor)

…

34


Dosisoptimierung und Intervall

35

Navada SC et al. JCI 2014;124:40-46

2´-deoxy-5-azacytidine

Stresemann C and Lyko F. Int.J.Cancer 2008;123:8-13

http://www.jci.org/assets/297994/zoom/off



In hohen Dosierungen wirken 5-Azacytidine und Decitabine

als Antimetabolite mit zytotoxischen Eigenschaften

Verstärkung von Zytopenien durch Zerstörung funktioneller HSCs

Epigenetische Effekte treten bereits bei niedrigen

Dosierungen auf

Depletion von DNMT1 Hemmung der DNA-Methylierung

Wirkung tritt in der S-Phase des Zellzyklus ein

5-AZA (75mg/m2) ist Prodrug von Decitabine (20mg/m2)

Bei einer Konversionsrate von 10% ist die effektive 5-AZA-Dosis 7,5

mg/m2

Ist die Dosis von Decitabine (5-Azazytidine) zu hoch?

36



Toxizität von Decitabine höher als nach 5-Azacytidine?

Effektivität von Decitabine bei Hämoglobinopathien (ß-

Thalasämie, Sichelzellanämie)

Dosierung: 3,5-7 mg/m2 bis zu 3x/Woche

Keine hämatologische Toxizität

Klinische Studie mit low-dose Decitabine (ASH 2012, #1696)

N=25

CR: 4/25; HI: 7/25; SD: 10/25

CCyR: 6/12

Geringere Dosierung, weniger Toxizität, häufigere

Applikation

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