Studiendokumente - Pflicht oder Kür?
DACH Symposium
07.-08. März 2016
Rebecca Jathe & Annette Laupert
Klinisches Monitoring
Interdisziplinäres Zentrum Klinische Studien (IZKS)
Leitung: Prof. Dr. Annegret Kuhn
Universitätsmedizin Mainz
1. Grundlagen: Essentielle Dokumente
2. GCP-Addendum
3. Essentielle Dokumente in der Praxis
Agenda: Studiendokumente
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Essentielle Studiendokumente
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Definition
„Unter essentiellen Studiendokumenten sind die Unterlagen
zu verstehen, die einzeln und zusammen eine Bewertung der
Durchführung der klinischen Prüfung sowie der Qualität der
erhobenen Daten ermöglichen […]“
(ICH-GCP-Leitlinie Abschnitt 8.1)
Qualitätssicherung der klinischen Prüfung
Erfüllung der Nachweispflicht von Sponsor und Prüfer, über
die Durchführung im Einklang mit der guten klinischen
Praxis (ICH-GCP) und allen geltenden gesetzlichen
Bestimmungen
die prüfplangerechte Behandlung der Studienteilnehmer
die Wahrung der Sicherheit der Studienteilnehmer
die Vertrauenswürdigkeit und Nachvollziehbarkeit der
erhobenen Daten
Essentielle Dokumente: Funktionen I
4
5
Essentielle Dokumente: Funktionen II
Bilden die Grundlage der Überprüfung durch Monitore,
Auditoren und Inspektoren.
Verantwortlich für die Vollständigkeit und Richtigkeit der
Unterlagen ist der Sponsor bzw. Prüfer.
Bei fehlenden Unterlagen ist die Nachweispflicht nicht erfüllt.
„Fortlaufende Akten“
Trial Master File (TMF)
• Verantwortung: Sponsor
• Studienordner
• Zentrumsspezifische wesentliche
Dokumente aller Zentren
• Generelle studienspezifische
Dokumente
• Generelle studienunabhängige
Dokumente
Investigator Site File (ISF)
• Verantwortung: Prüfer
• Prüfarztordner
• Zentrumsspezifische
wesentliche Dokumente der
Prüfstelle
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1. Grundlagen: Essentielle Dokumente
2. GCP-Addendum
3. Essentielle Dokumente in der Praxis
Agenda: Studiendokumente
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EMA – Ergebnisse Inspektionen 2000 - 2012
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gültig voraussichtlich ab November 2016
GCP-Addendum
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ICH-Grundgedanke: Alle Länder machen es gleich!
Gegenseitige Anerkennung der klinischen Daten!
Warum neu?
20 Jahre alt: Veränderung bzgl. Globalisierung,
Studienkomplexität und technologischer Entwicklungen
Expert Working Group (Beteiligung von Inspektoren)
• Dieses Addendum reflektiert die Ergebnisse der Inspektoren.
GCP-Addendum
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ICH-Grundgedanke: Alle Länder machen es gleich!
Gegenseitige Anerkennung der klinischen Daten!
Warum neu?
20 Jahre alt: Veränderung bzgl. Globalisierung,
Studienkomplexität und technologischer Entwicklungen
Expert Working Group (Beteiligung von Inspektoren)
• Dieses Addendum reflektiert die Ergebnisse der Inspektoren.
N GCP-Addendum
Fokus: „…essential to ensuring human subject
protection and the reliability of trial results“
GCP-Addendum
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1. Glossar
• Certified Copy, Monitoring Plans, Monitoring Report , Validation of
computerized systems
4. Investigator
• Verantwortung / Aufsichtspflicht liegt beim Prüfer (Prüfgruppe und
Auftragnehmer)
5. Sponsor
• Risikoadaptiertes Qualitätsmanagement
• Auftragsforschungsunternehmen beaufsichtigen
8. Essential Documents
GCP-Addendum – Was ist neu?
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GCP-Addendum – Was ist neu?
1. Glossar
• Certified Copy, Monitoring Plans, Monitoring Report , Validation of
computerized systems
4. Investigator
• Verantwortung / Aufsichtspflicht liegt beim Prüfer (Prüfgruppe und
Auftragnehmer)
5. Sponsor
• Risikoadaptiertes Qualitätsmanagement
• Auftragsforschungsunternehmen beaufsichtigen
8. Essential Documents
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GCP-Addendum – Was ist neu?
1. Glossar
• Certified Copy, Monitoring Plans, Monitoring Report , Validation of
computerized systems
4. Investigator
• Verantwortung / Aufsichtspflicht liegt beim Prüfer (Prüfgruppe und
Auftragnehmer)
5. Sponsor
• Risikoadaptiertes Qualitätsmanagement
• Auftragsforschungsunternehmen beaufsichtigen
8. Essential Documents
ICH-GCP-Leitlinie Abschnitt 8.2 bis 8.4
• Zusammenstellung der mindestens erforderlichen Unterlagen vor
Beginn, während und nach Abschluss / Abbruch der klinischen
Prüfung
• Erläuterung von Zweck und Ablageort essentieller Dokumente
GCP: Tabellarische Listung
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8. Essential Documents
Depending on the activities being carried out, individual trials may require
additional documents not specifically mentioned in the essential document
list. The sponsor and/or investigator/institution should include these as part
of the trial master file.
Kapitel 8 beschreibt das Minimum an essentiellen Dokumenten!
Der spezifische Prüfplan steht im Fokus!
Essentiell sind alle Dokumente, die für die Nachvollziehbarkeit und
Bewertung der klinischen Studie notwendig sind: Validität der Daten
und Patientensicherheit!
Insbesondere sind die TMF betroffen!
• Validierungsunterlagen (Schnittstellen), GMP, Protokollabweicher etc.
GCP-Addendum
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Ergänzungen zum Umgang mit essentiellen Dokumenten
bzgl. Ablagesystem, Standortfestlegung, Zugang zu
Dokumenten, Archivierung, etc.
Dokumentation von TMF-/ISF-Aufteilung
8. Essential Documents
The sponsor and investigator / institution should maintain a record of the
location(s) of their respective essential documents. The storage system
(irrespective of the media used) should provide for document identification,
search and retrieval.
GCP-Addendum
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Sponsor muss sicherstellen, dass der Prüfer Kontrolle über
den kontinuierlichen Zugang zu allen essentiellen
Dokumenten hat (auch CRF).
8. Essential Documents
The investigator/institution should have control of all essential documents
and records generated by the investigator/institution before, during and after
the trial.
The sponsor should ensure that the investigator has control of and
continuous access to the CRF data reported to the sponsor. The sponsor
should not have exclusive control of those data.
GCP-Addendum
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Derjenige, der die Kopie erstellt, bestätigt, dass das Dokument
dem Original entspricht (mit Datum und Unterschrift beglaubigen).
Archivierung: Ausdruck beglaubigen lassen oder elektronischen,
validierten Prozess verwenden.
1. Glossary
1.11.1. Certified Copy
A paper or electronic copy of the original record that has been verified (e.g.
by a dated signature) or has been generated through a validated process to
produce an exact copy having all of the same attributes and information as
the original.
8. Essential Documents
When a copy is used to replace an original document, the copy should fulfill
the requirements for certified copies.
GCP-Addendum
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2. The Principles of ICH GCP
2.10
This principle applies to all records (paper or electronic) referenced in this
guideline.
Die Nachvollziehbarkeit der Studiendokumente ist
unabhängig vom Medium (papierbasiert/elektronisch).
GCP-Addendum
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Der Prüfer ist verantwortlich.
Relevante Schnittstellen müssen überwacht werden.
4. Investigator
4.2.5.
The investigator is responsible for supervising any individual or party to
whom the investigator delegates study tasks conducted at the trial site.
4.2.6.
If the investigator/institution retains the services of any party to perform study
tasks they should ensure this party is qualified to perform those study tasks
and should implement procedures to ensure the integrity of the study tasks
performed and any data generated.
GCP-Addendum
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Quelldaten müssen mit einem „Audit Trail“ versehen sein
- sowohl papierbasiert als auch elektronisch.
Korrekturen, Zusätze und Löschungen müssen
nachvollziehbar sein
Lesbarkeit muss gewährleistet sein.
4. Investigator
4.9.1 Records and Reports
The investigator should maintain adequate and accurate source documents
and trial records that include all pertinent observations on each of the site’s
trial subjects. Source data should be attributable, legible, contemporaneous,
original, accurate, and complete. Changes to source data should be
traceable, should not obscure the original entry and should be explained if
necessary (e.g. via an audit trail).
GCP-Addendum
1. Grundlagen: Essentielle Dokumente
2. GCP-Addendum
3. Essentielle Dokumente in der Praxis
Agenda: Studiendokumente
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File Notes
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Aktueller Einsatz von File Notes:
1. Bei Entnahme von Dokumenten und als Hinweis auf eine
abweichende Aufbewahrung vom ISF
2. Zur Dokumentation eines bestimmten Sachverhaltes
• (!) z.B. Kommentar zu Befunden, Prüfplanabweichung,
Temperaturabweichung, Nichteinhaltung einer SOP
File Notes sind notwendig
1. bei Entnahme von Dokumenten und als Hinweis auf eine
abweichende Aufbewahrung vom ISF
2. zur Dokumentation eines bestimmten Sachverhaltes
• z.B.: Prüfplanabweichung, Kommentar zu Befunden,
Temperaturabweichung, Nichteinhaltung einer SOP
File Notes
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N Audit
NN Inspektion
Möglichst vermeiden!
Prüfplan mit 800 (!) File Notes außer Kraft gesetzt (kein
einziges Protokoll-Amendment)
Verweist auf eine schlechte Studiendurchführung.
Regulatorisches / Verträge
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Dokumente To Do Nachweis
Genehmigung
Bundesoberbehörde
Einholen / Ablegen Genehmigung vorliegend
Ethikvoten Einholen / Ablegen Zustimmende Bewertung
vorliegend
Übersicht über
genehmigte Dokumente
(Versionen)
Nachweis § 67 Meldung
(nach Ende Abmeldung)
bei lokaler
Überwachungsbehörde
Einholen / Ablegen Meldung erfolgt
Abmeldung erfolgt
Verträge /
finanzielle
Vereinbarungen
Vertragsprüfung
(Rechtsabteilung)
Unterschriften einholen
Ablage Original
Bestehende
Vereinbarung zwischen
Sponsor und Prüfer
Prüfplan /
Prüfplan-Amendments
Datum / Unterschrift von
Prüfer und Stellvertreter
Zustimmung /
Kenntnisnahme
Regulatorisches / Verträge
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Dokumente To Do Nachweis
Genehmigung
Bundesoberbehörde
Einholen / Ablegen Genehmigung vorliegend
Ethikvoten Einholen / Ablegen Zustimmende Bewertung
vorliegend
Übersicht über
genehmigte Dokumente
(Versionen)
Nachweis § 67 Meldung
(nach Ende Abmeldung)
bei lokaler
Überwachungsbehörde
Einholen / Ablegen Meldung erfolgt
Abmeldung erfolgt
Verträge /
finanzielle
Vereinbarungen
Vertragsprüfung
(Rechtsabteilung)
Unterschriften einholen
Ablage Original
Bestehende
Vereinbarung zwischen
Sponsor und Prüfer
Prüfplan /
Prüfplan-Amendments
Datum / Unterschrift von
Prüfer und Stellvertreter
Zustimmung /
Kenntnisnahme
N Audit
NN Inspektion
Ressourcen sind nicht akzeptabel.
Prüfer ändert Ein- / Ausschlusskriterien sowie die Behandlung
/Medikation ohne Protokoll-Amendment.
Mitarbeiter der Prüfgruppe
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Dokumente To Do Nachweis
Lebensläufe
Zu Erstellen von jedem
Mitglied der Prüfgruppe
Unterzeichnen / ablegen
Medizinisch-fachlich
angemessen qualifiziert
Financial Disclosure
Anlegen, unterzeichnen
und ablegen
Keine Interessenkonflikte
bestehend
GCP-Nachweise Teilnahme und
regelmäßige
Auffrischung
Ablage der Zertifikate
In der guten klinischen
Praxis geschult und
erfahren
Trainings Log Anlegen, unterzeichnen
und ablegen
Fortlaufend führen
Angeleitet in der
Durchführung der Studie,
Inhaltlich geschult
Delegation Log
Signature Log
Anlegen:
Verteilung/Zuweisung
der Aufgaben +
Verantwortlichkeiten
Unterschriften
Autorisierung der
Prüfgruppe
Wer macht mit?
Wer darf was?
Mitarbeiter der Prüfgruppe
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Dokumente To Do Nachweis
Lebensläufe
Zu Erstellen von jedem
Mitglied der Prüfgruppe
Unterzeichnen / ablegen
Medizinisch-fachlich
angemessen qualifiziert
Financial Disclosure
Anlegen, unterzeichnen
und ablegen
Keine Interessenkonflikte
bestehend
GCP-Nachweise Teilnahme und
regelmäßige
Auffrischung
Ablage der Zertifikate
In der guten klinischen
Praxis geschult und
erfahren
Trainings Log Anlegen, unterzeichnen
und ablegen
Fortlaufend führen
Angeleitet in der
Durchführung der Studie,
Inhaltlich geschult
Delegation Log
Signature Log
Anlegen:
Verteilung/Zuweisung
der Aufgaben +
Verantwortlichkeiten
Unterschriften
Autorisierung der
Prüfgruppe
Wer macht mit?
Wer darf was?
N Audit
NN Inspektion
GCP-Nachweise sind nicht vorhanden bzw. aktuell.
Trainings / Schulungen nicht nachweisbar.
Beispiel: Delegation Log
30
Beispiel: Delegation Log
31
N Audit
NN Inspektion
Im Delegation Log sind die Verantwortlichkeiten falsch
vergeben.
Prüfungsteilnehmer
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Dokumente To Do Nachweis
Einwilligungserklärungen Unterschriften einholen,
Originale im ISF Ablegen
Bei neuen Versionen:
Neue Unterschriften
einholen!
Aufklärung über klinische
Prüfung und Datenschutz
erfolgt
Gültige Zustimmungen
vorliegend
Screening Log
Gescreente Patienten
fortlaufend
dokumentieren
Identifizierung von
Teilnehmern
Rekrutierungsaufwand
Rekrutierungsprobleme
frühzeitig erkennen und
lösen
Enrollment Log
Patient Log
Aufnahme
Eingeschlossen
Patienten fortlaufend
dokumentieren
Identifizierung der
Prüfungsteilnehmer
Vertraulich - verbleibt am
Zentrum
Randomisierungsfaxe /
-ergebnisse
Ablegen im Original
(ISF)
Einschluss
zugeordnete Nummer
Prüfungsteilnehmer
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Dokumente To Do Nachweis
Einwilligungserklärungen Unterschriften einholen,
Originale im ISF Ablegen
Bei neuen Versionen:
Neue Unterschriften
einholen!
Aufklärung über klinische
Prüfung und Datenschutz
erfolgt
Gültige Zustimmungen
vorliegend
Screening Log
Gescreente Patienten
fortlaufend
dokumentieren
Identifizierung von
Teilnehmern
Rekrutierungsaufwand
Rekrutierungsprobleme
frühzeitig erkennen und
lösen
Enrollment Log
Patient Log
Aufnahme
Eingeschlossen
Patienten fortlaufend
dokumentieren
Identifizierung der
Prüfungsteilnehmer
Vertraulich - verbleibt am
Zentrum
Randomisierungsfaxe /
-ergebnisse
Ablegen im Original
(ISF)
Einschluss
zugeordnete Nummer
N Audit
NN Inspektion
Unterschriften / Datum auf Einwilligungen sind nicht korrekt.
Prüfprodukt
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Dokumente To Do Nachweis
Drug accountability
(Versandunterlagen/
Empfangsbestätigungen)
Liste fortlaufend führen
Unterlagen vollständig
ablegen
Verwendungsnachweis
Temperature Log
Regelmäßig updaten
und ablegen
Einhaltung der
Lagerungsbedingungen
Entsorgung von
Prüfpräparaten
Dokumentieren und
ablegen
Verwendungsnachweis
Fachinformation /
Investigators Brochure
Ablage einer Kopie Aktuelle Informationen
liegen vor
Kenntnisnahme
(Trainings Log)
Decodierungsverfahren Ablegen Notfallentblindung
möglich
Verblindung
aufrechterhalten
Prüfprodukt
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Dokumente To Do Nachweis
Drug accountability
(Versandunterlagen/
Empfangsbestätigungen)
Liste fortlaufend führen
Unterlagen vollständig
ablegen
Verwendungsnachweis
Temperature Log
Regelmäßig updaten
und ablegen
Einhaltung der
Lagerungsbedingungen
Entsorgung von
Prüfpräparaten
Dokumentieren und
ablegen
Verwendungsnachweis
Fachinformation /
Investigators Brochure
Ablage einer Kopie Aktuelle Informationen
liegen vor
Kenntnisnahme
(Trainings Log)
Decodierungsverfahren Ablegen Notfallentblindung
möglich
Verblindung
aufrechterhalten
N Audit
NN Inspektion
Drug accountability ist nicht vollständig geführt.
Abgelaufene Medikation wird weiter verabreicht.
Sonstiges
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Dokumente To Do Nachweis
Nachweis über
Probandenversicherung;
Versicherungsbedingung
en
Ablage einer Kopie Notwendige
Entschädigung en
werden gewährleistet
Normwerttabellen
Qualitätskontrollzertifikate
Einholen und ablegen
Anmeldung im Labor
Kosten beachten
Aktuelle Normalbereiche
sind festgelegt
Zuverlässigkeit der
Ergebnisse verifizieren
SAEs / SUSAR Log
Im Bedarfsfall
Aktualisieren
Ablage mit Sendebericht
Meldepflicht / -zeitraum
erfüllt
Monitoring Log
Wird vom Monitor
geführt und abgelegt
Qualitätskontrolle
Sonstiges
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Dokumente To Do Nachweis
Nachweis über
Probandenversicherung;
Versicherungsbedingung
en
Ablage einer Kopie Notwendige
Entschädigung en
werden gewährleistet
Normwerttabellen
Qualitätskontrollzertifikate
Einholen und ablegen
Anmeldung im Labor
Kosten beachten
Aktuelle Normalbereiche
sind festgelegt
Zuverlässigkeit der
Ergebnisse verifizieren
SAEs / SUSAR Log
Im Bedarfsfall
Aktualisieren
Ablage mit Sendebericht
Meldepflicht / -zeitraum
erfüllt
Monitoring Log
Wird vom Monitor
geführt und abgelegt
Qualitätskontrolle
N Audit
NN Inspektion
Ringversuchszertifikate sind nicht abgelegt.
Original SAE-Meldungen sind nicht im ISF verblieben!
Quelldaten / Case Report Forms (CRF)
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Dokumente To Do Nachweis
Originaldokumente
(Quelldaten) des
Prüfungsteilnehmers
Fortlaufende Sammlung
von Originalbefunden /
-dokumenten, mit Bezug
auf die klinischen
Prüfung, die med.
Behandlung und die
Anamnese des
Patienten
Patientenexistenz
Glaubwürdigkeit der
Daten
Prüfbogen (Case Report
Forms (CRF)) des
Prüfungsteilnehmers
Dokumentation der
erfassten Daten
- elektr./papierbasiert
Ausfüllen, datieren,
unterschreiben
Bestätigung der
aufgezeichneten Daten
durch ein ÄM
Dokumentation von
Korrekturen im CRF
Bearbeiten, ablegen Nachvollziehbarkeit von
Änderungen,
Ergänzungen und
Korrekturen
Quelldaten / Case Report Forms (CRF)
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Dokumente To Do Nachweis
Originaldokumente
(Quelldaten) des
Prüfungsteilnehmers
Fortlaufende Sammlung
von Originalbefunden /
-dokumenten, mit Bezug
auf die klinischen
Prüfung, die med.
Behandlung und die
Anamnese des
Patienten
Patientenexistenz
Glaubwürdigkeit der
Daten
Prüfbogen (Case Report
Forms (CRF)) des
Prüfungsteilnehmers
Dokumentation der
erfassten Daten
- elektr./papierbasiert
Ausfüllen, datieren,
unterschreiben
Bestätigung der
aufgezeichneten Daten
durch ein ÄM
Dokumentation von
Korrekturen im CRF
Bearbeiten, ablegen Nachvollziehbarkeit von
Änderungen,
Ergänzungen und
Korrekturen
N Audit
NN Inspektion
Elektronische Akte nicht ausgedruckt und direkt beglaubigt!
Papierakte nach Digitalisierung direkt vernichtet.
Worksheets / Visitenblätter ohne Versionsnummer / Datum
(Dokumentenlenkung).
Unterschriften nicht zeitnah geleistet.
eCRF nicht nach jeder Visite unterschrieben!
Mehr Pflichten GCP Addendum 11/2016 geplant
Nur Ergänzungen
Prinzipiell nichts neu, ABER spezifiziert!
• Änderungen anpassen (Checklisten, SOPs, Verträge, etc.)!
• Sponsor- und Prüferpflichten beachten!
Take Home Message - Studiendokumente
40
… am Wichtigsten ist die Verordnung: GMV
41
Vielen Dank und viel Erfolg!
Interdisziplinäres Zentrum Klinische Studien (IZKS)
UNIVERSITÄTSMEDIZIN Mainz
Langenbeckstraße 1 · D-55131 Mainz
www.izks-mainz.de
Telefon: +49 (0) 6131 17-9912
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