State of the Art: Therapie der Rheumatoiden

Arthritis

Monika Mustak

SMZ-Süd/KFJ-Spital

Die Fakten

• 0,5-1% der Bevölkerung betroffen

• Frauen häufiger betroffen

• 40-50% verlieren innerhalb von 10 Jahren ihre Arbeitsfähigkeit

• Lebenserwartung um bis zu 10 Jahren reduziert (Arthritis Rheum 2003; 48(6):1530-42, Predicting mortality in patients with RA, Wolfe et al.)

RA verursacht hohe Kosten im

Gesundheits- und Sozialsystem

Die Werkzeuge

• Empfehlungen mit Allgemeingültigkeit

- Zieldefinition

- Strategie

• Empfehlungen für Therapie

Measurement of disease activityevery 1-3 months

Active RA

Remission

Low disease activity

Sustained remission

Sustained low disease

activity

Measurement of disease activityevery 1-3 months

Main Target

Alternative Target

Ziel

Therapeutische Strategie

T r e a t to T a r g e t

4 Grundprinzipien für zielgerichtete Therapie

• Gemeinsame Entscheidung zwischen Patient und Rheumatologe

• Long Term health related QoL- Optimierung mittels Symptomkontrolle, Prävention von Gelenkzerstörung, soziale Partizipation

• Aufhebung der Entzündung = „most important“ Weg zur Erreichung dieses Zieles

• Treat to Target

EULAR-Empfehlungen zur Therapie

Übergreifende allgemeine Prinzipien

• Rheumatologen sind die Experten für RA-Patienten

• Basis der Theapie ist die „shared decision“ zwischen Patient und Rheumatologe

• RA ist teuer im Hinblick auf Medikamente und Produktivität, dies muss in die Entscheidungen miteinfließen

Algorithmus zu den therapeutischen Empfehlungen der EULAR für die RA

Phase I

Phase II

Phase III

Clinical diagnosis of rheumatoid

arthritis

Start methotrexateCombine with

short-term low orhigh dose

glucocorticoids

Start leflunomideIntramuscular gold or

sulfasalazine

Achieve target within 3-6 months

Yes ContinueNoFailure phase I:go to phase II

Phase IContraindication MTXNo contraindication MTX

Methotrexat

• ist ein Analogon der Folsäure (Vitamin B9). Es inhibiert als Folsäure-Antagonist kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR).

FolsäureMTX

MTX-Goldstandard unter den DMARDseinige Eckdaten

• Summenformel: C20H22N8O5

• Seit „1950s“ in Verwendung (Krebstherapie, später Autoimmunerkrankungen)

• MTX und der Hauptmetabolit 7-Hydroxy-Methotrexat werden ungewandelt in Methotrexatpolyglutamate (MTXPGs)

• Plasmaeliminationszeit für MTX 24h, danach intrazellulär

• Po oder sc. Verabreichung

• Komedikation mit Folsäure

• Bezüglich optimaler Startdosis immer noch unterschiedliche Expertenmeinungen

Failure or lack of efficacy and/or

toxicity in phase I

Add a biological drug(especially a TNF-inhibitor)

Achieve target within 3-6 months

No

Start a second synthetic DMARD:As monotherapy or

eventually asCombination therapy

Achieve target within 3-6 months

Yes ContinueNoFailure phase II:go to phase III

Phase IIPrognostically unfavourable factors

absent

Prognostically unfavourable fa

ctors

present

Ann Rheum Dis2010;69(6).964-75

TNF-α Antagonisten

• Infliximab (Remicade): Infusion alle 6-8 Wochen

• Golimumab (Simponi): alle 4 Wochen sc

• Adalimumab (Humira): alle 2 Wochen sc • Certolizumab (Cimzia): alle 2 Wochen sc

• Etanercept (Enbrel): TNF- Rezeptor(p75)-Antagonist, Injektion sc, 1x/Woche

Failure or lack of efficacy and/or

toxicity in phase II

Phase III

Change the biological treatment:Switch to second TNF-blocking

Drug (+DMARD)or

Replace TNF blocking drug byAbatacept (+DMARD) orRituximab (+DMARD) or

Tocilizumab (+DMARD) or

Achieve target within 3-6 months

No Continue

Yes

Biological agent ± synthetic DMARD

Strategische Überlegungen

Auswirkung eines Angriffes auf bestimmtes Ziel abhängig von:

1. isoliertes Zieldadurch keine Beeinflussung umliegender Strukturen

oder aber

2. Ziel in Verbindung zu Systemen

Effektivität ist bei solchen Zielen größer

Rituximab

Abatacept

Ruderman EM and Pope RM (2006) Drug Insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritisNat Clin Pract Rheumatol 2: 654–660 doi:10.1038/ncprheum0345

Figure 1 The two-signal hypothesis of T-cell activation and the potential mechanism of action of abatacept in the blockade of T-cell co-stimulation

Ziel: T-Zelle

Ziel: T-Zelle

• Abatacept is selective for CD80/86:CD28 co-stimulatory pathway

• Abatacept modulates T-cell activation:• Existence of multiple co-stimulatory pathways offers the potential to inhibit T-cell function

through CD80/86:CD28 so that other immune pathways are largely intact to maintain host defense.

• By decreasing T-cell activation and proliferation, abatacept leads to decreased pro-inflammatory cytokine secretion and decreased autoantibody (e.g., RF)

• Abatacept does not deplete T cells or other leukocytes.

Ziel: B-Lymphozyten

Nur so genannte Plasmazellen können während einer Immunreaktion

große Mengen Antikörper produzieren und sezernieren.

Rituximab

• Selective B-cell therapy targeting CD20

• Infusion mit 1000mg und entsprechender Prämedikation

• The greatest benefit with Rituximab occured in patients who were seropositive for RF or IgG anti-CCP antibodies (Silverman et al, 2009)

• Neues Konsensuspaper kurz vor Publikation

Aktivierung der Knochenresorption der

Osteoklasten

T-Zellen-Aktivierung

Induktion von Adhäsionsmolekülen

B-Zellen

Hypergammaglobulinämie

Induktion von Auto-Antikörpern, RF

Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen

Hepatozyten

Produktion von Akute-Phase-Proteinen (z.B. CRP) und Hepcidin

Maturation von Megakaryozyten

Thrombozytose

Ziel: IL-6: Biologische Aktivitäten

Adapted from Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259.

IL-6

Tocilizumab (Roactemra) verhindert Signalübertragung

mIL-6R

gp130

Membrane signalling Trans-signalling

sIL-6R

gp130

IL-6

„The great debate“ ACR in Atlanta 2010

• etablierte TNF- Blocker Therapien, sei es als Mono- oder Kombinationstherapien

versus

• aggressive Therapie mit DMARDs

• Konsens: Einhalten des EULAR-Treatment- Algorithmus