SELEKTIVE PROGESTERON

REZEPTOR MODULATOREN

Egarter Ch.

Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien

SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN

• Rezeptor Modulatoren sind Substanzen, die sowohl Hormon – agonistische als auch – antagonistische Eigenschaften aufweisen können

STRUKTUR DER ISOFORMEN DES PROGESTERON REZEPTORS

PROGESTERON REZEPTOR A UND B

IM MYOMETRIUM UND MYOM

Viville B et al. Human Reprod 1997

VERÄNDERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH

LIGANDEN

Bourguet et al. Trends Pharmacol Sci 2000

AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN

Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005

Agonist

PR PR

PRE

AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN

Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005

Agonist

PR

PRE

PR

Coactivators

Steroid Receptor Co-activator (SCR 1/3) p160

RNApol 2

TranscriptionActivation

Antagonist

PR PR

AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN

Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005

Agonist

PR

PRE

PR

Coactivators

Steroid Receptor Co-activator (SCR 1/3) p160

RNApol 2

TranscriptionActivation

PR PRNo TranscriptionactivationCorepressor

sNuclear Receptor Co-repressor (NCoR)Silencing Mediator of Retinoic Acid and Thyroid Hormone (SMRT)

Nucleocytoplasmic shuttling

of PR and coregulators

Post translationalmodifications

Interaction withsignaling pathways

cAMP

PR P

Antagonist

SPRMs

SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN (SPRM)

Chabbert-Buffet et al. Huma Reprod Upd 2005

Mifepriston Onapristone

Asoprisnil Ulipristal

Org 33628

EINSATZ VON SPRM

• Gynäkol. Endokrinologie– Notfallkontrazeption– Blutungsstörungen– Leiomyome– Endometriose

• Geburtshilfe– Schwangerschaftsabbruch– Schwangerschaftsbeendigung bei

Missed abortion und intrauterinem Fruchttod

VERÄNDERUNG DER ENDOMETRIUM-HISTOLOGIE

DURCH SPRM

Chwalisz K. et al. Reprod Biol Endocrinol 2006

SPRM UND ENDOMETRIUM

Ioffe O. et al. Mod Path 2009

CDB-4124 (Telapriston, Proellex®) erhöht Apoptoserate → Atrophie des Endometriums

Langzeiteinnahme → Zunahme der ProgesteronrezeptorenVakuolisierung und Dickenzunahme des Endometriums

SPRM UND IMPLANTATIONIM ENDOMETRIUM

Stratton P. Fertil Steril 2009

L-Selektin Liganden vermehrt exprimiert während der Implantationsphase

CDB-2914 (Ulipristal) führt zur verminderten Expression von Addressin (L-Selectin Ligand auf der Oberfläche der Endothelzellen)

STEROIDHORMON EFFEKTE AUF

MYOMETRIUM UND LEIOMYOMEstrogen

Leiomyom-Zelle

Progesteron

EGF-R EGFIGF-1TGF1TGF3PDGF

Wild type P53 TNF

Bcl-2

Wachstumsfaktoren

Apoptose-Faktoren

SPRM UND IGF1 BEIM LEIOMYOM

Yoshida S. et al. Sem Reprod Med 2010

CDB-2914 (Ulipristal®) hemmt im Gegensatz zu Progesterondie Expression von PCNA via IGF1 in Leiomyomzellen(antiproliferativer Effekt)

Kein Effekt auf Myometriumzellen

SPRM UND APOPTOSE BEI LEIOMYOM

Xu Q. et al. Am J Physiol Endocr. Metab 2007

Apoptoserate im Myom wird unter SPRM Asoprisnil durch Downregulation des antiapoptotischen Bcl-2 erhöht

→ Leiomyom Verkleinerung

SPRM UND APOPTOSE BEI LEIOMYOM

Xu Q. et al. Human Reprod 2006

Up-Regulation von pro-apoptotischen Faktoren (Caspasen)

→ Leiomyom Verkleinerung

SPRM UND VEGF BEI LEIOMYOM

Maruo T. et al. Contraception 2007

CDB-2914 (Ulipristal®) hemmt die Expression von VEGF (und Adrenomedullin) in Leiomyomzellen

Kein Effekt in Myometrium Zellen

SPRM UND ETRAZELLULÄRE MATRIX BZW. KOLLAGEN

Xu O. et al. Mol Hum Reprod 2008

CDB-2914 (Ulipristal®) reduziert die Kollagen Akkumulationim ECM durch Hemmung der Synthese und MMP↑ (TIMP↓)

Kein Effekt auf Myometrium Zellen

PGL 4001’s (UPA) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF

SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA

PEARL I

Randomisierte, doppelt-blinde Phase III Studie mit Ulipristal (UPA)

vs. Placebo

RANDOMISATION

SURGE

RY

3 Monate

1 x UPA 5 mg tgl. oral + Fen= 94

1 x UPA 10 mg tgl. oral + Fen=95

1 x Placebo tgl. oral + Fen=48

Symptomatische Leiomyome

6 Monate

Follow-up Periode

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00755755

PEARL I. Einschlusskriterien

Prämenopausale Frauen (18–50 a) mit uterinen Myom(en)

1 uterines Myom 3 cm im Durchmesser, aber keines >10 cm im Durchmesser

Exzessive uterine BlutungPBAC Score >100 während 1–8 d der Menstruation

AnämieHämoglobin 10.2 g/dL

Chirurgischer EingriffHysterektomie, Myomektomie, uterine Arterien-Embolisation (UAE) oder Endometrium-Ablation

Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC)

PBAC Score >100 während 1-8 Tag der Menstruation

während Screening-Periode

p <

0.00

1

p <

0.00

1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

91.5%

PEARL I Blutungskontrolle (Primärer Endpunkt)

Patientinnen mit PBAC<75Studienende (13. Woche)(ITT Population)

*p<0.001 vs Plazebo

92.5%

18.8%

Plazebo 5 mg UPA 10 mg UPA

* *

PEARL I Dauer bis zur Blutungskontrolle (PBAC < 75)

UPA 5mg

UPA10mg

Placebo

UPA Blutungskontrolle innerhalb von 7 Tagen

3%

-21.2%

-12.3%

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

PEARL I MYOMVOLUMEN(MRI zentralisiert, geblindet)

Ergebnisse von allen Myom-Messungen mittels MRI

*p<0

.006

*p=0

.002

Med

ian

Per

cen

tage

Cha

nge

fro

m

Scr

een

ing

to W

eek

13

Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg

PEARL I. Lebensqualität Beschwerden aufgrund der Myome

7 Fragen (0 - 4 )*

– Blutung– Abdominaler Druck– Harnmiktionsfrequenz– Tägliche Aktivität– Schwindel– Stimmung– Sexuelle Aktivität

18

Placebo

16

0

14

12

10

8

6

4

2

UPA 5 mg UPA 10 mg

p<0.

001

p=0.

001

16.0

14.7

14.0

2.9

14.1

4.0

• UPA verbessert signifikant die Beschwerden bei Myomen

PGL 4001’s (UPA) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF

SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA

PEARL II

Randomisierte, doppelt-blinde Phase III Studie mit Ulipristal (UPA)

vs. GnRH

RANDOMISATION

SURGE

RY

3 Monate

1 x UPA 5 mg tgl. oral + Fen= 93

1 x UPA 10 mg tgl. oral + Fen=95

1 x 3,75 mg Leuprorelin alle 4 Wochenn=93

Symptomatische Leiomyome

6 Monate

Follow-up Periode

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00740831

PEARL II. Einschlusskriterien

Prämenopausale Frauen (18–50 a) mit uterinen Myom(en)

1 uterines Myom 3 cm im Durchmesser, aber keines >10 cm im Durchmesser

Exzessive uterine BlutungPBAC Score >100 während 1–8 d der Menstruation

AnämieNicht erforderlich

Chirurgischer EingriffHysterektomie, Myomektomie, uterine Arterien-Embolisation (UAE) oder Endometrium-Ablation

PEARL II Blutungskontrolle (Primärer Endpunkt)

Patientinnen mit PBAC<75Studienende (13. Woche)

Lupron5 mg UPA 10 mg UPA

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

% d

er

Pa

tie

nti

nn

en

mit

PB

AC

< 7

5

• > 90% zeigen normalisierte Blutungen PBAC < 75

PEARL II Dauer bis zur Blutungskontrolle (PBAC < 75)

Mit UPA Blutungskontrolle schneller als mit GnRH (7 vs 30 Tage)

7 days

UPA 5mg

UPA 10mg

GnRH Agonis

t

UPA im Vergleich zu GnRH günstigeres Profil

UPA induziert keine menopausalen Symptome

Patie

ntinn

en m

it m

ittle

ren

bis

star

ken

Hitz

ewal

lung

en (%

)

45

Lupron0

40

35

30

25

20

15

10

5

UPA 5 mg

UPA 10 mg

Estradiol 13. WocheHitzewallungen 13. Woche

70

0

60

50

40

30

20

10

Med

ian

Seru

m E

stra

diol

(pg/

ml)

LupronUPA 5 mg

UPA 10 mg

PEARL II. NebenwirkungsprofilMenopausale Symptome

Subgruppe ohne chirurgische Behandlung

Veränderung vom Studienende bis 3 bzw. 6 Monate nachher

Ende 3 Mo 6 Mo

Med

ian

Chan

ge fr

om

Scre

enin

g (%

)

LupronUPA 5 mg

Series1

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

-45.5

-50.0

- 44.8

-55.7

- 16.5

-43.3

-62.5

-56.7 - 54.8

UPA 10 mg

PEARL II. Mediane Volumsverkleinerung (%) Studienende, nach 3 und 6 Monaten

Ende 3 Mo 6 Mo Ende 3 Mo 6 Mo

* p < 0.001 UPA 5 mg v Lupron ; p < 0.001 UPA 10 mg v Lupron

Nebenwirkungen

UPA (5mg) N=97

UPA (10mg) N=103

Lupron 3.75mg N=101

Patientinnen mit ≥ 1 NW 55.7% 50.5% 70.3%Mittlere, schwere Hitzewallungen

11.3%* 9.7%* 41.6%*

Kopfschmerzen 15.5% 5.8% 7.9%Übelkeit 3.1% 3.9% 4.0%Bauchschmerzen 0.0% 2.9% 4.0%Akne 0.0% 4.9% 3.0%Hyperhidrose 0.0% 0.0% 3.0%Müdigkeit 4.1% 3.9% 3.0%Insomnia 2.1% 1.9% 5.0%Schwindel 4.1% 2.9% 1.0%Hyper-cholesterinämie

3.1% 0.0% 1.0%

Brustschmerzen/ -spannen

3.1% 1.0% 2.0%

PEARL II. Nebenwirkungen

* p < 0.001 UPA vs Lupron

Benigne endometriale Veränderungen stellen eine neue morphologische Kategorie dar (PRM Associated Endometrial Change; PAEC)

● Geringe mitotische Aktivität von Drüsen und

Stroma● Subnukleäre Vacuolen● Apoptose● Kein Stroma Abbruch und keine

Drüsenverdichtung● Zystisch dilatierte Drüsen mit flachem

Epithel ohne nukleäre Pseudostratifizierung

Professor A. Williams. Edinburgh University Medical School

SPRMS EFFEKTE AUF ENDOMETRIUM

– Endometriumsbiopsien vor Beginn und am Ende (3 Monate), dann nach 6 Monaten ohne Medikation, falls keine Operation

– Biopsien wurden durch 3 unabhängige, geblindete Experten nach den Kriterien für PAEC begutachtet

PEARL I & II EXPERTENGRUPPE:

PATHOLOGEN

1 complex hyperplasia with atypia

  Plazebo UPA 5 mg UPA 10 mg

Screening n=48 n=95 n=98

Benigne 48 87 95

Hyperplasie

0 1 0

Maligne 0 0 0

13. Woche n=41 n=83 n=81

Benigne 39 78 78

Hyperplasie

0 0 0

Maligne 0 0 0

38. Woche n=31 n=63 n=63

Benigne 29 60 61

Hyperplasie

11 0 0

Malignane 0 0 0

UPA 5 mg UPA 10 mg GnRH

n=97 n=103 n=10188 91 91

1 0 00 0 0

n=94 n=98 n=9585 95 88

1 0 00 0 0

n=63 n=67 n=6458 62 59

0 0 1 0 0 0

PEARL I PEARL II

CONSENSUS DIAGNOSEN BIOPSIEN

PEARL I & II. ENDOMETRIUM HISTOLOGIE

PAEC in ca. 60% nach Behandlung mit UPA über 3 Monate (durch mind. 2 der 3 Patholgen bestätigt)

PAEC Veränderungen nach der Behandlung reversibel

PAEC: PRM-Associated Endometrial Changes

Patientinnen PAEC (%)

PEARL I PEARL II

Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg UPA 5 mg UPA 10

mg GnRH

Screening 0.0% 6.5% 1.3% 2.6% 3.8% 2.5%

13. Woche (Studienende)

7.9% 59.7% 56.4% 54.5% 61.3% 13.9%

38. Woche 2.6% 7.8% 5.1% 6.5% 6.3% 6.3%

- UPA führt innerhalb von 1 Woche zum Blutungsstopp und normalisiert die Blutungen bei 90-98% der Patientinnen (PBAC < 75) bzw. induziert bei 75% eine Amenorrhoe

- UPA reduziert das Myomvolumen um 35% bis 42% (UPA 5 mg bzw. 10 mg); dieser Effekt ist zumindest 6 Monate anhaltend

- UPA erzielt “Quality of Life” Scores wie bei gesunden Frauen

- Menstruation und Ovulation treten bei den meisten Patientinnen etwa 1 Monat nach Behandlungsende wieder auf

PEARL I & II Zusammenfassung

- Pearl II: Vergleich von UPA 5 und 10 mg und GnRH:

- UPA führt zu einer rascheren Blutungskontrolle als GnRH (7 vs. 30 Tage)

- UPA führt zu bleibender Myom-Reduktion zumindest für

6 Monate nach Therapieende (-44.8% und -54.8% für UPA 5 mg und 10 mg vs. -16.5% für GnRH) (Pearl II)

- UPA zeigt ein besseres Nebenwirkungsprofil, da Estradiol-Spiegel der frühen follikulären Phase

entsprechen

PEARL II Zusammenfassung

ESMYA® II/2012

Wirkstoff: Ulipristalacetat (SPRM)

Packungsform: 1x28 Tabletten à 5mg

Dosierung: 1Tbl tgl für 3 Monate

Seit 1.10. 2012: dunkelgelbe Box

Indikation: • Patientinnen mit mittelstarken bis sehr starken

Symptomen, welche durch Uterusmyome hervorgerufen werden.

• reproduktionsfähiges Alter• präoperativ

KonsensuspapierJ Gynäkol Endokrinol 2012; 22 (4)

Zukunft von Ulipristalacetat

• PEARL III: abgeschlossen– 3 Monate Ulipristalacetate 5mg + Placebo/ Progesteron für 10

Tage– Randomisiert, doppelblind, multizentrisch, parallele Phase III

Studie

• PEARL III Extension: in der Endphase– 4 Zyklen: Ulipristalacetate 5mg für je 90 Tage+ Placebo/

Progesteron für 10 Tage– Randomisierte, doppelblinde, multizentrische, parallele Phase

III Studie

• PEARL III Extension Verlängerung: Beginn 10/2012– weitere 4 Zyklen Ulipristalacetat 5mg für je 90 Tage – Im Anschluss an die PEARL III Extension