Date post: | 17-Apr-2019 |
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Winfried V. Kern Abteilung Infektiologie Universitätsklinikum Freiburg
Rationale Antibiotika- Therapie
www.if-freiburg.de
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft | Fachausschuss der Bundesärztekammer 2
Potenzielle Interessenkonflikte W.V. Kern
Vortragshonorare von Amgen, Astellas, AstraZeneca, BMS, Gilead, Infectopharm, MSD, Pfizer, Siemens
Beratungstätigkeit für AstraZeneca, Pfizer, SOBI Reisekostenunterstützung von Bayer Forschungsbeihilfen (Drittmittel) von BMS, Boehringer, Gilead, GSK,
Janssen, Pfizer, ViiV
u.a. ESBL+ (und sonstige multiresistente
gramnegative Bakterien) Staphylococcus aureus/MRSA Clostridium difficile Enterokokken/VRE MDR-/XDR-Tuberkulose PenR- und FQR-Gonokokken
Was sind unsere «Problemkeime» ?
2003 2004 2005 2006 2007
Asia/Pacific 15% 14% 23% 28% 40%
South America 10% 12% 18% 23% 30% Middle East/ Africa 8% 11% 16% 17% 17%
Europe 6% 3% 8% 9% 10%
North America 4% 1% 4% 8% 8%
Source: SMART-Programme (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) with collection of E. coli, Klebsiella pneu-moniae und K. oxytoca from 74-94 laboratories since 2003
ESBL Trends weltweit
Badal abstract C1-131, ICAAC 2008
2008, SMART, gram-negative Isolate im Rahmen von
Bauchrauminfektionen ESBL+ E. coli + Klebsiella pneumoniae China 59% 34% India 61% 47% Thailand 53% 23%
„Nationale“ Studien (nach 2008) China 68% 39% Thailand 62% 43% Hsueh et al IJAA 2010
Yang et al JMM 2013 Tangkoskul et al SEAJTMPH 2012
ESBL Trends Asien/Pazifikraum
E.coli, Klebsiella u.a. resistent gegenüber den meisten
Cephalosporinen (enzymatische Spaltung = extended spectrum ß-lactamase, verschiedene Typen) hemmbar mit Clavulansäure
ESBL
Amoxi+Clav und Pip+Tazo können aktiv sein häufig auch resistent gegenüber
- Fluorchinolone - Aminoglykoside - Cotrimoxazol
u.a. selektioniert mittels Fluorchinolonen und Cephalosporinen
ESBL
Amoxi+Clav und Pip+Tazo können aktiv sein häufig auch resistent gegenüber
- Fluorchinolone (~60-80%)
- Aminoglykoside (Gentamicin ~30-50%)
- Cotrimoxazol (>70%)
u.a. selektioniert mittels Fluorchinolonen und Cephalosporinen
ESBL
meist empfindlich gegenüber
- Fosfomycin und Nitrofurantoin - Pivmecillinam (oder auch z.B. Cefpodoxim+Clav) - Nitroxolin
Carbapeneme bei schweren Infektionen als Initialtherapie derzeit Mittel der Wahl heute zunehmend als Ceph III°-resistent bzw.
„3MRGN“ bezeichnet (Pip, Ceph III°, Cipro)
ESBL
… a total of 399 chicken meat samples from nine super-market chains, (Berlin and Greifswald) were screened ...
…. ESBL isolates … obtained from 175 samples (43.9%)
No differences … between organic and conventional samples.
73% of the ESBL producers showed co-resistance to tetracycline, 36% to cotrimoxazole and 8% to ciprofloxacin
Kola et al JAC 2012
ESBL in fecal/rectal samples from cattle, pigs, chickens
UK: 31/48 (65%) calves and 2/60 cows carry ESBL-E. coli. Liebana JCM 2006
China: 3% of cattle ESBL-E. coli positive. Duan RS Micro Drug Resist 2006
Japan: ESBL-E. coli were in 13% of beef cattle. Hiroi M J Vet Med Sci. 2012
France: mastitis cases: <1% (6/1427) of E. coli/K. pneumoniae carried an ESBL gene. Dahmen S Vet Microbiol. 2013
Switzerland: 17% of fecal samples, mostly calves, ESBL positive. Geser N J Food Prot 2011
Korea: 1/654 (<1%) cattle fecal samples was positive for ESBL. Tamang MD Foodborne Pathog Dis. 2013
Bavaria: n=196/598 (33%) ESBL E. coli positive; 39/45 farms 87%. Schmid A Appl Environ Microbiol 2013
UK: ESBL-E. coli were isolated from 55% of the broiler abattoirs and from 4% of individual broiler caecal samples . Randall LP JAC 2011
Poland: ESBL in 42% of samples from layers, 48% from turkey, and 55% from broilers. Wasyl D Microb Drug Resist. 2012
Japan: ESBL-carrying E. coli were isolated from 60% of individual broiler rectal samples, 6% of layers. Hiroi M J Vet Med Sci. 2012
Portugal: Cefotaxime-resistant E. coli were recovered from 32 broiler fecal samples (42%). Costa D Vet Microbiol 2009
China: 2% of pigs had ESBL-E. coli. Duan RS Micro Drug Resist 2006
China: faecal carriage rate of ESBL-E. coli was 64% in pigs. Ho PL J Antimicrob Chemother. 2011
Poland: ESBL in 33% of samples from pigs. Wasyl D Microb Drug Resist. 2012
Japan: ESBL-carrying E. coli in 3% of pigs. Hiroi M J Vet Med Sci. 2012
Czech Republic: 7/118 (6%)rectal samples from pigs were positive for ESBL-E. coli. Bardon J Klin Mikrobiol Infekc Lek 2012
Switzerland: 15% of the porcine fecal samples yielded ESBL producers. Geser N J Food Prot 2011
Korea: 22% of swine fecal samples ESBL positive. Tamang MD Foodborne Pathog Dis. 2013
de Kraker et al PLoS Medicine 2011
EU Trends ESBL/MRGN vs MRSA
... stimmt !! sehr wenig echte Neuentwicklungen/
neue Klassen (systemische Sub-stanzen) bis Zulassung in den letzten 15 Jahren: Linezolid und Daptomycin viele „me too“-Präparate bzw. Weiter-
entwicklungen bestehender Klassen
Kaum neue Antibiotika ?
kaum R&D bei „Big Pharma“, kleine
Biotech-Firmen übernehmen nur bis Phase I/II teure Entwicklung vs schwieriger Markt interessanter: antivirale Substanzen
(HIV, HBV, HCV)
Kaum neue Antibiotika – warum ?
CID 2013
*
?*!#
? eigentlich eher aktiv (und geprüft) gegen grampositive * angeblich auch als Rachenspülung zur „Mucositis“-Prävention entwickelt
!
#
GSK052, „first-in-class“ tRNA-Synthese-Inhibitor
Aktivität gegen E.coli etc und P.aeruginosa – Entwicklung gestoppt Ende 2012 (rasche Resistenzentwicklung !)
Sonstige Entwicklungen
March 28, 1994
March 28, 1994
Forschungsintensivierung, aber auch
neue R&D-Modelle (PPPs) Verschreibungspflicht, neue Zu-
lassungs- bzw. Preisgestaltungs-modalitäten Optimierte/intelligente Anwendung (…
„antibiotic stewardship“, incl. Ver-sorgungsforschung)
Ideen ?
Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting
Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger)
Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe
Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen
Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)
Optimierte Antibiotika-Anwendung
Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting
Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger)
Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe
Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen
Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)
… auch bei uns ???
Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting
Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger)
Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe
Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen
Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)
Optimierte Antibiotika-Anwendung in D
http://www.p-e-g.org/econtext/germap
GERMAP
> 50 Autoren und Reviewer bei GERMAPi2008, >80 bei GERMAP 2010 beteiligt Daten aus vielen Quellen keine finanzielle Unterstützung online und kostenlos verfügbar
GERMAP - Aktuelles
3. Auflage (fast) fertig neu: spezielle Berichte und Analysen
(„GERMAP SPEZIAL“) Antibiotikaverschreibung im ambulanten Setting – welche Qualitätsindikatoren
sind geeignet? Qualitätsindikatoren und Antibiotikaverordnung im Akutkrankenhaus Daten für Deutschland aus der ersten europäischen Prävalenzerhebung zum
Vorkommen nosokomialer Infektionen und zur Antibiotikaanwendung Livestock-associated MRSA in Deutschland - Stand der Forschung und Risiko
zoonotischer Infektionen Regionale Unterschiede in der Resistenz von S. aureus gegenüber Methicillin
(MRSA) innerhalb Niedersachsens ESBL Tier/Mensch – Bedrohungssituation ?
GERMAP - Aktuelles
• Quantitative Daten vorhanden (auch EU-weit); indirekte Schlüsse auf Ver-schreibungsqualität möglich
• Besondere Befunde: – kaum (quantitative) Änderungen – schwer verständliche regionale Unterschiede
Antibiotika ambulant
2003
2002 2001
Antibiotika ambulant
• Quantitative Daten vorhanden; indirekte Schlüsse möglich
• Viele Ideen und Initiativen, kaum (quanti-tative) Änderungen
• Besondere Befunde: −zu viele “Reserve”-Antibiotika
Antibiotika ambulant
GE
RM
AP
201
2
Augustin J, Mangiapane S, Kern WV
Augustin, Mangiapane & Kern 2012
Antibiotika ambulant (2010)
Augustin, Mangiapane & Kern 2012
Label/ Abkürzung
Indikatorbeschreibung
2004
2009
J01_DID Gesamtverbrauch* 13.01 14.90 J01C_DID Penicillinverbrauch 4.01 4.27 J01D_DID Cephalosporinverbrauch 1.25 2.39 J01F_DID Makrolidverbrauch 2.12 2.51 J01M_DID Chinolonverbrauch 1.15 1.48 J01CE_% %Basispenicilline 9 5.7 J01CR_% %Penicillinkombinationspräparate 1.5 2 J01DD+DE_% %Cephalosporine 2.8 3.42 J01MA_% %Fluorchinolone 8.8 9.9 J01_B/N „Breitspektrum versus Schmalspektrum“ 1.96 3.98 J01_SV Saisonale Schwankung im Gesamtverbrauch 37.7 46.1 J01M_SV Saisonale Schwankung im Chinolonverbrauch 26.4 31.5
EU-weite „Indikatoren“ – Antibiotika-verbrauch ambulant
Atemwegsinfektionen • Verschreibung ~20 (-70%) • Soll: überwiegend Amoxicillin, wenig
Fluorchinolone • !!! Interventionen im ambulanten Setting
“bringen” meist eine ~30-40%-Reduktion
Indikationsbezogene Indikatoren ?
Schulz M, Kern WV
Antibiotikaverordnungen bei definierten Erkrankungen
in Vorbereitung
Antibiotika ambulant (2009)
Schulz & Kern (in Vorbereitung)
Verordnungsrate „Atemwegsinfektionen“ (Bronchitis)
Bronchitis Pneumonie
Bronchitis Pneumonie
Otitis media
• Quantitative Daten vorhanden; indirekte Schlüsse möglich, wenig “direkte” Qualitätsmessungen, aber: sehr wahrscheinlich relevante (und lösbare) “quality gaps”
• Hilfen/Instrumente: viele Ideen und Initiativen
Antibiotika ambulant
Imipenem
Meropenem +Vanco
Cefepim
…abwarten !!
Pip-Tazo + Cipro
Ceftazidim +Clindamycin
• Wenig repräsentative quantitative Daten vorhanden; “sehr” indirekte Schlüsse möglich
• Wenig Studien zur Behandlungsqualität (inadäquate Behandlungen 20-70%)
Antibiotika stationär
• Wenig repräsentative quantitative Daten vorhanden; “sehr” indirekte Schlüsse möglich
• Wenig Studien zur Behandlungsqualität (inadäquate Behandlungen 20-70%) – außer: “prolongierte” (>24h) Behandlung im
Rahmen perioperative Prophylaxe sehr häufig (~50%)
– mehr Daten demnächst …..
Antibiotika stationär
• Wenig repräsentative quantitative Daten vorhanden; “sehr” indirekte Schlüsse möglich
• Wenig Studien zur Behandlungsqualität (inadäquate Behandlungen 20-70%)
• Insgesamt nur 10-20% des Gesamt-verbrauchs (Humanmedizin); darunter wiederum nur 10-20% auf den Intensiv-stationen
Antibiotika stationär
Tab. 2.2.1. Europäische Studien zur Antibiotikaanwendungsdichte im Krankenhaus (Daten in DDD/100 Pflegetage) und Vergleich mit USA.
DDD/100 Pflegetage
Quelle
Europa 2004 (n=139) 50 MacKenzie et al 3 Schweden 2006→2011 (n=80) 53→59 SWEDRES* 4 Dänemark 2006→2011 (n=66) 64→91 DANMAP* 5 Niederlande 2004→2009 (n=86) 54→71 NETHMAP* 6 Deutschland 2004 (n=184)→2011 (n=75) 50→57 GERMAP* 7 Frankreich 2007 (n=360+) 38-59# Dumartin et al 8 Frankreich 2000→2010 42→43§ Cavalié 9 Frankreich 2010 (n=1115) 37§ Dumartin et al 10 USA 2002-2003 (n=130) 79 Polk et al 11
*die Stichproben in den verschiedenen Zeiträumen waren nicht identisch +ohne Rehabilitationszentren und psychiatrische Kliniken #die höhere Verbrauchsdichte (59 DDD/100) wurde in Lehrkrankenhäusern (incl. Universitätskliniken) beobachtet. §Die Daten von 2010 schließen auch psychiatrische Krankenhäuser und stationäre Rehabilitiationszentren ein.
Antibiotika stationär
GERMAP 2012
SonstigeCarbapenemePenicillineCephalosporine
Abb. 2.2.4. Anteil von ß-Lactamen (Cephalosporine, Penicilline und Carbapeneme) am Gesamtverbrauch (in %RDD) im Jahre 2011 (Quelle: ADKA-if-RKI-Projekt). GERMAP 2012
Tab. 2.2.8. Die TOP 15 verordneten Substanzen (nach RDD) im Krankenhaus und ihr jeweiliger Anteil am Gesamtverbrauch (in % RDD) im Jahr 2011 (Quelle: ADKA-if-RKI-Surveillance) sowie Ränge in früheren Jahren (Vergleichszahlen für 2008 und 2004 aus dem MABUSE-Netzwerk).
Parenterale Antibiotika Orale Antibiotika
2011 2008 2004 % 2011 2008 2004 % 1. 1. 2. Ceftriaxon 10.1 1. 1. 1. Cefuroximaxetil 6.8 2. 2. 1. Cefuroxim 6.0 2. 3. 3. Ciprofloxacin 5.4 3. 7. 6. Piperacillin/Tazobactam 5.9 3. 2. 5. Levofloxacin 4.3 4. 3. 3. Metronidazol 4.4 4. 9. 7. Amoxicillin/Clavulansäure 3.7 5. 4. 5. Ampicillin/Sulbactam 3.6 5. 4. 2. Cotrimoxazol 3.6 6. 6. - Meropenem 2.5 6. 7. 10. Clarithromycin 3.2 7. 10. 4. Cefazolin 2.5 7. 8. - Metronidazol 3.0 8. 11. 11. Ciprofloxacin 2.1 8. 5. 6. Sultamicillin 2.8 9. 12. 10. Imipenem 2.0 9. 10. 4. Amoxicillin 2.6
10. 8. 7. Vancomycin 1.9 10. 12. 9. Clindamycin 2.1 11. 9. 8. Clindamycin 1.7 11. 11. 11. Roxithromycin 1.7 12. - - Amoxicillin/Clavulansäure 1.3 12. 6. 12. Moxifloxacin 1.6 13. 5. 13. Piperacillin ± Sulbactam 1.1 13. 13. - Cefpodoximproxetil 1.6 14. 14. - Levofloxacin 1.1 14. 14. 15. Doxycyclin 1.1 15. 13. - Penicillin G 0.8 15. - - Cefaclor 0.5
GERMAP 2012
Cephalosporine Chinolone
Cephalosporine Chinolone Clindamycin Clarithromycin …
Debast et al CMI 2009
CDAD & Antibiotika-Behandlung
CDAD & Antibiotika-“Politik“
CDAD & Antibiotika-“Politik“, z.B.
Valiquette et al CID 2007
Valiquette et al CID 2007
*
*
*Targeted antibiotics: - 2° and 3° cephalosporins - ciprofloxacin - clindamycin - clarithromycin (and other macrolides)
Valiquette et al CID 2007
*
*
*Targeted antibiotics: - 2° and 3° cephalosporins - ciprofloxacin - clindamycin - clarithromycin (and other macrolides)
Valiquette et al CID 2007
*
*
Talpaert et al JAC 2011
CDAD & Antibiotika-“Politik“, z.B.
Talpaert et al JAC 2011
[109] Dancer et al IJAA 2013
Antibiotika-“Politik“
… im Sinne eines strategischen Einsatzes von Antibiotika ist wichtig geworden
(Versorgungs-)Forschung notwendig
Bedarf: Infrastruktur, Fort- und Weiter-bildung
S3-Leitilinie zu ABS im Krankenhaus jetzt (endlich) verfügbar
Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting
Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger)
Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe
Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen
Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)
… auch bei uns !!!
Dennis Maki 1998
“The development of new antibiotics without having mechanisms to ensure their appropriate use is much like supplying your alcoholic patients with a finer brandy.“
danke für´s Zuhören