Prostatakarzinom
Frank Zimmermann Klinik für Strahlentherapie Institut für Strahlentherapie Universitätsspital Basel MVZ Lörrach Petersgraben 4 Röntgenstrasse 10 CH – 4031 Basel D – 79539 Lörrach
www.radioonkologiebasel.ch
Behandlung des Prostatakarzinoms
hochgradige PIN
metastasiert hormon- resistent
radikale Prostatektomie externe Radiotherapie Seeds (frühe Stadien!)
‘Watchful waiting’ (frühe Stadien, geringe
Lebenserwartung) Hormontherapie
Hormontherapie
lokal begrenzt
Behandlungs- optionen:
Chemotherapie
Zeit (Jahre)
M 1 M 1 T1-T4N0-1M0
PSA < 10 vs. > 10 Gleason < 7 vs. > 7
Rezidiviert: - Lokal - PSA
Primäre Therapie – Welche denn?
Anandadas et al, 2010
768 Pat., Stadium T1/2, Gleason < 8, PSA < 20 ng/ml - Radikale Prostatektomie 40 % Raus! - Externe Strahlentherapie 31 % Angst! - Interstitielle Brachytherapie 21 % Lifestyle! - Aktive Überwachung 8 % Variabel? Nach Beratung durch - Urologe - Radioonkologe - uroonkol. Krankenschwester 87,6 % zufrieden, 92,9 % wieder so
Primäre Therapie – Welche denn?
Radikale Prostatektomie
Externe Strahlentherapie
Interstitielle Strahlentherapie
Van Tol-Geerdink et al, 2012
Info
dur
ch
„Ent
sche
idun
gshi
lfe“
Primäre Therapie – Welche denn?
Perez et al, 2012
• 3 kleine randomisierte Studien (<100 Patienten) ohne Resultate
• Vergleiche in vergleichbaren Tumorstadien: krebsspezifisches Überleben gleich
Potters, RO 2004; Kupelian IJROBP 2004
Primäre Therapie – Welche denn?
•
Baseline: Abweichung 2 Jahre nach Therapie: >15 Punkte <15 Punkte
Sexualfunktion, Harnkontinenz, Darmfunktion
Van Tol-Geerdink et al, 2012
240 Pat., Therapie Op 78 % 68 % RT 18 % 17 % Seeds 4 % 15 % (Unentschl. 8 % 2 %)
Strahlentherapie
Heemsbergen et al. 2014
•2 randomisierte Studien: antihormonelle Therapie +/- RT • ca. 2000 Patienten, > 80% high risk
•(Widmark, Lancet 2009; Warde, Lancet 2011)
•
Jeder cM0 ProstataCa-Patient mit einer tumorunabhängigen Lebenserwartung von
≥ 7 Jahren ist mit einer alleinigen antihormonellen Therapie
unterbehandelt! Gesamtüberlebensvorteil durch
zusätzliche RT mindestens 10% absolut
Reicht die Hormontherapie nicht ?
Strahlentherapie, Hormone, Bisphosphonate
Denham et al. 2014
4-Arme: 6 Monate Hormontherapie - 66-74 Gy - 66-74 Gy + 12 Monate Hormone - 66-74 Gy + Bisphosphonat - 66-74 Gy + 12 Monate Hormone + Bisphosphonat Lokal fortgeschrittene Tumoren
Denham et al. 2014
Strahlentherapie, Hormone, Bisphosphonate
Standard der Strahlentherapie
Creak et al. BJC 2013; Son et al. 2014; Michalski et al. 2013
Gesamtdosis: ca. 74 Gy Technik: IMRT und IGRT Begleitende Hormontherapie: - 6 Monate bei mittlerem Risiko - >18 Monate bei hohem Risiko (Gleason >8; PSA bleibt > 0,2 ng/ml)
Therapie beim Tumorrezidiv
Sekundäre Therapie – Welche denn?
Radikale Prostatektomie nach Strahlentherapie
Externe Strahlentherapie nach Prostatektomie
Interstitielle Strahlentherapie nach Strahlentherapie
Hormontherapie und anderes
Prostatektomie nach perkutaner Radiotherapie
• 5-J-BNED 55 % – PSA < 4 ng/ml 86 % – PSA 4-10 ng/ml 55 % – PSA > 10 ng/ml 37 %
• Mediane Progressionsfreiheit 6,4 Jahre
• Gravierende Komplikationen 13 - 33 % Inkontinenz 50 - 60 % Künstlicher Harnsphinkter 23 %
Bianco et al., IJROBP 2005
Relevante, offene Fragen
• Sofort postoperativ oder bei Tumorwachstum • Wenn erst bei Tumorwachstum: wann genau? • Wie viel Dosis, und wie aufgeteilt? • Braucht es dann Hormone? • Benötigen wir Röntgenuntersuchungen?
PSA-Rezidiv und Strahlentherapie
Monate - Jahre
PSA RPR + 6 Wochen
Anstieg des PSA: > 0,2 ng/ml + 2. Anstieg
Mit PSA > 0.2 ng/ml: 1-J. Anstieg in 86 % 3-J. Anstieg in 100 %
Raldow et al. 2010 Freedland et al. 2003 Pound et al. 1999
Erkennbare Metastase: 8 J
Tod: 5 J
Wert der Strahlentherapie bei Rezidiv
10-Jahres tumorspezifisches Überleben (635 Pat.): • Beobachtung: 62 % • Rezidiv-Bestrahlung: 86 % (p< 0.001)
• Für pT3 ÜL mit SRT: 98 vs. 89 % • Kein Einfluss der Hormontherapie
Trock et al. 2008
Wert der Strahlentherapie bei Rezidiv
Johnson et al. 2014
Wert der Strahlentherapie bei Rezidiv
Moreira et al. 2009
Wert der Strahlentherapie bei Rezidiv
Moreira et al. 2009
Wo liegen die Rezidive
Wang et al. 2014
Prostatic apex, caudal part of vesicourethral anastomosis
Basis of prostate, cranial part of vesicourethral anastomosis
Basolateral area
Poortmans et al. 2007 Michalksi et al. 2010 Wiltshire et al. 2007
Seminal vesicle area when infiltrated and retained parts of seminal vesicles
Festlegung des Zielgebietes
Rezidivfreies Überleben nach Strahlen
Autor Pat. Kontrolle (Mon) 5-J-bÜL (%)
Buskirk 368 60 46
Cremers 197 40 59 Geinitz 96 70 35 McDonald 102 50 38 Neuhof 171 39 35 Pazona 223 56 40 Peyromaure 62 44 42 Pisansky 166 52 46 Stephenson 1540 53 37 Ward 211 50 48/66
Beginn nach Op oder später
3 randomisierte Studien: OP +/- adjuvante Strahlentherapie ca. 2000 Patienten, > 80% hohes Risiko PSA-Rezidivfreiheit: 50-60% ohne RT vs. 75-80% mit RT nach 5J. Vorteil auch im Gesamtüberleben bei langem Verlauf sichtbar
6J 9J
Bolla, Lancet 2005/2013; Wiegel, JCO 2009/2014; Thompson, JUR 2009
Studienlage
Vergleich mit postoperativer Strahlenther.
• Höhere Tumorlast • Höheres Risiko von Metastasen • Fehlende randomisierte Studien
Fehlende Sicherheit und höheres Risiko des
Therapieversagens (lokal: Dosis; Regional: bestrahltes Gebiet; Systemisch: nicht sinnvoll)
Raldow et al. 2010 Parker et al. 2007 King, Kapp 2008 Thompson et al. 2009
Risikofaktoren für ein Rezidiv
• pT 3 a-b Tumor • Positive Schnittränder • Hohe präoperative PSA-Werte • Tumorbefallene Lymphknoten • PSA-Nachweis nach Op 45 % PSA-Rezidiv 30 % Metastasen nach 10 Jahren
Wiegel et al. 2015
Risikofaktoren für ein Rezidiv
Wiegel et al. 2015
Risikofaktoren für ein Rezidiv
Wiegel et al. 2015
Vergleich mit postoperativer Strahlenther.
• Gleason Score < 8 (95 Pat.) • pT3 R0 • pT2 R1
Kein Unterschied beim Überleben zwischen
postoperativer Strahlentherapie und Therapie bei Tumornachweis
D‘Amico et al. 2010
Vergleich mit postoperativer Strahlenther.
• Freie Schnittränder und kein Befall der Lymphbahnen (219 Pat.)
Vorteil der postoperativen Strahlentherapie
Budiharto et al. 2010
Hilft uns der PSA-Wert
• Höherer PSA-Wert ist gefährlicher (> 1,0 ng/ml)
• Hilfe ultrasensitiver PSA-Test unklar (<0,01 ng/ml)
Postoperative Strahlentherapie ab PSA > 0,2 ng/ml
Tilki et al. 2014
Berechnung eines Risikos nach Op
Eggener et al. 2011
Nebenwirkungen der Strahlentherapie
5-Jahresnebenwirkungen > °1: • GU: 12% • GI: 4 % • Besser für die spätere als für die frühe
Strahlentherapie
Feng et al. 2007
Relevante Frage: wann loslegen
Optimale Auswahlkriterien für späte RT • Gleason score: < 8 • PSA-Verdoppelungszeit: > 10 Monate • Lymphknotenstatus: p/cN0 • Schnittränder: positiv • Hormontherapie: + (aber: Trock et al. 2008) ??? • PSA bei Beginn der RT: < 2.0 (< 1.0/0.5) ng/ml (Pound et al: natürlicher Verlauf mit 0.2!)
Stephenson et al. 2007
Offene Studie: RADICALS
Ungünstige pathologische Faktoren: • Sofortige RT vs. RT bei PSA> 0.1 ng/ml • Hormonelle Therapie 0, 6, 24 Monate
4000 Patienten geplant
Parker et al. 2007 / 2010
Frage der Dosis und Fraktionierung
Technik und Dosis der späten RT
Kombination von äusseren und inneren Strahlen:
• Optimale Dosis und Schema unklar Äussere Strahlen alleine (IMRT): • 64 – 70 Gy (75 Gy) in 2.0 Gy ED • 52.5 Gy in 2.625 Gy ED
Valicenti et al. 1998 Parker et al. 2007 King et al. 2008 De Meerteer et al. 2008
Gesamtdosis der späten RT
King, Kapp 2008 64 vs. 70 Gy: 300 Pat. randomisiert in Studie
Nebenwirkungen der späten RT
Späte Nebenwirkungen > °1: • GU: 5 % 35 % • GI: 3 % 15 % • Gesamt 6.8 % > 40 % • °3-4 NW 0 % 5 %
Wiegel et al. 2009 De Meerleer et al. 2008
75 Gy
Bedeutung der Hormontherapie
Bei hohem Risiko Vorteil mit Hormone
Bei positiven Lk, bei sehr hohem PSA-Wert • Besseres rezidivfreies Überleben • Kein Vorteil für Gesamtüberleben • Mehr Nebenwirkungen
Brauchen wir weitere Untersuchungen
Untersuchungen vor der späten RT
Beresford et al. 2009 Giovacchini et al. 2010
Skelettscintigraphie wenn präop. PSA > 10 ng/ml PSA Anstieg > 0.5 ng/ml Monat Kernspin positive Schnittränder extracapsuläre Ausdehnung Samenblasenbefall Cholin-PET nicht empfohlen, nicht bezahlt bei PSA > 2.0 ng/ml ? Antikörper-Scintigraphie nicht belegt
- Adjuvante vs. Salvage: RADICALS Lebenserwart.< 5 J, pT 2 R1, präop PSA < 10, postop PSA < 0.1, Gl <7
- Start: bei PSA-Anstieg > 0.2 und < 0.5 ng/ml
- Externe Strahlentherapie 70 Gy (IMRT/IGRT): SAKK
- Keine Hormone bei frühen/intermediären Risiken
- Untersuchung mit Skelettszintigraphie / MRT bei
hohem Risiko
Schlussfolgerung
09.11.2015 Prostatakarzinom: Strahl anstatt Skalpell?
50
•3 randomisierte Studien: Resektion +/- Strahlentherapie • ca. 2000 Patienten, > 80% high risk
•(Bolla, Lancet 2005; Wiegel, JCO 2009; Thompson, JUR 2009)
- PSA-Rezidivfreiheit: 50-60% ohne RT vs. 75-80% mit RT nach 5J.
- Vorteil auch im Gesamtüberleben bei längerem Follow Up sichtbar •
•
6J 9J
Jedem Patienten mit pT3 und/oder R1 sollte eine adjuvante Radiotherapie
angeboten werden.
Spätestens beim PSA-Rezidiv ist eine Salvage-Radiotherapie als einzige noch
kurative Behandlung fällig.
Schlussfolgerung
Vergleich Strahlentherapie gegen Cryotherapie
cT 2c-3 cN 0 PSA<25 ng/ml; 62 Pat., 9 Jahre beobachtet 6 Monate Hormone, rand. Cryo- vs. Strahlentherapie 8-J. PSA-freies Überleben: 59,1 RT vs. 17,4 % Cryo Zeit bis zur Progression: 41 M. RT vs. 28 M. Cryo
Chin et al., J Urol 2012
Rezidivtherapie: Zusammenfassung
• Nach Prostatektomie - Perkutane Radiotherapie Rezidivfreiheit ca. 50 % Niedrige Toxizität - HIFU Rezidivfreiheit < 30 % Mittlere Toxizität - Cryotherapie Experimenteller Ansatz - Interstitielle Radiotherapie Experimenteller Ansatz
• Nach Radiotherapie – Prostatektomie bei Lebenserwartung > 10
J. – HIFU, Cryotherapie Rezidivfreiheit < 30 % – Interstitielle Radiotherapie Experimenteller Ansatz
• Nach Cryo-/HIFU-Therapie unklar, keine Empfehlung
- Frühe HT vs. späte: bei Problemen frühe Therapie; weniger Komplikationen durch Metastasen
- Intermittierend vs. kontinuierlich: Überleben mit kontinuierlich gering besser, wenn wenig Tumorlast; etwas bessere Sexualität, weniger Hitzewallungen, weniger Kosten bei intermittierend
Antiandrogene Therapie bei Metastasen/PSA-Anstieg
Niraula et al., J Clin Oncol 2013; Hussain et al. New Nelg. J Med 2013; Alva et al. Curr Treat Otions Oncol 2014