1

Update Prostatakarzinom

Jochen Heymanns

Koblenz 18.04.2012

Prostata-Karzinom in Deutschland:

Die Fakten

2

426.800 Krebsneuerkrankungen in 2006

Prostata - Karzinom in Deutschland 2006

Die häufigste Krebsneuerkrankung des Mannes

Ca: 60.000 neu Erkrankte pro Jahr (Inzidenz)

Mittleres Erkrankungsalter : 69 Jahre

Relative 5 – Jahres - Überlebensrate ca. 87 %

5 – Jahres Prävalenz: derzeit ca. 259.000 Quelle: „Krebs in Deutschland“ RKI / Gekid 2010

3

Prostatakrebs: Inzidenz und Mortalität

Prostata-Karzinom -

Leben mit der Erkrankung

und ihren Folgen

4

Neue Entwicklungen:

Primärtherapie: „Active Surveillance“

Rezidivtherapie:intermittierende antiandrogene Therapie

Therapie des kastrationsresistenten Prostata-Karzinoms: neue Konzepte, neue Medikamente

Krankheitsphasen eines Prostatakarzinoms

Lokalbegrenzt

Lokalfort-

geschritten

PSA-Anstiegnach kurativer

Therapie

initial

metastasiert

PSA-Anstiegunter

antiandrogenerTherapie

Hormon-refraktär

Erstdiagnose Verlauf

5

Definition

„ Lokal begrenztes Prostatakarzinom“

Tumorstadium T1 / T2 , N0, M0

Ansichten zum Prostatakarzinom

“Früherkennung ist gut: je eher ein Krebs entdeckt wird desto größer sind die Heilungschancen.“

„Eine Heilung ist nur möglich, wenn der Krebs vernichtet wird.“

6

Ansichten zum Prostatakarzinom

„Entscheidend ist, wie gut und wie langedas Leben ist, ob mit oder ohne Krebs“

Was stimmt davon beim Prostatakrebs ?

7

Vom Nutzen der Krebstherapie

beim Prostatakarzinom

„ Ist Heilung nötig bei jenen, bei denen es möglich erscheint und ist Heilung möglich bei jenen, bei denen es nötig ist ? “

Dr. Willet Whitmore 1917 - 1995

„ Ist Heilung nötig bei jenen, bei denen es möglich erscheint ? “

Eine definitive Heilung ist möglich bei einer örtlich begrenzten Krebs-Erkrankung der Prostata (durch Operation oderBestrahlung)

8

„ Ist Heilung nötig bei jenen, bei denen es möglich erscheint ? “

Eine definitive Heilung ist möglich bei einer örtlich begrenzten Krebs-Erkrankung der Prostata (durch Operation oderBestrahlung)

Muss deswegen jeder so behandelt werden ?Ist „Heilung“ von Nutzem ?Darf man auch abwarten ?

Behandlungsoptionen beim lokal begrenzten Prostatakarzinom

Wait and SeeActive SurveillanceRadikale ProstatektomiePerkutane StrahlentherapieBrachytherapie

Wie wählt man aus ?

9

Behandlungsoptionen beim lokal begrenzten ProstatakarzinomWait and See:Keine Therapie, bis die Krankheit soweit fortschreitet, dass Symptome auftreten, dann palliative Therapie

Active Surveillance:Keine Therapie, bis die Krankheit ohne Symptome fortschreitet (PSA,Biopsie), dann kurative Therapie (OP/Radiatio) Radikale ProstatektomiePerkutane StrahlentherapieBrachytherapie

Wie wählt man aus ?

Anhaltspunkte zur Wahl der Behandlung:Die Zeit spielt eine wichtige Rolle

Lebenserwartung des Patienten –Welche Zeit bleibt mit dem Prostatakrebs ? (Alter bei Diagnose, Komorbiditäten)

Biologische Aggressivität des Tumors –Welche Zeit gibt der Prostatakrebs demPatienten ?

10

Anhaltspunkte zur Wahl der Behandlung:Die Zeit spielt eine wichtige Rolle

Lebenserwartung des Patienten –Welche Zeit bleibt mit dem Prostatakrebs ? (Alter bei Diagnose, Komorbiditäten)

Differenzierungskriterium:Lebenserwartung > 10 Jahre

Radikale Prostatektomie vs. Wait and See:Stratifikation nach dem Alter

11

Anhaltspunkte zur Wahl der Behandlung:Die Zeit spielt eine wichtige Rolle

Biologische Aggressivität des Tumors –Welche Zeit gibt der Prostatakrebs demPatienten ?

Versuch einer Risikoabschätzung(Eine Aussage darüber treffen, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein Tumor fortschreiten oder metastasieren wird.)

Risikoabschätzung

12

13

Klotz,L. Eur Urol 47, 2005

Krankheitsspezifisches Überleben bei niedrigem Risiko und Active Surveillance :

Active Surveillance - Die Konsequenz

Aktive Überwachung einer vorhandenenProstatakarzinom – Erkrankung ist bei Vorliegen„günstiger“ Tumormerkmale einemögliche Behandlungsoption.

Der Patient lebt weiter - mit seinerKrebserkrankung.(Krebs als chronische Erkrankung)

14

Neue Entwicklungen:

Primärtherapie: „Active Surveillance“

Rezidivtherapie:intermittierende antiandrogene Therapie

Therapie des kastrationsresistenten Prostata-Karzinoms: neue Konzepte, neue Medikamente

15

Krankheitsphasen eines Prostatakarzinoms

Lokalbegrenzt

Lokalfort-

geschritten

PSA-Anstiegnach kurativer

Therapie

initial

metastasiert

PSA-Anstiegunter

antiandrogenerTherapie

Hormon-refraktär

Erstdiagnose Verlauf

16

Und wie soll die antiandrogene Therapie gegeben werden ? Kontinuierlich ? Intermittierend ?

[TITLE]

17

[TITLE]

[TITLE]

18

[TITLE]

[TITLE]

19

Bewertung der Studie

keine Nachteile bei intermittierender antiandrogener Therapie hinsichtlich Gesamt-Überleben

global verbesserte Lebensqualität der Patienten bei intermittierender antiandrogener Therapie

Was müssen wir noch bedenken ?

Die antiandrogene Therapie beim Prostatakarzinom erhöht die kardiovaskuläre Sterblichkeit.

Zweitmalignome sind bei Prostatakarzinompatienten häufig.

20

Neue Entwicklungen:

Primärtherapie: „Active Surveillance“

Rezidivtherapie:intermittierende antiandrogene Therapie

Therapie des kastrationsresistenten Prostata-Karzinoms: neue Konzepte, neue Medikamente

Krankheitsphasen eines Prostatakarzinoms

Lokalbegrenzt

Lokalfort-

geschritten

PSA-Anstiegnach kurativer

Therapie

initial

metastasiert

PSA-Anstiegunter

antiandrogenerTherapie

Hormon-refraktär

Erstdiagnose Verlauf

21

Ziele der palliativen Tumortherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom

Lebensverlängerung

Linderung von Schmerzen

Linderung von anderen Krankheitssymtomen

Verlängerung der progressionsfreien Lebenszeit

Erhalt der Lebensqualität

Chemotherapie mit Mitoxantrone

und Docetaxel

Radionuklidtherapie mit Samarium

Bisphosphonattherapie mit Zometa

PROSTATAKARZINOMZENTRUMKOBLENZ - MITTELRHEIN

Bewährte Behandlungsstrategien

22

Xgeva (Denosumab)

Jevtana (Cabazitaxel)

Zytiga (Abiraterone)

- (Enzalutamide)

Alpharadin (Radium-223-Chlorid)

Neue Behandlungsstrategienam Beispiel von neuen Medikamenten

Bisher: Zometa (Zoledronat)

Neu: Xgeva (Denosumab)

1. Behandlung von Knochenmetastasen

23

Xgeva (Denosumab)

Ein neues Medikament mit einer neuen Wirkungsweise:

zielgerichtete Therapie

Zulassung seit 18.07.2011

Zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen

bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen

aufgrund solider Tumoren

Denusumab versus ZoledronatZeit bis zur ersten skelettbezogenen Komplikation

24

Bewertung Xgeva

Vorteile:

Verzögert das Auftreten von skelettbezogenen Komplikationen

kann auch bei eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden

wird subcutan gegeben

Bewertung Xgeva

Nachteile:

häufigere Nebenwirkungen (Kieferosteonekrosen)

keine Verbesserung der Lebensqualität

Keine Verlängerung der Lebenszeit

25

Perspektive Xgeva

Aktuell veröffentlichte Studie (15.11.2011):

Xgva verzögert das Entstehen von Knochenmetastasen bei Patienten mit nicht-metastasiertemkastrationsresistentem Prostata-Karzinom

Jevtana (Cabazitaxel)

2. Neue Chemotherapien

Zulassung seit 20.03.2011

Zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasierten Prostatakarzinom, die zuvor mit einem

docetaxelhaltigen Therapieregime behandelt wurden

26

TROPIC – Trial : Ergebnisse I

Bewertung Jevtana

Vorteil:

Das erste Mal ein Beweis, dass weitere Chemotherapien nach Docetaxel wirken und die Lebenszeit verlängern

Nachteil:

Gefahr relevanter Nebenwirkungen

Umfassende Supportivtherapie erforderlich

27

3. Neue antihormonelle Therapien beimkastratationsresistenten Prostata-Karzinom

Schritte zur Entwicklung eines „Hormonrefraktären Prostata-Karzinom“

androgenabhängig

androgenunabhängig, hormonsensibel (kastrationsresistent)

androgenunabhängig und hormonrefraktär

28

AR =

Androgen-Rezeptor

Zytiga (Abiraterone)

3. Neue antihormonelle Therapien

Zulassung seit 07.09.2011

Zur Behandlung des metastasiertenkastrationsresistenten Prostatakarzinoms, das

während oder nach einer docetaxelhaltigen

Chemotherapie progredient ist

29

Zytiga (Abiraterone)

Ein neues Medikament mit einer neuen Wirkungsweise:

Hemmung der intratumoralen Androgensynthese

Hemmung der Androgensynthese durch irreversibleHemmung des Schlüsselenzyms CYP 17

30

Bewertung Zytiga

Das erste Mal ein Beweis, dass die Hemmung

der intratumoralen Androgensynthese wirkt

und die Lebenszeit verlängert

31

Bewertung Zytiga

Das erste Mal ein Beweis, dass die Hemmung der

intratumoralen Androgensynthese wirkt und die

Lebenszeit verlängert

Als Tablette verfügbar

tägliche Einnahme

nur moderate Nebenwirkungen

- (Enzalutamide, MDV 3100)

3. Neue antihormonelle Therapien

Noch keine Zulassung

Zur Behandlung des metastasiertenkastrationsresistenten Prostatakarzinoms, das

während oder nach einer docetaxelhaltigen

Chemotherapie progredient ist

32

- (Enzalutamide)

Ein neues Medikament mit einer weiterentwickelten

Wirkungsweise:

ARSI: Androgen – Rezeptor – Signal - Inhibitor

Aktiver Androgen-Rezeptor -Signalweg trotz niedriger Testosteron-Spiegel

Amplifikation des AR

(Erhöhte Sensitivität)

Mutationen des AR

(Verlust der Spezifität)

Aktivierung / Deaktivierung von Enzymen der Steroidsynthese

(Erhöhte intratumorale Androgenspiegel)

33

MDV 3100 : Hemmung des Androgen-Rezeptor Signalwegesdurch Bindung an den AR

Bewertung Enzalutamide

AFFIRM-Trial:

Signifikante Lebenszeitverlängerung bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostata-Karzinom nach Chemotherapie

(medianes Überleben 18,4 vs. 13,6 Monate)

gute Verträglichkeit

34

Alpharadin (Radium 223 Chlorid)

Ein neues Medikament mit einer neuen Wirkungsweise

4. Neue Radionuklid - Therapien

35

Radium-223 zielt auf Knochenmetastasen

Range of alpha-particle

Radium-223

•Alpha-Partikel induzieren Doppelstrang-DNA Brüche in Tumorzellen

•Kurzstreckige Penetration des Alpha-Strahlers (2-10 Zell-Durchmesser) = stark begrenzte örtliche Tumorzellabtötung

PROSTATAKARZINOMZENTRUMKOBLENZ - MITTELRHEIN

Prostatakarzinom – Therapie : Neue Entwicklungen

Abgeschlossene Studie mit 922 Patienten

Behandlung führt zur Verlängerung der LebenszeitBeschleunigtes Zulassungsverfahren in den USA eingeleitet

Zulassung wird 2012 erwartet

36

Overall Survival Benefit and Safety Profile

of Radium-223 Chloride (Alpharadin),

A First-in-Class Alpha-Pharmaceutical:

Results from a Phase III Randomized Trial

(ALSYMPCA) in Patients With Castration-

Resistant Prostate Cancer (CRPC) With Bone Metastases

C Parker,1 D Heinrich,2 JM O’Sullivan,3 S Fosså,4 A Chodacki,5 T Demkow,6 J Logue,7

M Seke,8 A Widmark,9 DC Johannessen,10 S Nilsson,11

P Hoskin,12 A Solberg,13 ND James,14 I Syndikus,15 A Cross,16

CG O’Bryan-Tear,17 J Garcia-Vargas,18 and O Sartor19

on behalf of the ALSYMPCA Investigators

2012 GenitourinaryCancers Symposium

Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Radium-

223

541 450 330 213 120 72 30 15 3 0Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0

ALSYMPCA Overall Survival

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%Radium-223, n = 541Median OS: 14.0 months

Placebo, n = 268Median OS: 11.2 months

HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875

P = 0.00185

37

Bewertung Alpharadin

Eine neue Substanzklasse mit hoher Wirksamkeit:

Verlängert die Lebenszeit und lindert

Krankheitssymptome

bei relativ guter Verträglichkeit

Behandlung von Patientenmit Prostata – Karzinom

Ausblick

38

Es gibt Fortschritte bei der medikamentösenBehandlung des Prostatakarzinoms.

Die klinische Forschung ist derzeithochaktiv beim Prostatakarzinom.

39

Für die interdisziplinäre Behandlung in der Region hat sich das Prostatakarzinom-Zentrum Koblenz gebildet

PROSTATAKARZINOMZENTRUM

KOBLENZ – MITTELRHEIN