1M. Kresken
Pharmakokinetik II
2M. Kresken
0
1
2
3
4
5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeit (h)
Kon
zent
ratio
n (m
g/l)
Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
AUC = Area under the curve
(Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)
3M. Kresken
Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
0
1
2
3
4
5
0
1
2
3
4
5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeit (h)
Kon
zent
ratio
n (m
g/l)
Trapezregel
4M. Kresken
Bioverfügbarkeit
• Biologische Verfügbarkeit • Ausmaß und Geschwindigkeit, womit ein Arzneistoff
aus der Arzneimittelform freigesetzt, resorbiert und letztlich am Wirkort verfügbar wird– Bei Prodrugs der wirksame Metabolit
• Bei intravenöser Applikation definitionsgemäß 100%• Substanzkonzentrationen am Wirkort (Rezeptoren)
können oft nicht bestimmt werden Messung der Arzneistoffkonzentration im Plasma oder Urin
5M. Kresken
• Die biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffes kann von Handelspräparat zu Handelspräparat stark schwanken.– Gilt vor allem für schwer lösliche Substanzen
• Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen:– Geschwindigkeit und Prozentsatz der
Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform– Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote
des freigesetzten Wirkstoffs– Ausmaß des First-pass-Effekts
Bioverfügbarkeit
6M. Kresken
Bioverfügbarkeit
F =AUCx
• 100 (%)AUCi.v.
absolute Bioverfügbarkeit
AUCx Fläche unter der Kurve bei beliebiger Applikation
AUCi.v Fläche unter der Kurve bei intravenöser Applikation
7M. Kresken
Bioverfügbarkeit
Frel =AUCx
• 100 (%)AUCStandard
relative Bioverfügbarkeit
8M. Kresken
• Parameter für die Geschwindigkeit der Resorption sind die– Maximale Plasmakonzentration (Cmax)
– Zeit zwischen Applikation und Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax)
Bioverfügbarkeit
0
1
2
3
4
5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeit (h)
Kon
zent
ratio
n (m
g/l)
9M. Kresken
• Arzneimittel mit identischen Wirkstoffen– Wirkungsgleich– Vergleichbare Bioverfügbarkeit (≤ 20%)– Auch die interindividuellen Schwankungen in den
Wirkstoffkonzentrationen müssen ähnlich sein
Bioäquivalenz
10M. Kresken
• Größe des Raumes, in dem sich eine Substanz verteilt
• Unter der Annahme, dass sich der gesamte Organismus wie ein Verteilungsraum verhält (Einkompartiment-Modell) und rascher intravenöser Injektion:
Verteilungsvolumen
Verteilungsvolumen (V) =Dosis (D)
Anfangskonzentration (C0)
11M. Kresken
• Kann mit dem Plasmavolumen, der extrazellulären Flüssigkeit oder dem Gesamtkörperwasser identisch sein
• In der Regel eine fiktive Größe, die das Gesamtvolumen des Körpers weit übersteigen kann.
• Wenn V das Gesamtvolumen des Körpers übersteigt, ist das eine Hinweis auf eine Anreicherung in bestimmten Geweben, z.B. im Fettgewebe
• Die klinische Bedeutung von V liegt darin, dass es die Plasmakonzentration wesentlich beeinflusst.– Werden trotz vollständiger Resorption und geringem First-pass-
Effekt nur sehr niedrige Plasmakonzentrationen erreicht, so deutet dies darauf hin, dass ein großer Teil der Dosis in tiefe Kompartimente transportiert wurde.
Verteilungsvolumen
12M. Kresken
• Bezeichnet das virtuelle Blutvolumen (Plasmavolumen), das pro Zeiteinheit von der betreffenden Substanz befreit („geklärt“) wird
Clearance
13M. Kresken
Gesamtkörperclearance (CL)
CL =D
AUC
CL = CLR + CLH + CLX
14M. Kresken
Organclearance
Hepatische Clearance:
CLH = QH • EH
QH LeberdurchblutungEH Extraktionsquotient der Leber
15M. Kresken
Hepatische Clearance
Unterscheidung der Arzneistoffe in
• perfusionslimitiert und• kapazitätslimitiert
eliminierte Substanzen
16M. Kresken
Hepatische Clearance
Perfusionslimitierte Arzneistoffe
• High clearance drugs• Elimination hängt primär von der
Leberdurchblutung ab• Extraktionsquotient >0,8 (Propranolol, Lidocain)
Kapazitätslimitierte Arzneistoffe• Low clearance drugs• Elimination hängt primär von der
Enzymkapazität der Leber ab• Extraktionsquotient <0,2 (Diazepam)
17M. Kresken
Renale Clearance
CLR =Ae ()
=Ae () • CL
AUC Dosis
Ae () „Amount excreted“; Menge des im Urin unverändert bis zum Zeitpunkt unendlich ausgeschiedenen Arzneistoffs
18M. Kresken
Praktische Bedeutung der CL
• Neben der Dosis die entscheidende Determinante für die Höhe des mittleren Plasmaspiegels im Steady-state bei Dauermedikation
• Eine Erniedrigung der CL bedingt eine Erhöhung des Plasmaspiegels im Steady-state (Intoxikationsrisiko bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite)
19M. Kresken
Eliminationshalbwertszeit
• Plasmahalbwertszeit, t1/2
• Wird meist aus Plasmaspiegelkurven ermittelt
• Häufig können mehrere Eliminations-halbwertszeiten bestimmt werden.
• In der Regel wird die längste (die sog. terminale) Eliminationshalbwertszeit angegeben.
t1/2 =ln2
=0,693
kel kel
kel Eliminations-geschwindigkeitskonstante
20M. Kresken
0
1
2
3
4
5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeit (h)
Kon
zent
ratio
n (m
g/l)
Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
Verteilungs- und Eliminationsprozesse
Terminale Elimination
21M. Kresken
EliminationshalbwertszeitenErwachsene mittleren Lebensalters
Pharmakon t1/2 (h) [>60-Jährige]
Azetylsalicylsäure 0,2
Morphin 2,5
Paracetamol 2 [2,2]
Phenylbutazon 72
Penicillin G 0,5 [1]
Tetracyclin 8
Dexamethason 3,3
Phenobarbital 72
Diazepam 30 [80]
Vitamin B1 0,35
Vitamin D3 960
22M. Kresken
• Unter einem PK-Modell versteht man eine mathematische Beziehung, die die Konzentrations-Zeit-Verläufe in dem zu untersuchenden System wiedergibt.
• Der Organismus wird in einzelne Verteilungsräume (Kompartimente) unterteilt.
Pharmakokinetische Modelle
23M. Kresken
PK-Modelle nach i.v. InjektionEinkompartiment-Modell
A
C1
i.v.
k10
C1 Zentrales Kompartiment k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“
24M. Kresken
Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines
Einkompartiment-Modells
A Lineare DarstellungB Halblogarithmische DarstellungC0 Fiktive Anfangskonzentration
25M. Kresken
PK-Modelle nach i.v. InjektionZweikompartiment-Modell
A
C1
i.v. k10
C1 Zentrales KompartimentC2 Peripheres Kompartiment
k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“k12 Transferkonstante für den Transport von C1 nach C2
k21 Transferkonstante für den Transport von C2 nach C1
C2
k21k12
26M. Kresken
Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines
Zweikompartiment-Modells
Lineare Darstellung
*Bei halblogarithmischer Darstellung der Plasmaspiegelkurve ergibt sich erst nach einiger Zeit eine Gerade
Halblogarithmische Darstellung*
27M. Kresken
Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines
Zweikompartiment-Modells
28M. Kresken
Kinetik bei einmaliger oraler Gabe Zweikompartiment-Modell
A
C1
Orale Gabe
k10
CE Eingangskompartiment
kE1 Resorptionsgeschwindikeitskonstante
CE
kE1
29M. Kresken
Plasmaspiegelverlauf bei oraler Gabe eines Pharmakons und Vorliegen eines Eingangs- sowie eines zentralen Kompartiments
30M. Kresken
Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons
Eliminationshalbwertszeitt1/2 = 3h
Dosierungsintervall = 24h
31M. Kresken
Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons
Zunahme der Plasmakonzentration und Erreichen eines Steady-state Plasmaspiegels nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons (Kumulation)
Steady-state Konzentrationen werden nach etwa 5 Halbwertszeiten erreicht.
32M. Kresken
Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons
Plasmaspiegelverläufe nach viermaliger täglicher Gabe zweier verschiedener Dosen eines Pharmakons