15. Schmerztherapeuten-Treffen 2016 Freiburg Freitag, 18. November 2016 Markus Cybulla MD, MBA

Unklare Schmerzen:

... häufiges Symptom –

seltene Ursachen Alle Rechte, auch die der Übersetzung, des Nachdrucks und der Vervielfältigung der PPT-Folien bzw. der daraus erzeugten PDF-Dateien oder Teilen daraus bleiben Herrn Dr. Markus Cybulla vorbehalten und sind nur mit schriftlicher Zustimmung durch ihn zulässig. Sie dürfen die PPT-Folien bzw. PDF-Dateien nur zum Zweck der persönlichen Information verwenden und keinesfalls an Dritte weitergeben.

Vortragshonorare:

Shire, Genzyme, Roche, Pfizer, Berlin-Chemie, Abbvie, Amgen, Novartis, Alexion Travel-Grants: Shire, Roche, Berlin-Chemie, Pfizer, Sanofi, Alexion, Genzyme Advisory Bord Member: Amicus, Abbvie, Amgen Research-Grant: Shire

Offenlegungen

• ♂ , 12 Lj., stellt sich beim Hausarzt vor, bei brennenden Schmerzen in Handflächen und Füssen, Arthralgien im Bereich der Knie- und Sprunggelenke

Labor: unauffällig Therapievorschlag: Paracetamol per os – kein Erfolg

• Immer wieder Vorstellungen beim Hausarzt und anderen Fachärzten Vorschlag: Vorstellung beim Neurologen – keine auffälligen Befunde Vorschlag: Vorstellungen beim Rheumatologen Immunologisches Labor: ANA 1:400 sonst unauffällig, RF und anti-CCP negativ,

keine Entzündungskonstellation Verdachtsdiagnose: Juvenile Rheumatoide Arthritis

Der 1. Fall

• Therapieversuche mit Sulfasalazin und Leflunomid sowie Kortison ohne Erfolg

• Therapieversuch mit Methotrexat – leichte Besserung, Patient benötigt aber weiterhin NSAR, Therapie wird bis zum 18. Lebensjahr durchgeführt

• Vorstellung bei einem anderen Rheumatologen zur Zweitmeinung: Diagnose: keine systemisch entzündliche Erkrankung aus dem

rheumatischen Formenkreis, MTX abgesetzt • Mit 25 Jahren erstmals Proteinurie von > 1g/die, sowie Hypertonie

• Vorstellung beim Nephrologen. Nierenpunktion:

Der 1. Fall

Diagnose: Morbus Fabry

Literatur 1. Joseph Alroy, Sharda Sabnis, and Jeffrey B. Kopp. J Am Soc Nephrol 13: S134–138, 2002 2. Branton MH et al, Medicine (Baltimore). 2002 Mar;81(2):122-38

Elektronenmikroskopie Morbus Fabry:

Literatur 1. Joseph Alroy, Sharda Sabnis, and Jeffrey B. Kopp. J Am Soc Nephrol 13: S134–138, 2002 2. Branton MH et al, Medicine (Baltimore). 2002 Mar;81(2):122-38

Charakteristika: Nachweis von sog. Zebrakörperchen

• Lysosomale Speichererkrankung

• Vermutete Inzidenz: 1:40.000 bis 1:117.000, jedoch Arbeit aus Italien:

1:31001

• Ca. 2000 vermutete Fälle in Deutschland, davon 1000-1500 undiagnostiziert

• Erste Symptome bereits im frühen Kindesalter

• Seit 2001 steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung

Fakten

Morbus Fabry: unklare epidemyiologische Ausprägung Einführung

Literatur 1. Spada et al., Am J Hum Genet. 2006 Jul;79(1):31-40

Morbus Fabry: eine X-chromosomal vererbbare Multisystemerkrankung Genetik

Ursachen und Folgen Genloci: Xq22.1

• Ursache ist eine Mutation im GLA-Gen auf dem X-Chromosom (Xq22)4

• Eine der häufigsten lysosomalen Speicherkrankheiten1,2

• Mutation verursacht einen Mangel an α-Galaktosidase A3

• Diese bewirkt eine pathologische Anreicherung von Gb3

2,5 in Zellen

• Führt zu Organversagen und vorzeitigem Tod bei Männern und Frauen2,5

Literatur 1. Fuller M, et al. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006. 2. Barbey F, et al. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2004; 2: 277-86. 3. Kint JA. Science 1970; 167: 1268-9. 4. Bishop DF, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 3903-7. 5. Mehta A, et al. Eur J Clin Invest 2004; 34: 236-42.

Die Zellmembran Gb3

Morbus Fabry: Pathomechanismus

Natürlicher Krankheitsverlauf Klinik

Nieren

Gehirn

Herz

Ohren

Augen

GI Trakt

Haut

Periphere Nerven

Alter (Jahre: Mittelwert und SD)

Literatur 1. Beck M. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006. 2. Cybulla et al. Dtsch Med Wochenschr 2007; 132: 1505-09.

Ausbruch der Symptome bei 375 erwachsenen Männern aus der Fabry Outcome Survey (FOS) Datenbank.1

Typisch: Akroparästhesien

Periphere Neuropathie Klinik

Klinik

• Schmerzen sind ein frühes Symptom und führen oftmals zu Beeinträchti-gungen bei bis zu 77% der Patienten1

• Patienten leiden an Akroparästhesien und an Krisen mit brennenden oder stechenden Schmerzen1,2

• Körperliche Anstrengung, Temperatur-wechsel oder Stress können eine Schmerzkrise auslösen1,3

• Fähigkeit zum Schwitzen häufig vermindert1, dadurch verringerte körperliche Leistungs-fähigkeit und Hitzeverträglichkeit4

Literatur 1. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001; 38: 750-60. 2. Mehta A, et al. Eur J Clin Invest 2004; 34: 236-42. 3. Barbey F, et al. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2004; 2: 277-86. 4. Schiffmann R, et al. Muscle Nerve 2003; 28: 703-10.

Grau et al., Nervenarzt. 2003 Jun;74(6):489-96.

Klinisches Bild von Hautbeteiligungen

Klinik Hautbeteiligung

• Dermatologische Symptome (Telangiektasien und Angiokeratome) treten bei Morbus Fabry häufig (bei bis zu 78%) und früh auf1

• Angiokeratome befinden sich typischerweise, aber nicht ausschließlich, auf dem Rumpf und in der Leistengegend2,3

• Können sowohl einzeln als auch gehäuft und großflächig auftreten3

Angiokeratome periumbilikal Angiokeratome im Bereich des Rumpfes

Literatur 1. Mehta A. et al. Eur J Clin Invest 2004; 34: 236-42. 2. Jansen T, et al. Angiokeratoma: symptoms, diagnostics and therapy, 2006; p. 7. 3. Eisman S, et al. Clin Exp Dermatol 2003; 28: 569-70.

Cornea verticillata und Tortuositas vasorum

Klinik Augenbeteiligung

Cornea verticillata (Pfeile). Entnommen aus Sodi et al., 2006.2

Schlängelung der Bindehautgefäße (Pfeil). Entnommen aus Sodi et al. (2006), mit Genehmigung.2

Subkapsuläre Katarakt im hinteren Linsenbereich in “Propeller”-artiger Verteilung. Entnommen aus Sodi et al. (2006), mit Genehmigung.2

• Kommen bei bis zu 62% der Patienten vor1

• Die spezifischsten Kennzeichen sind:2,3

– Hornhauttrübung (Cornea verticillata)

– Auffällige Retinagefäße (Schlängelung der Gefäße)

– Linsentrübungen (subkapsuläre Katarakte im vorderen oder hinteren Linsenbereich)

Literatur 1. Mehta A. et al. Eur J Clin Invest 2004; 34: 236-42. 2. Sodi A, et al. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006. 3. Brady RO, Schiffmann R. JAMA 2000; 284: 2771-5.

MRI: Nachweis von „White matter lesions“

• MRI: „White matter lesions“ • MR-Angio: cerebrale

Vaskulopathie

DD: Vaskulitis

Fellgiebel et al. Lancet Neurol. 2006 Sep;5(9):791-5

Klinik Neurologie: Zentrale Neuropathie

ZNS-Befunde

Schlaganfall

• Prävalenz von Morbus Fabry bei Patienten mit krypto-genem Schlaganfall (18-55 J) Bei Männern -> 4,9 %

Bei Frauen -> 2,4 %

Rolfs A, et al., Lancet. 2005 Nov 19;366(9499):1794-6

Kardiovaskuläre Befunde • Linksventrikuläre Hypertrophie

(überwiegend konzentrisch) • Linksventrikuläre Dysfunktion

(systolisch und diastolisch) • Herzklappenstörungen

(Mitralinsuffizienz) • Störung der Erregungsleitung • Fortgeschrittenes Stadium: kompletter

Verlust der Muskelstruktur mit zunehmender Fibrose

• Angina pectoris, Infarkt, Herzinsuffizienz

• Folge: plötzlicher Herztod

Schiffmann et al. Virchows Arch. 2006 Mar;448(3):337-43

Klinik Kardiale Beteiligung

Histologisches Bild renaler Schädigung

Nierenbeteiligung Klinik

Merkmale

• Bis zu 84% der Patienten leiden an einer Nierenschädigung1

• Ablagerung von Gb3 in den Glomeruli und Tubuli der Nieren2

• Progressiver Verlauf bis hin zum chronischen Nierenversagen

• Lebenserwartung um 20 (m) bis 15 (f) Jahre reduziert

• Rein renale Form von M. Fabry?4 Nierengewebe (1 μm Ausschnitt). Dunkel gefärbtes Speichermaterial in den parietalen und viszeralen Epithelzellen der Niere (dicke Pfeile) und etwas begrenzter in den interstitiellen Zellen und den Endothelzellen der Kapillaren (dünne Pfeile). Ablagerungen finden sich auch in den distalen Tubuli (Pfeilkopf). Entnommen aus Brady und Schiffmann (2000), mit Genehmigung.2

Literatur 1. Beck M, et al. Eur J Clin Invest 2004; 34: 834-44. 2. Brady RO, Schiffmann R. JAMA 2000; 284: 2771-5. 3. Branton MH, et al. Medicine 2002; 81: 122-38. 4. Cybulla et al., Am J Kidney Dis. 2005 May;45(5):e82-9

Diagnosestellung

Klinische Symptome

Biopsien (Haut, Niere, Herz)

Enzymaktivität im Blut

Gb3 im Urin

Lyso-Gb3

Genetische Untersuchung

Familienstammbaumanalyse

Diagnosemöglichkeiten

Therapie Seit 2001 steht den Patienten eine Enzymersatztheapie zur Verfügung

Infusionszeit: 40 - 60 min.

Dosierung: 0,2 mg/kg/KG

Menschliche Fibroblasten

Replagal® (agalsidase alfa) Firma Shire

Infusionszeit: 4 Stunden Dosierung: 1 mg/kg/KG Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters

Fabrazyme® (agalsidase beta) Firma Genzyme

Therapie Galafold® - eine neue Therapie-Option zur Behandlung von Morbus Fabry

• Galafold®: Hartkapsel, jede Kapsel enthält 123 mg Migalastat als Migalastat HCl

• Empfohlene Dosierung: 1 Kapsel (123 mg Migalastat) jeden zweiten Tag zur gleichen Uhrzeit

• Einnahme ≥ 2 Std. vor oder nach einer Mahlzeit

Dosierung und Art der Anwendung

• ♂ , 57 Lj., stellt sich in der Rheumaambulanz vor, bei

• Leichte Erschöpfbarkeit

• Oberbauchbeschwerden

• Knochen- und Muskelschmerzen, an verschiedenen Stellen, meist in den Beinen, nicht genau lokalisierbar

(„Drückeberger Trias“)

(„Drückeberger-Trias“)

Der 2. Fall

Symptome:

•Bei intensiverem Befragen gibt der Patient dumpfe, ziehende Knochenschmerzen in den Beinen sowie Kniegelenksschmerzen an

•Er habe als Kind immer wieder „Knochenentzündung“ gehabt, tagelang zuhause bleiben müssen

•Eine Milzvergrößerung und schlechte Blutwerte seien länger bekannt

•Gelegentliches Nasenbluten

•Oft blaue Flecken

•Neigung zu grippalen Infekten

Der 2. Fall

Laborbefunde:

•Hb 11.1 g/dl

•Thrombozyten 36.000/µl

•Leukozyten 3.830/µl

•Lymphozyten 24 rel.%, Eosinophile 9.2 rel.%, Monozyten 9.2 rel.%

•Gesamteiweiß 8.3 g/dl, γ-Globuline 16.1 rel.%, monoklonale Gammopathie IgG/Kappa

•BSG 29 mm n. W., konventionelle klinische Chemie unauffällig

Der 2. Fall

Untersuchungsbefunde:

•Leber sonographisch deutlich vergrößert, homogen

•Milz 19,7 x 6,3 cm (Längs- x Querdurchmesser)

•Die Untersuchung von Herz- und Kreislaufsystem zeigt keine Besonderheiten

Diagnose:

•Splenomegalie unklarer Genese •Panzytopenie •Monoklonale Gammopathie unklarer Genese

Der 2. Fall

Diagnose: Morbus Gaucher

(Bild: Dr. Mengel, Univ.-Kinderklinik Mainz)

• Aktivität der ß-Glucocerebrosidase in Leukozyten: 1.1 nmol/(mg

x h) (Normbereich 10-25)

• Damit ist die Diagnose des M. Gaucher auch biochemisch gesichert, sie wird durch eine Sequenzierung des GBA1-Gens bestätigt (N370S/L444P kombiniert-heterozygot)

• ACE-, saure Phosphatase-Aktivität, Ferritinkonzentration im Serum meist oft massiv erhöht

• Chitotriosidaseaktivität im Plasma 6740 nmol/(ml x h), (Normbereich 0-200)

Weitere Labordiagnostik

Radiologische Diagnostik: MRT

Radiologische Diagnostik: MRT

Inhomogene, fleckförmige Signalbsenkungen in der MR-Tomographie der unteren Extremität

Befund MRT

Pathomechanismus

Glucocerebrosid

Glucose Ceramid

Glucose Ceramid

Glucocerebrosidsynthase

Glucocerebrosidase

Substratreduktionstherapie, SRT miglustat

Enzymersatztherapie, ERT imiglucerase

www.sphingomap.org

Pathophysiologie

Enzymdefekt

Makrophagen

Leber Knochen Lunge

Milz Knochenmark

Therapie Es steht den Gaucher-Patienten eine Enzymersatztheapie zur Verfügung

Infusionszeit: 1 Std.

Dosierung: 15 - 60 U/kg/KG

Menschliche Fibroblasten

VPRIV® (velaglucerase alfa) Firma Shire

Infusionszeit: 1-2 Std., 14-tägig Dosierung: 60 U/kgKG Gewinnung aus Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters

Cerezyme® (imiglucerase) Firma Genzyme

Therapie Alternativ steht eine Substratreduktionstherapie zur Verfügung

Kapseln: per os Dosierung: 100 mg (1 Kapsel) dreimal täglich

Zavesca® (miglustat) Firma Actelion

Anamnese:

•♀ , 58 Lj., stellt sich beim Rheumatologen vor, chronische Schmerzen im ganzen Körper, vor 14 Jahren sei die Diagnose eines Fibromyalgiesyndroms gestellt worden. Dieses habe sich über die Jahre mehr und mehr verschlechtert. Aktuell müsse sie an Stöcken gehen. Gelenke seien keine geschwollen oder gerötet. Sie habe vor allem auch muskuläre Probleme. Labor: unauffällig Therapievorschlag: NSAR per os – kein Erfolg

•Vorstellungen beim Orthopäden – unauffällige Befunde Vorstellung beim Neurologen – unauffälligen Befunde Radiologische u. nuklearmedizinische Untersuchungen – unauffällige Befunde •Tender points negativ

Der 3. Fall

Laboruntersuchungen:

Unauffällig Befunde: BB, Leberwerte, Nierenwerte, E´lyte, CRP, BSG Auffällige Befunde: Harnsäure zwischen 6,0 und 8,0 mg/dl, Massiver Vit.D-Mangel Immunologische Befunde ANA positiv (Titer 1:800), ENA-Differenzierung negativ, ds-DNS-AK negativ ANCA negativ Rheumafaktoren ≈ 30 IU/ml Verdachtsdiagnose: chronisches Schmerzsyndrom unklarer Genese

Der 3. Fall

Laboruntersuchungen:

Mehrere Wiederholungen der Laboruntersuchungen, dabei viel auf: Alkalische Phosphatase: 35 und 39 U/l (Norm: 35 bis 106 U/l) Erweiterung der Diagnostik: Pyridoxal-Phophat im Plasma: 80 ng/ml (Norm: 5 – 30 ng/ml) Pyridoxal-5-Phosphat im Urin: 1,5 ng/ml (Norm: < 0,7 ng/ml)

Verdachtsdiagnose: Hypophosphatasie (PPH)

Der 3. Fall

Genetische Untersuchung:

Mutationsanalyse: ALPL:c.[119C>T];[=] Die klinisch-radiologische Diagnose wurde molekulargenetisch bestätigt!!

Diagnose: Hypophosphatasie (PPH)

Der 3. Fall

• Die Hypophosphatasie (=HPP) ist eine seltene angeborene Erkrankung des Knochen- und Mineralstoffwechsels1,2 mit häufig schwerem, bisweilen tödlichem Verlauf.

• Ursache sind inaktivierende Mutationen des Gens für die gewebeunspezifische Alkalische Phosphatase (tissue-nonspecific alkaline phosphatase=TNSAP)1.

• Nicht-abgebaute TNSAP-Stoffwechselprodukte akkumulieren, wie anorganisches Pyrophosphat, das aktiv die Knochenmineralisierung hemmt2.

• Die HPP kann autosomal-rezessiv oder -dominant vererbt werden3.

• Es werden mehrere klinische Subtypen mit hoher Morbidität unterschieden, die fließend ineinander übergehen3,4,5.

• Die Diagnose wird durch Labor- und Röntgenuntersuchungen, sowie durch humangenetische Tests gesichert.2

Fakten

Hypophosphatasie (HPP) – was ist das?? Einführung

1Whyte MP. et al. In Glorieux F, Pettifor J, Juppner H (Eds.), Pediatric Bone, Second Edition. New York, NY: Elsevier. 2012. Chap 28. 2Beck C. et al. Klin Pädiatr 2009. 221:219-26. 3Whyte, MP. In Thakker R, Whyte M, Eisman J, Igarashi T (Eds.), Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease. New York, NY: Elsevier. 2013. Chap 22. 4Rockmann-Greenberg C. Pediatr Endokrinol Rev. 2013. 10(2):380-8. 5Wenkert D et al. J Bone Miner Res. 2011. 26(10):2389-98.

• Die HPP-Inzidenz beträgt (geschätzt): 1:100.000 / Einwohner1.

• Die Prävalenz bei Kindern liegt bei ca. 200 in Deutschland1.

• Studien konzentrieren sich auf schwere (perinatale und infantile) HPP-Formen – deswegen liegen wenig epidemiologische Daten vor.

• Die Diagnosestellung ist aufgrund der Seltenheit / Vielfältigkeit der HPP-Symptome schwierig.

• Die Dunkelziffer milder Formen ist hoch.

Fakten

Hypophosphatasie (HPP) Epidemiologie

1Beck C. et al. Klin Pädiatr 2009. 221:219-26. 2Rockmann-Greenberg C. Pediatr Endokrinol Rev. 2013. 10(2):380-8. 3Mornet E. et al. Ann Hum Genet. 2011. 75(3):439-45. 4Fraser D. Am J Med. 1957 22(5):730-46. 5Watanabe A. et al. J Hum Genet. 2011. 56(2):166-8. 6Taketani T. Arch Dis Child. 2013. 99(3):211-5.

Pathophysiologie Im Fokus: Knochen

Bei der Knochenmineralisierung dephosphoryliert die AP auf Osteo-blastenmembranen anorganisches Pyrophosphat (PPi). Es entsteht an-organisches Phosphat (Pi). Pi und Ca2+ bilden Hydroxylapatit-Kristalle.

Bei geringer AP-Aktivität akkumuliert extrazelluläres PPi - ein starker Inhibitor der Knochenmineralisierung.

PPi verbindet sich außerhalb der Osteoblasten mit Kalzium, wird in Gelenken, Muskulatur, Arterien und Nieren abgelagert und führt zur Versalzung von Geweben3.

Fakten Die Pathomechanismen

1Millan JL. et al. J Bone Miner Res. 2008. 23(6):777-87. 2Rockmann-Greenberg C. Pediatr Endokrinol Rev. 2013. 10(2):380-8. 3Beck C. et al. Klin Pädiatr 2009. 221: 219-26.

Historische Klassifikation klinischer Hypophosphatasie-Subtypen1,2,3

Hypophosphatasie (HPP) Klassifikation

Klinische HPP-Subtypen Alter bei Auftreten erster Symptome / Beschwerden

Perinatale Form der HPP in utero und bei Geburt

Infantile Form der HPP < 6 Monate

Kindliche Form der HPP ≥ 6 Monate – 18 Jahre

Adulte Form der HPP ≥ 18 Jahre

HPP-Sonderformen Alter bei Auftreten erster Symptome / Beschwerden

Odonto-HPP Jedes Alter, einzige klinische Auffälligkeit ist eine Erkrankung der Zähne

Perinatal gutartige HPP in utero, postnataler Verlauf kann von der infantilen Form bis zur Odonto-HPP reichen

1Rockmann-Greenberg C. Pediatr Endokrinol Rev. 2013. 10(2):380-8. 2Whyte, MP. In Thakker R, Whyte M, Eisman J, Igarashi T (Eds.), Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease. New York, NY: Elsevier. 2013. Chap 22. 3Wenkert D et al. J Bone Miner Res. 2011. 26(10):2389-98.

Prognose der unterschiedlichen Subtypen

Hypophosphatasie (HPP) Klassifikation

Klinische HPP-Subtypen

Perinatale Form der HPP Prognose intrauterin / perinatal infaust1

Infantile Form der HPP

Prognose infaust oft im 1. Lebensjahr1

50 % der Kinder versterben. Häufigste Todesursache ist respiratorisches Versagen.

Manchmal spontan deutliche Besserung, besonders bei Überleben des Säuglingsalters2

Kindliche Form der HPP Verbesserung bei Schluss der Wachstumsfugen möglich2 , jedoch bleibende

Beeinträchtigungen Skelettale Beschwerden können im Erwachsenenalter wieder auftreten2

Adulte Form der HPP wiederkehrende und anhaltende orthopädische Beschwerden oft progressiv und beeinträchtigend

HPP-Sonderformen

Odonto-HPP Einzige Auffälligkeit: Zahnveränderungen

Perinatal gutartige HPP Langzeitverlauf / Prognose unklar1

1modifiziert nach Beck C. et al. Klin Pädiatr 2009. 221:219-26. 2Whyte MP. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1192. 2010.190-200.

Klinik Hypophosphatasie

Hypomineralisierung

Kraniosynostose

Rachitis, Skelettdeformationen

Osteomalazie

Frakturen −nicht-traumatisch −rekurrent −nicht-heilend

Knochenschmerzen

Chronische Knochenentzündung

Kleinwuchs

Skelett1,2,4-11, 20-22 Hypotonie

Nicht-progressive proximale Myopathie Muskelschmerzen

Immobilität, Gehhilfe

erforderlich (z.B. Stock, Krücken, Rollator, Rollstuhl)

Verzögerte oder nicht

erfolgte motorische Entwicklung

Muskulatur1,3,4,19

Chondrokalzinose

CPPD*-

Ablagerungen Pseudogicht

Gelenkschmerzen

*Kalzium Pyrophosphatdihydrat

Rheumatologisch17

1Balasubramaniam S. et al. J Inherit Metab Dis. 2010. 33(3): 25-33. 2Collmann H. et al. Childs Nerv Syst. 2009. 25: 217-23. 3Seshia S. et al. Arch Dis Child. 1990. 65: 130-1. 4Beck C. et al. Rheumatol. Int. 2011. 31: 1315-20. 5Whyte MP. et al. NEJM. 2012. 366:904-13. 6Barvencik F. et al. Osteoporos Int. 2011. 10:2667-75. 7Coe JD. et al. J Bone Joint Surg Am. 1986. 68:981-90. 8Kozlowski K. et al. Pediatr. Radiol. 1976 5:103-17. 9Moulin, P. et al. Eur J Pediatr. 2009. 168:783-8.10Whyte M. Poster Session presented at the meeting of the European Calcified Tissue Society, Stockholm, Sweden. 2012. 11Weinstein, R. Arch INtern Med. 1981. 141, 727-31. 12Baumgartner-Sigl S. et al. Bone. 2007. 6,1655-61. 13Silver MM. et al. Pediatr Pathol. 1988. 8:483-93. 14Teber S. et al. Indian J Pediatr. 2008. 75:186-8. 15Mohn A. et al. Acta Paediatr. 2011. 100:1-4. 16Eade AW. et al. Ann Rheum Dis. 1981. 40:164-70. 17Chuck AJ. et al. Ann Rheum Dis. 1989 48(7):571-6. 18 1Whyte MP. et al. In Glorieux F, Pettifor J, Juppner H (Eds.), Pediatric Bone, Second Edition. New York, NY: Elsevier. 2012. Chap 28. 19Seefried L. Poster session presented at the meeting ASBMR, Seattle, Washington. 2014. 20Caswell AM. et al. Crit Rev Clin Lab Sci. 1991. 28:175-32. 21Berkseth KE. et al. Bone. 2013. 54:21-7. 22Schlesinger B. et al. Proc Roy Soc Med. 1954. 47, 541. 23Auron A. et al. Pediatr. Nephrol. 2005. 20:1143-5.

Therapie

Aktives Zentrum der TNSAP

Fc-Fragment des humanen IgG1

Deca-Aspartat-Rest mit hoher

Knochen-Bindungsaffinität

Exprimiert in gentechnisch veränderten Ovarzellen des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen)

Asfotase alfa = Aufbau des Moleküls

Deca-Aspartat

TNSAP

Fc

Gelenk

Ca2+

IgG1 Fc

Aktives Zentrum

N-terminale α-Helix Crown Domaine

CH2

CH3

D10 D10

Asfotase alfa ist ein zielgerichtet am Knochen wirkendes humanes, rekombinantes TNSAP-Fusionsprotein, das als Ersatz für verminderte / fehlende Enzymaktivität entwickelt wurde.

Millán JL. et al. J Bone Miner Res 2008. 23:777–787.

Zusammenfassung

Bei unklaren Schmerzen auch an seltene, genetische Erkrankungen denken

Krankheit Enzymmangel Speichermaterial Manifestations- alter

Kommentar Häufigkeit

M. Fabry α-Galaktosidase A Globotriaosylceramid Kindheit Häufigste LSD 1 : 40.000 bei Männern 1 : 20.000 bei Frauen

M. Gaucher Saure β-Glukosidase Glucosylceramid von Kindheit bis Erwachsenenalter

Häufiger bei Ashkenazi Juden

1 : 57.000

M. Hunter Iduronat-2-sulfatase (I2S)

Glykosaminoglykane (GAGs)

Kindheit Progredient, somatische Symptome nehmen mit dem Alter zu

1,3 : 100.000 bei männlichen

Lebendgeburten

M. Pompe Saure α-Glukosidase Glykogen Kindheit oder spätes Einsetzen

Neuromuskuläre und kardiomyopathische Probleme

1 : 14.000 – 1 : 300.000

Hypophosphatasie (HPP)

Mangel an gewebeunspezifische Alkalische Phosphatase (tissue-nonspecific alkaline phosphatase=TNSAP)

Anorganisches Pyrophosphat (PPi)

Kindheit bis Erwachsenenalter

Häufig muskuläre und Gelenkschmerzen im Verlauf progredient, kann bis zur Immobilität führen

1:100.000 / Einwohner Die Prävalenz bei Kindern liegt bei ca. 200 in Deutschland