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Neues aus der DiabetologieQualitätszirkel Castrop-Rauxel
3.3.2011
Michael BirgelDiabeteszentrum Dortmund
Individuationshintergrunddes Referenten
Dr. Michael BirgelInternist, Diabetologe DDGOberarzt des DIABETESZENTRUMS Klinikum DortmundAssistenzarzt am Deutschen Diabetes Zentrum Düssel-dorf, EVK DüsseldorfAls Internist: St. Franziskus-Hospital KölnSeit 08/08: in DortmundSchwerer Stand: als Rheinländer in Westfalen
Individuationshintergrund
Therapie mit oralen Antidiabetika-Stellenwert der oralen Antidiabetika
Inkretine / GLP1-Analoga
Neue orale Antidiabetika:
-SGLT2-Inhibitoren
IDF Diabetes Atlas, 4th edition
Prävalenzschätzungen des Diabetes (20-79 Jahre), 2010
IDF Diabetes Atlas, 4th edition
Prävalenzschätzungen des Diabetes (20-79 Jahre), 2030
Diabetes in Deutschland
Leitlin
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er DD
G: T
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es Typ
-2-Diab
etes
Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetologischen Gesellschaft: Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, Stand Oktober 2008
Ziel der Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus
Was ist gesichert?
- Vermeidung von hyperglykämiebedingten Beschwerden: Exsikkose, Juckreiz, Schwindel, Wundheilungsstörungen, Immunsuppression
- Vermeidung diabetesbezogener Folgeerkrankungen
- Insbesondere Vermeidung von kardiovaskulärer Erkrankungen
- Vermeidung von Nebenwirkungen durch die Therapie:
- Gewichtszunahme
- Hypoglykämien
- Polypharmazie
Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses bei einem Typ 2 Diabetes mellitus
Was ist gesichert?
The Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet (2010) 375: 2215-2222
Metformin + Sulfonylharnstoff
Insulinbasiertes Regime
Currie et al, Lancet (2010) 375: 481-489)
Mortalität in Abhängigkeit zum HbA1c
Kardiovaskuläre Mortalität in einer dänischen Population (1998-2003)
Schramm et al., Circulation 2008; 117; 1945-1954
Kardiovaskuläre Morbidität in einer dänischen Population (1998-2003)
Schramm et al., Circulation 2008; 117; 1945-1954
ACCORD, ADVANCE, VADTACCORD, ADVANCE, VADT
ACCORD ADVANCE VADT
Anzahl 10251 11140 1791
Mittleres Alter (J) 62 66 60
Diabetesdauer (J) 10 8 11,5
KHK-Anamnese (%) 35 32 40
Mittlerer HbA1c (%) 8,1 7,2 9,4
BMI (kg/m2) 32 28 31
Insulintherapie zu Beginn
35 1,5 52
Ziel-HbA1c < 6,0 vs. 7-8 < 6,5 < 6,0
Erreichter HbA1c (%) 6,4 vs. 7,5 6,3 vs. 7,0 6,9 vs. 8,4
ACCORD, ADVANCE, VADTACCORD, ADVANCE, VADT
ACCORD ADVANCE VADT
Insulintherapie am Studienende
77 vs 55 40 vs 24 89 vs 74
TZD am Studienende 91 vs 58 17 vs 11 53 vs 42
Statintherapie am Studienende
88 46 vs 48 85 vs 83
Gewichtsverlauf
-Intensiviert
-Standard
+3,5
+0,4
-0,1
-1,0
+7,8
+3,4
Schwere Hypoglykämien
-Intensiviert
-Standard
16,2
5,1
2,7
1,5
21,2
9,9
HR für Primären Outcome 0,90 (0,78-1,04) 0,94 (0,83-1,06) 0,88 (0,74-1,42)
HR für Mortalität 1,22 (1,01-1,46) 0,93 (0,83-1,06) 1,07 (0,81-1,42)
Intensivierte Einstellung oder konventionelle Therapie?
Was ist gesichert?
S. Martin, DMW (2010) 135: 11299-1301
Orale Antidiabetika
Was ist gesichert?
Die “alten” oralen Antidiabetika und ihre Wirkungsweise
Biguanide (z.B. Metformin) Glitazone (z.B. Rosiglitazon)
Glitazone (z.B. Rosiglitazon)
Biguanide (z.B. Metformin) Darm
verzögert intestinale Kohlehydratresorption
Sulfonylharnstoffe (z.B. Glimepirid)Glinide (z.B. Repaglinid, Nateglinid)
Pankreatische β-Zellen steigern Insulinsekretion
LeberVerringerte Glukoseproduktion
α-Glukosidasehemmer(z.B. Acarbose)
Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372
Muskel- und FettgewebeErhöhte Glukoseaufnahme
Therapieansätze
Welche medikamentöse Optionen gibt es (noch)?
Alpha-Glukosidase-Hemmer (Acarbose – Glucobay ®) Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid – Euglukon N ®,
Glimepirid – Amaryl ®) Glinide (Repaglinid – NovoNorm®, Nateglinid - Starlix ®) Biguanide (Metformin – Glukophage ®) Thiazolidindione (Pioglitazon – Actos ®, Rosiglitazon –
Avandia ®) DPP IV-Hemmer GLP1-Agonisten (Exenatide, Liraglutide, Exenatide-LAR)
Biguanide - Metformin
Hemmung der hepatischen Glukoneogenese und Verbesserung der Glukoseutilisation im Muskel und Fettgewebe
Cave: v.a. bei Niereninsuffizienz erhöhte Gefahr der Laktatazidose Relative Kontraindikation: stenosierende Gefäßerkrankungen und
Erkrankungen, die mit einer vermehrten Hypoxie / Hypotonie einhergehen.
Cave: vor Kontrastmittelgabe ca. 48 Stunden Pausierung der Therapie. Vor Operationen Stop der Therapie NW: Diarrhoen, bei chronischer Einnahme Vitamin B-Mangel,
Folsäuremangel
Metformin Konventionell P-Wert
Diabetesbezogene Endpunkte
29,8 43,3 0,0023
Diabetesbezogene Todesfälle
7,5 12,7 0,017
Gesamtsterblichkeit 13,5 20,6 0,011
Myokardinfarkte 11,0 18,0 0,01
Apoplex 3,3 5,5 0,13
Mikrovaskuläre Ereignisse 6,7 9,2 0,19
UKPDS - 10 Jahresanalyse Metformin
Laktatazidose unter MetforminLaktatazidose unter Metformin
Auftreten von Laktatazidosen unter dem Biguanid Phenformin (Marktrücknahme Ende der 70er Jahre).
Laut Empfehlungen soll Metformin ca. 48 Stunden vor einer Operation abgesetzt werden.
Kontraindikationen für das Metformin sind zusätzliche Erkrankungen, die für eine Laktatazidose (Gewebeminderperfusion) prädisponieren:
Niereninsuffizienz Schwere Herzinsuffizienz pAVK Respiratorische Insuffizienz
Laktatazidose unter MetforminLaktatazidose unter Metformin
Im klinischen Alltag werden die Kontraindikationen wenig berücksichtigt: 54 - 73% der Patienten in zwei Studien hatten mindestens eine Kontraindikation (Holstein `97, Sulkin `92) gegen die Einnahme des Metformins.
Das errechnete Risiko für das Erleben einer Laktatazidose beträgt 10:100.000 Patienten mit einem Diabetes mellitus (ohne Behandlung mit Metformin).
Bei den mit Metformin behandelten Patienten liegt das Risiko bei 2-9 : 100.000.
Laktatazidose unter MetforminLaktatazidose unter Metformin
Salpeter et al. 2003; Arch Intern Med 163: 2694-2602
J Card. Fail 2010; 16:200-206
Mortalität bei schwerer Herzinsuffizienz- LV-Funktion 25%- NYHA-Stadium III-IV in 87% der Fälle
Metformin und Krebsrisiko
Erhöhtes Risiko beim Diabetes eine Karzinomerkrankung zu erleben
RR
Colorektales Karzinom 1,23
Pankreas-Karzinom 1,70
HCC 2,5
Endometrium-Ca 2,1
Mammakarzinom 1,2
NHL 1,35
Prostatakarzinom 0,84
Metformin und Krebsrisiko
Zodiac 16: Metformin senkt die Karzinommortalität
Landmann et al, Diabetes Care 2010; 33:322-326
Metformin und Krebsrisiko
Krebsrisiko in Abhängigkeit zur Diabetestherapie
Currie et al, Diabetologia 2009; 52:1766-1777
Biguanide - MetforminVorteile Nachteile
- Reduktion makrovaskulärer Komplikationen
- Pathophysiologisch orientierte Therapie
- Gewichtsabnahme- Nicht β-zytotrop- Positive Endpunktdaten (für
adipöse Patienten)- Weitere Komponenten des
metabolischen Syndroms werden günstig beeinflußt (Lipidparameter, CRP, PAI 1, Thrombozytenhyperaktivität)
- Reduktion von Karzinomauftreten?
- Viele Kontraindikationen (häufige Nichtbeachtung)
- Gastrointestinale Nebenwirkungen
- Erhöhtes Risiko für Laktatazdiosen bei Nichtbeachtung der KI (dies ist meiner Ansicht nach im Fluss)
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
Acarbose - Glucobay
Alphaglukosidase-Hemmer Vermindert die schnelle Aufnahme der Glukose aus dem
Darm und verhindert den schnellen Blutzuckeranstieg Nebenwirkung: Flatulenz! Verbesserung der glykämischen Kontrolle (HbA1c: -0.8%),
keine Effekte auf Lipide, Körpergewicht. Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte unklar
Cochrane Database Sys Rev 2005, Apr 18
Sulfonylharnstoffe
Sekretolytika Erhöhung der Insulinausschüttung am Pankreasorgan durch eine
Blockierung von Kaliumkanälen über spezifische Sulfonylharnstoffrezeptoren (SUR).
Nachweis von Rezeptoren auch am Herzen Blockierung der ATP-sensitiven Kaliumkanäle. Über eine Aktivierung
dieser Kanäle wird aber die Ischämie getriggerte Präkonditionierung vermittelt.
Cave: Niereninsuffizienz Schnelleres Sekundärversagen unter Sulfonylharnstoffen
beobachtet im Vergleich zu Glitazonen und Metformin
Sulfonylharnstoffe
Cleveland et al., Circulation 1997; 96: 29-32
Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731
Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731
Rao et al, Diabetes Care (2008) 31:1672-1678
Mortalität bei der Kombinationstherapie mit SH
Rao et al, Diabetes Care (2008) 31:1672-1678
Kombinationstherapie Metformin und SH: Kombinierter Endpunkt Hospitalisation und
Mortalität
Nüchten-BZ = Nüchternblutzucker; ADOPT=A Diabetes Outcome Progression Trial
Kahn SE et al. NEJM 2006;355:2427-2443
ADOPT: Zunehmendes Monotherapieversagen im Verlauf der Zeit
Kaplan-Meier-Schätzwerte der kumulativen Inzidenz des Monotherapieversagens (Nüchtern-BZ>180 mg/dl) nach 5 Jahren
Ku
mu
lati
ve In
zid
enz
des
M
on
oth
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ieve
rsag
ens
(%)
Hazard ratio (95% CI)Rosiglitazon vs. Metformin, 0,68 (0,55-0,85); p<0,001Rosiglitazon vs. Glyburid, 0,37 (0,30--,45); p<0,001
Jahre
Glyburid
Metformin
Rosiglitazon
Sulfonylharnstoffe
Vorteile Nachteile
- Für Glibenclamid positive Endpunktdaten für mikrovaskuläre Komplikationen (vor allem Retinopathie)
- Umfangreiche Erfahrung bei der Langzeitanwendung
- Hypoglykämiegefahr!!!- Gewichtszunahme- Wirkung lässt schneller nach als
die von Metformin oder Rosiglitazon (ADOPT)
- Unklare Situation bei der Kombination mit Metformin
- Nachweis von SU-Rezeptoren auf dem Herzen
- Deutliche Akkumulation des Medikamentes bei Niereninsuffizienz
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
GlinideVerbesserung der ersten Phase der Insulinsekretion
Die erste Phase wird durch die rasche Änderung der Glukosekonzentration hervorgerufen (ratenabhängig),
die zweite Phase hängt von der Höhe der Glucosekonzentration ab (konzentrationsabhängig).
Glinide
Vorteile Nachteile
- Ausgeprägte Wirkung auf postprandiale Blutglukose
- Hypoglykämiegefahr- Gewichtszunahme- Fehlende Endpunktdaten- Sicherheit in Kombination mit
Metformin oder Glitazon ungeklärt.
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
Thiazolidindione• Antidiabetikum, nur als Kombinationstherapie zugelassen• Spezifischer Ligand des PPARgamma (Rezeptor im Bereich von
Fettgewebe, Muskulatur und Leber)• Wirkt als Insulinsensitizer an den wichtigen Targetorganen des
Insulins• Erstes TZD (Troglitazon) wegen Leberversagen vom Markt
genommen• In 5% Ödembildung• Kontraindikationen: Leberfunktionsstörung, Herzinsuffizienz ab
NYHA-Stadium 1• Pioglitazon (Proactive-Studie): senkt das makrovaskuläre Risiko
(sekundärer Endpunkt)• Rosiglitazon (Record-Studie): stand im Verdacht einer erhöhten
kardiovaskulären Mortalität. Dies wurde nicht bestätigt.• GBA: Thiazolidindione sind nicht mehr erstattungsfähig!
Thiazolidindione - GlitazoneVorteile Nachteile
- Pathophysiologisch orientierte Therapie
- Keine Hypoglykämie unter Monotherapie
- Risikoredukiton des sek. Endpunktes in der Proactive-Studie
- Günstige Beeinflussung neuer kardiovaskulärer Surrogatparameter.
- Weitere Risikofaktoren werden beeinflußt (Lipidparameter, Blutdruck )
- Verbesserung der Mikroalbuminurie
- Gewichtszunahme- Unsicherheit bezüglich des
kardiovaskulären Risikos bei Rosiglitazon
- Ödembildung- Herzinsuffizienz- Erhöhte Frakturrate distaler
oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
• Zur Zeit existiert nur für Metformin bei übergewichtigen Typ 2-Diabetikern eine Therapieempfehlung (Evidenzgrad 1) zur Vermeidung von diabetesbezogenen Endpunkten.
• Eine Reduktion des HbA1c und damit eine Verbesserung der glykämischen Einstellung führt sehr wahrscheinlich zu einer Verbesserung der diabetesbezogenen Endpunkte.
Take home
• Sie werden konsiliarisch zu einer 56-jährigen neurochirurgischen Patientin geholt. Diese habe seit Jahren einen Diabetes mellitus, der mit Metformin 850 mg 1-0-1 behandelt wird. Die Kollegen haben das Metformin präoperativ und vor den entsprechenden bildgebenden Verfahren abgesetzt. Morgen wird die Patientin in die Rehabilitation verlegt.
• Die Blutzuckerwerte liegen postinterventionell zwischen 80 und 240 mg/dl, die Nüchternblutzuckerwerte sind eher gut. Der HbA1c-Wert liegt bei 8,2%.
• Es besteht eine arterielle Hypertonie. Leber- und Nierenwerte sind normwertig.
• Konsil: Bitte um Therapieoptimierung.
Fallbeispiel 1:
• Die Blutzuckereinstellung ist mit einem HbA1c-Wert von 8,2% ungenügend: gibt es Faktoren, die dies mitbegünstigen?
• Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht möglich.• Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist denkbar:
– Acarbose (deutliche Nebenwirkungen)– Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise auf eine
erhöhte Mortalität)– DPPIV-Hemmer
Fallbeispiel 1:
• Die Blutzuckereinstellung ist mit einem HbA1c-Wert von 8,2% ungenügend: gibt es Faktoren, die dies mitbegünstigen?
• Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht möglich.• Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist notwendig
und denkbar:– Acarbose (deutliche Nebenwirkungen)– Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise auf
eine erhöhte Mortalität)– DPPIV-Hemmer
Fallbeispiel 1:
Therapiebeginn mit Sitagliptin 100 mg 1-0-0 oder
Therapiebeginn mit Vildagliptin 50 mg 1-0-1
Gerne auch Kombinationspräparat mit Metformin für die bessere Therapieadherence.
Neue Antidiabetika
Was ist gesichert?
Neue AntidiabetikaTyp 2 Diabetes mellitus
Duales Prinzip
Insulinresistenz BetazelldysfunktionAlphazelldysfunktion
Defekte Inselzellfunktion
Zeit (min)
IR-I
nsu
lin (
mU
/l)
nm
ol/l
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
80
60
40
20
0
18060 1200
Verringerter Inkretineffekt bei Patienten mit Typ-2-DiabetesKontrollprobanden
(n=8)Patienten mit Typ-2-Diabetes
(n=14)
Zeit (min)
IR-I
nsu
lin (
mU
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nm
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0
18060 120 0
Orale Glukosegabe i.v. Glukoseinfusion
Normaler Inkretineffekt Verringerter Inkretineffekt
IR = immunreaktivNauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366
Inselzelldysfunktion führt zu veränderter Dynamik von Insulin und Glukagon bei Typ-2-Diabetes
*Insulin gemessen bei 5 Patienten.Müller WA et al. N Engl J Med 1970;283:109–115Copyright © 1970 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten.
Glukose (mg/dl)
Insulin*(μU/ml)
aus Betazellen
Glukagon (pg/ml)
aus Alphazellen
Zeit (Minuten)
Typ-2-Diabetes (n=12)Normale Patienten (n=11)
–60 0 60 120 180 240
360
330300270240110
80
140130120110100
90
1209060300
Mahlzeit
↑Insulin und ↓Glukagon reduzierenhepatische Glukose- produktion
glukoseabhängig Insulin aus Betazellen
(GLP-1 und GIP)
Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483
Hyperglykämie
DPP-4-Inhibitoren verbessern die Blutzuckereinstellung durch Steigerung der Inkretinspiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
Glukagon aus Alphazellen
(GLP-1)glukoseabhängi
g
Freisetzung von
Inkretinen aus dem
Darm
Pankreas
α-cellsβ-cells
Insulinerhöht periphere Glukose-aufnahme
Nahrungs-
aufnahme
GI-Trakt
Inaktive Inkretine
Verbesserte physiologische
Blutzuckersteuerung
DPP-4 Enzym
DPP-4- Inhibitor
X
DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4
Neue Antidiabetika
Was ist gesichert?
DPP4-Hemmer:
-Sitagliptin: Januvia ® (Janumet ®), Xelevia ® (Velmetia ®) (Merck, BerlinChemie)
-Vildagliptin: Galvus ® (Eucreas ®) (Novartis)
-Saxagliptin: Onglyza® (Bristol-Myers-Squibb / Astra-Zeneca)
-Alogliptin: noch nicht auf dem Markt (Takeda)
GLP1-Analoga:
-Exenatide: Byetta ® (Lilly)
-Liraglutide: Victoza® (NovoNorddisk)
-Exenatide LAR
-Taspoglutide (Roche): wird nicht auf den Markt lanciert aufgrund von schweren Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen)
Gewichtsverlauf bei oralen Antidiabetika
Gewichtsverlauf bei GLP1-Analoga
Vorteile bei der Behandlung mit Sitagliptin
• Sitagliptin ist für die Monotherapie zugelassen.• Einsatz bei Kontraindikationen für Metformin
• Sitagliptin ist für die Kombination mit Insulin zugelassen.
• Einsparung von Insulinmengen
• Reduktion der Gewichtszunahme
• Ggfs. günstiger Einfluß auf den Appetit
GLP1-Effekt auf Pankreaszellen in vitro
Falleli et al. Endocrinology 2003; 144:5149-5158.
Pankreaszellen verlieren in vitro signifikant geringer durch die Inkubation mit GLP 1 ihre 3D Struktur.
DPPIV-Hemmer
Vorteile Nachteile
- Theoretisch zu allen Therapieprinzipien mit zusätzlichem Effekt einsetzbar.
- Gewichtsneutral- Hypoglykämiegefahr in
Kombination mit Sulfonylharnstoffen
- Günstiges Nebenwirkungsprofil- In präklinischen Studien: positive
Effekte auf Betazellfunktion und -masse
- Keine Endpunktstudien- Noch keine Langzeiterfahrungen- Möglicher Link zu Pankreatitiden
(FDA Warnung)- Wirkung der ubiquitären DPPIV-
Hemmung (Rolle?)
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
• Sie behandeln seit Jahren einen 58-jährigen Manager (schwieriger Patiententyp). Die Einstellung des Diabetes mellitus Typ 2 ist über eine intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) gegeben. Bei Übergewicht erhält der Patient zusätzlich Metformin. Theoretisch ist er mit der Materie der Diabetestherapie wunderbar vertraut. Praktisch geht gar nichts:– Der Blutzucker wird so gut wie nie gemessen. Er wüsste, wieviel Insulin er zu den
Mahlzeiten spritzen muss.– Insulin wird sporadisch gespritzt. Häufig durch die Kleidung in den Oberarm.– Letzten Monat habe er bei einer Autofahrt eine Hypoglykämie erlebt, der Auffahrunfall sei
glücklicherweise nur ein Blechschaden gewesen. Der Polizei habe er nichts von seinem Diabetes mellitus erzählt.
– Nahrung wird unregelmässig zu sich genommen.– Unter dem Insulin habe er 10 kg an Gewicht zugenommen. Seine Frau beklagt sich schon.– Der HbA1c-Wert liegt bei 9,2%. Die Insulindosis beträgt pro Tag 48 iE.
Fallbeispiel 2:
• Das klingt nach einem schwierigen Fall!• Der Patient hat eine „Compliancestörung“.• Sie schicken den Patienten zum Psychologen bzw. zum Psychosomatiker
(Akzeptanzstörung).• Der Patient erhält eine erneute Schulung.• Sie verändern das Behandlungskonzept.:
– Z.B. GLP1-Analoga:• Patient erhält größtmögliche Freiheit bei guter Blutzuckerregulation.• Patient hat die Chance, Gewicht zu reduzieren.• Blutzuckermessungen müssen nicht mehr so akribisch durchgeführt werden.• Hypoglykämiegefahr ist deutlich reduziert.
Fallbeispiel 2:
Therapiebeginn mit Byetta 5 µg 1-0-1 s.c. vor den Mahlzeiten oder
Therapiebeginn mit Victoza 0,6 µg s.c. 1-0-0
Beibehaltung der Metformintherapie
Engmaschige Kontrolle, um eine Dekompensation frühzeitig zu bemerken
Das Gila Monster produziert ein GLP-ähnliches Hormon
Prozentsatz der Patienten mit Antikörpern
Victoza®1 0
20
40
60
80
100
Exenatid + Metformin2
43%
8,6%
Studiendauer: Victoza®: 26 Wochen; Exenatid: 30 Wochen.1Fachinformation Victoza®
2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092
Lys
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp
Val
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
Arg
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp
Val
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
Glu
Asp
His Gly Thr Thr SerPheGlu Gly Asp
Leu
Ser
LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg
Phe
Leu
Ile Glu Trp Leu ProLys Gly Gly ProSer Ser Gly SerAla Pro Pro
Humanes GLP-1
Liraglutid
Exenatid
97%Aminosäure- Homologie zu humanem GLP-1
53%Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1
C-16 Fettsäure
Pro
zent
(%)
Sowohl Liraglutide als auch Exenatide vermindern das Körpergewicht (Patienten mit Metformintherapie)
0 4 26
-5
-3
-2
-1
08 12 16 20
-4
Zeit seit der Randomisierung (Wochen)
Verä
nderu
ng d
es
Körp
erg
ew
ich
ts (
kg)
NS
1x tgl. 1,8 mg Victoza® 2x tgl. 10 µg Exenatid
Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L: Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group,
multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39–47
Ergebnisse:Ergebnisse:• Einmal wöchentlich Exenatide:
– Mittlere HbA1c-Reduktion ist stärker (-0,33)– Mehr Patienten erreichen einen HbA1c-Wert < 7%
(77% vs. 61%)– Mehr Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert >
9% erreichen einen HbA1c-Wert < 7% (65% vs. 35%)– Ähnlicher Gewichtsverlust von 3,7 kg nach 30
Wochen– Deutlich erhöhte Antikörperspiegel gegen Exenatide– Geringere Erniedrigung der postprandialen Werte als
bei der zweimal täglichen Gabe von Exenatide– Verringerung der Magenentleerungsstörung
Drucker et al.: Exenatide once weekly…
Drucker et al. Lancet 2008; 372:1240-1250.
Drucker et al.: Exenatide once weekly…
Drucker et al. Lancet 2008; 372:1240-1250.
Bunck et al., Diabetes Care 2009; 32: 762-768
Clampversuch: Exenatide vs. Insulin Glargin
Exenatide Glargin
Hyperglykämischer Clamp
GLP1-Mimetika
GLP1-Mimetika
GLP1-Mimetika
Dosierung:
Exenatide: beginnend mit 2 x 5 µg s.c., dann Steigerung auf 2 x 10 µg s.c.
Liraglutide: beginnend mit 0,6 µg s.c., Steigerung bis maximal 1,8 µg / die.
Exenatide LAR (1 x wöchentlich): noch nicht auf dem Markt
GLP1-Mimetika
Vorteile Nachteile- Glukosekontrolle ohne
Hypoglykämie-Risiko (bei Meiden der Kombination mit Sulfonylharnstoffen)
- Gewichtsabnahme- Blutdrucksenkung- In präklinischen Studien Effekte
auf Betazellfunktion und –masse
- Gastrointestinale Nebenwirkungen
- Unzureichende Erfahrung bei der Langzeitanwendung
- Antikörperbildung- Mögliche Interaktion mit
anderen Arzneimitteln aufgrund einer verzögerten Magenentleerung
- Berichte über vermehrt Pankreatitiden bei Exenatide und Liraglutide
- Im Tiermodell vermehrt Schilddrüsenkarzinome unter Liraglutide
Evidenzbasierte Leitlinien der DDG
• Mit den DPPIV-Hemmern und den GLP-Analoga gibt es neue Ansätze zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2.
• Gute Langzeitstudien mit harten Endpunkten (Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen oder Tod) gibt es zur Zeit noch nicht.
• Die Nebenwirkungen, v.a. gastrointestinal, sind vor allem zu Beginn der Therapie deutlich und bedürfen einer besonderen Aufklärung.
• Das Thema Pankreatitis (Exenatide und Liraglutide) und medulläre Schilddrüsencarcinome (Liraglutide) bedürfen weiterer Beachtung.
• Es gibt gute Hinweise, dass die Medikamente einen Effekt auf die Betazellprotektion haben und damit auch pathophysiologisch sinnvoll sind.
Take home
Noch neuere Antidiabetika
Was ist gesichert?
SGLT2-Inhibitoren
Was ist gesichert?
S1 Segment des proximalen Nierentubulus
SGLT2-Inhibitoren
Was ist gesichert?
• Die Niere spielt eine große Rolle in der Glukosehomöostase, sie macht ungefähr 20% der Glukoneogenese aus. Es werden ca. 180 g Glukose in der Niere jeden Tag filtriert und reabsorbiert.
• Sodium dependent glucose Transporter sind zu über 90% für die Gluckoserückresorption aus dem Urin verantwortlich. Diese Transporter finden sich im S1 und S2-Segment (proximaler Tubulus).
SGLT2-Inhibitoren
Was ist gesichert?
Es gibt eine genetische Störung des SGLT2
Familiäre renale Glukosurie:•führt zu einer signifikanten Glukosurie (bis zu 134 g/die)•Keinen erhöhten Krankheitswert: insbesondere keine vermehrten Harnwegsinfekte, kein Diabetes, kein Nierenversagen•Asymptomatische Patienten•Berichtete Polyurie•Elektrolytverschiebungen werden berichtet.
SGLT2-Inhibitoren
Was ist gesichert?
• In Typ 2 Diabetiker werden sowohl der SGLT2 und das GLUT2 hochreguliert.
• Inhibitoren sind in Entwicklung. Es kommt durch eine Inhibierung des Transporters zu einer erhöhten Glukosurie (ca. 80 g/die), beim Diabetiker kommt es zu einer Verbesserung des Blutzuckerstoffwechsels.
SGLT2-Inhibitoren
Was ist gesichert?
Vorteile:GewichtssenkungKaum HypoglykämiegefahrMögliche Senkung des BlutdruckesInsulinunabhängiger Effekt
Mögliche Nebenwirkungen sind:PolyurieElektrolytverschiebungenBakterielle Infektionen, v.a. HarnwegsinfektePilzinfektionen
SGLT2-Inhibitoren:24 Wochen-Ergebnisse
Was ist gesichert?
Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit und
schöne Restkarnevalstage
SGLT2-Inhibitoren:24 Wochen-Ergebnisse
Was ist gesichert?
Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233
SGLT2-Inhibitoren:Nebenwirkungen
Was ist gesichert?
Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233
Plazebo Dapagliflozin 2,5 mg
Dapagliflozin 5 mg
Dapagliflozin 10 mg
Hypoglykämie 4 (3%) 3 (2%) 5 (4%) 5 (4%)
Harnwegsinfekte 11 (8%) 6 (4%) 10 (7%) 11 (8%)
Infektionen des Genitaltrakts
7 (5%) 11 (8%) 18 (13%) 12 (9%)
Hypotension / Synkope
1(< 1%) 0 2 (1%) 0