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Weitere Informationen www.leben-mit-gist.de Patienten Broschüre Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) Krankheitsbild, Diagnose und Therapie
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Patienten
Broschüre
Gastrointestinale Stromatumoren
(GIST)
Krankheitsbild, Diagnose und Therapie
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Inhaltsverzeichnis
1 Vorwort 4
2 Einleitung 5
2.1 Was sind GIST? 5
3 Krankheitsbild 7
3.1 Wie entstehen GIST? 7
3.2 Sind GIST vererbbar? 9
3.3 Wo entstehen GIST? 10
3.4 Wie machen sich GIST bemerkbar? 11
4 Diagnose 12
4.1 Bildgebende Verfahren 12
4.2 Histologische Untersuchung 15
4.3 Mutationsanalyse an Tumorgewebe 15
4.4 Zusammenfassung 16
5 Prognose 17
5.1 Grundlagen für die Therapieentscheidung 18
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6 Therapie 19
6.1 Behandlung primärer GIST 19
6.2 Behandlung fortgeschrittener GIST 22
6.3 Zielgerichtete medikamentöse Therapie 22
6.4 Tumor- und Metastasenchirurgie 24
6.5 Therapiefreie Verlaufsbeobachtung 24
6.6 Zusammenfassung 25
7 Kontrolluntersuchungen 26
7.1 Was tun, wenn die Krankheit fortschreitet? 27
8 Weiterführende Informationen 28
9 Lexikon der medizinischen Fachbegriffe 31
Anmerkung der Redaktion:
Für bessere Lesbarkeit wird in der Broschüre lediglich die männliche Form (Patient, Angehöriger etc.) verwendet. Natürlich gelten alle Ausführungen auch für Frauen. Farbig markierte Begriffe sind im Kapitel 9 Lexikon erklärt.
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1 Vorwort
Liebe Patienten, liebe Angehörige und Interessierte, Sie selbst oder ein Ihnen nahestehender Mensch sind an einem gastrointestinalen Stromatumor (GIST) erkrankt. Fragen über Fragen stürmen nun vermut-lich auf Sie ein. Zumal Sie von dieser Erkrankung vielleicht noch nie etwas gehört haben. Denn anders als z. B. Brust- oder Darmkrebs sind GIST extrem selten.
Sie werden wissen wollen, was die Erkrankung für Sie, Ihr Leben und Ihre Familie denn nun bedeutet. Einige dieser Fragen wollen wir versuchen, mit dieser Broschüre zu beantworten. Je besser Sie über Ihre Erkrankung informiert sind, umso aktiver können Sie bei deren Bewältigung mitwirken und den Heilungs- prozess positiv beeinflussen. Auf den folgenden Seiten wollen wir Ihnen einen Überblick über die Erkrankung GIST geben:
• GIST – was ist das eigentlich?
• Wie entstehen gastrointestinale Stromatumoren?
• Wie werden GIST diagnostiziert und welche Möglichkeiten der Behandlung gibt es?
Die vorliegende Broschüre soll Sie auf Ihrem Weg unterstützen. Ein ausführliches und vertrauensvolles Gespräch mit Ihrem behandelnden Arzt kann sie jedoch nicht ersetzen.
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2 Einleitung
2.1 Was sind GIST?
Darmkrebs, Brustkrebs, unter diesen Begriffen können sich die meisten Menschen etwas vorstellen. Aber ein Gastrointestinaler Stromatumor, davon haben wohl die wenigsten schon einmal etwas gehört. Im Folgenden soll erklärt werden, um welche Art von Tumorerkrankung es sich handelt, was die Besonderheiten von GIST sind, und was dies für Diagnose und Therapie bedeutet.
Der Begriff „Gastrointestinaler Stromatumor“ gibt eigentlich schon die wesent-lichen Informationen über die Erkrankung: Zunächst handelt es sich um einen Tumor, im Falle vom GIST um einen bösartigen Tumor.
Hintergrund: Bösartiger Tumor – gutartiger Tumor?
Im medizinischen Sinne bedeutet der Begriff „Tumor“ zunächst einmal nur „Ge-schwulst“ oder „Schwellung“. Umgangssprachlich wird der Begriff jedoch meist für bösartige Tumoren, also für Krebs gebraucht. Als bösartig (maligne) bezeichnet man einen Tumor dann, wenn seine Zellen „entartet“ sind, also nur noch wenig Ähnlichkeit mit dem Ursprungsgewebe haben. Bösartige Tumoren haben außer-dem – im Gegensatz zu gutartigen (benignen)Tumoren – die Fähigkeit, über die Gewebsgrenzen hinaus zu wachsen, also in benachbartes Gewebe einzudringen und dieses zu zerstören. Dabei können einzelne Tumorzellen in die Blut- oder Lymphgefäße gelangen, sich so im ganzen Körper verteilen und an verschiedensten Stellen sogenannte Tochtergeschwülste (Metastasen) bilden.
Tumoren entstehen, wenn sich einzelne Körperzellen unkontrolliert vermehren und dabei in unterschiedlicher Ausprägung ihr ursprüngliches Aussehen und ihre Funktion verlieren. Die meisten Tumoren, wie der oben genannte Darm- oder Brustkrebs, entwickeln sich aus den oberflächlichen organtypischen Geweben, z. B. der Darmschleimhaut oder dem Drüsengewebe der Brust. Die Zellen von GIST stammen dagegen aus dem Stütz- und Bindegewebe (Stroma) und werden daher
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2 Einleitung
auch als Weichgewebs- oder Weichteiltumoren (Sarkome) bezeichnet. Aufgrund dieser unterschiedlichen Entstehungsarten unterscheiden sich Gastrointestinale Stromatumoren in Verlauf und Behandlung auch von anderen Krebsformen.
Der Begriff „gastrointestinal“ trägt dem Umstand Rechnung, dass GIST vor allem im Magen (von lateinisch: gaster) und im Darm (von lateinisch: intestinum) vorkommen.
Gastrointestinale Stromatumoren sind sehr selten. Jährlich erkranken nur etwa 10–15 Personen pro 1 Million Einwohner neu.
Abbildung 1: Querschnitt durch die Darmwand
Schleimhaut
Lymphgefäß
Blutgefäße
Muskelschicht
Darmoberfläche
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3 Krankheitsbild
3.1 Wie entstehen GIST?
Man geht heute davon aus, dass GIST aus den sogenannten „Zellen von Cajal“ oder deren Vorläuferzellen entstehen. Dies sind Zellen in der Magen- bzw. Darm-wand, die an den Bewegungen im Magen-Darm-Trakt (Peristaltik) beteiligt sind, um die Verdauung und den Transport der Nahrung im Körper zu gewährleisten.Die meisten GIST entstehen aufgrund einer Veränderung der Erbsubstanz (Gen-mutation) und einem dadurch fehlerhaften „Bauplan“ für die Zellen. Hier ist vor allem das sogenannte c-KIT-Gen betroffen, das für den „Aufbau“ einer bestimmten Struktur auf der Zelloberfläche, des c-KIT-Rezeptors, zuständig ist.
Hintergrund: DNA – der Bauplan für unseren Körper
Die menschliche Erbsubstanz, die DNA, besteht aus etwa 30.000 Genen. Sie ent-halten den Bauplan für alle Strukturen unseres Körpers. Bei der Zellteilung wird dieser von Zelle zu Zelle weiter gegeben. Dies spielt nicht nur bei der Vererbung von Eltern auf ihre Kinder eine Rolle, sondern findet tagtäglich bei der Erneuerung von Zellen in unserem Körper statt.
Nicht alle Genabschnitte auf der DNA enthalten jedoch Informa-tionen; diese befinden sich nur in bestimmten Bereichen, den soge-nannten Exons. Mutationen im Bereich von Exons führen dazu, dass ein fehlerhaftes „Produkt“ hergestellt wird.Abbildung 2: Vereinfachte Darstellung einer DNA
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3 Krankheitsbild
Gen-Mutation bei GIST Häufigkeit (%) Betroffene Exons
c-KIT-Gen 85 %Exon 11 (ca. 70 %)
Exon 9 (ca. 10–15 %)
PDGRFA-Gen 5–7 % Exon 18
Wildtyp (keine Mutation von c-KIT-Gen und PDGRFA-Gen nachweisbar)
10–15 %
Tabelle1: Vorkommen von Gen-Mutationen bei GIST
Je nachdem, welches Exon betroffen ist, ist der Krankheitsverlauf unterschiedlich (s. auch Kapitel 5 Prognose) und neue Möglichkeiten, die Therapie zielgerichtet zu gestalten (s. Kapitel 6 Therapie), eröffnen sich. Es wird deshalb inzwischen routine-mäßig bei der Diagnose von GIST eine sogenannte Mutationsanalyse durchgeführt.
Abbildung 3: Ablauf der Mutationsanalyse (Copyright: GIST-Patientenorganisation www.daslebenshaus.org)
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3 Krankheitsbild
3.2 Sind GIST vererbbar?
Die Tatsache, dass der Entstehung von GIST eine Veränderung der Erbsubstanz zugrunde liegt, lässt vielleicht annehmen, dass es sich damit um eine Erbkrankheit handelt. Dies ist jedoch nicht der Fall, da von den Veränderungen in der Regel nicht die Keimzellen, also Spermien und Eizellen, betroffen sind. Zu Mutationen in der Erbsubstanz kann es zu jedem Zeitpunkt spontan (oder durch äußere Einflüsse) kommen.
Und so treten auch GIST meist spontan auf. Bisher wurden weltweit nur etwa 20 Fälle identifiziert, in denen GIST vererbt wurde. Dies ist also eine große Aus-nahme. Auch das Vorkommen von GIST im Kindes- oder Jugendalter kann als Rarität angesehen werden. In 1–2 % der Fälle kommt dies vor, dann sind meist Mädchen betroffen. Zum Zeitpunkt der Diagnose sind die Patienten durchschnitt-lich 55–65 Jahre alt, Männer sind minimal häufiger betroffen als Frauen.
Risikofaktoren für das Auftreten von GIST ...
… sind bisher nicht bekannt.
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3.3 Wo entstehen GIST?
Am häufigsten entstehen GIST im Magen (50–60 %) und im Dünndarm (20–30 %). Seltener (10 %) finden sie sich im Dickdarm (Kolon) oder im Enddarm (Rektum) und in der Speiseröhre (Ösophagus, 2–5 %). Sie treten fast immer als einzelne Tumoren auf.
Abbildung 4: Auftreten von GIST im Magen-Darm-Trakt
Magen 50–60 %
Dünndarm 20–30 %
Dickdarm 10 % Speiseröhre 2–5 %
3 Krankheitsbild
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3.4 Wie machen sich GIST bemerkbar?
GIST machen oft lange Zeit keine oder keine typischen Beschwerden. Sie können zu Bauchschmerzen und Völlegefühl oder zu einer Zunahme des Bauchumfangs führen. Bei etwa 10 % der Patienten führen Blutungen im Magen oder Darm zur Diagnose. Bei bis zu 30 % hingegen werden die Tumoren zufällig, z. B. bei einer Magen- oder Darmspiegelung oder bei einer Operation in diesem Bereich, ent-deckt. GIST werden oft erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, wenn sich bereits Metastasen gebildet haben. Diese Tatsache spielt eine wichtige Rolle für die Behandlung von GIST (s. Kapitel 6 Therapie).
Hintergrund: ESMO-Leitlinien
In der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) sind Experten für Krebserkrankungen (Onkologen) aus über 100 Ländern organisiert. Ein wichtiges Ziel der Fachgesellschaft ist es, die Qualität der Vor- und Nachsorge, Erkennung, Behandlung und Betreuung von Patienten mit Krebserkrankungen zu verbessern. An den aktuellen Leitlinien zu GIST haben 39 Experten aus 17 Ländern in und außerhalb Europas mitgearbeitet. Medizinische Leitlinien geben den aktuellen Stand des Wissens über eine effektive und angemessene Versorgung von Patienten wieder. Ihr Zweck ist es, den behandelnden Arzt dabei zu unterstützen, für den jeweiligen Patienten die beste Entscheidung zu treffen. Sie enthalten allerdings keine zwingenden Handlungs- anweisungen.
3 Krankheitsbild
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4 DiagnoseIm Folgenden sollen verschiedene Untersuchungsmethoden erläutert werden, die bei der Diagnose von GIST eingesetzt werden.
4.1 Bildgebende Verfahren
Sonographie – mit Ultraschallwellen auf Tumorsuche
Bei der Ultraschalluntersuchung (Sonographie) sendet ein Schallkopf kurze Schall-wellenimpulse durch die Haut des Patienten, die in verschiedenen Gewebsschichten unterschiedlich stark reflektiert und gestreut werden. Die Stärke der Reflexion wird vom Ultraschallgerät in verschiedene Grauwerte umgewandelt. Ohne großen Aufwand, schmerzlos und ohne Strahlenbelastung kann diese Untersuchung schon wichtige Hinweise auf das Vorliegen eines Tumors liefern.
Endoskopie – Spiegelung von Magen und Darm
Um Magen-Darm-Beschwerden abzuklären, wird in vielen Fällen eine endoskopische Untersuchung durch-geführt. Bei der Magenspiegelung (Gastroskopie) oder bei der Darm-spiegelung (Koloskopie) untersucht der Arzt mit einem schlauchförmigen Gerät (Endoskop) die Verdauungs-organe von innen. Das Gerät ist mit Beleuchtung und einer Kamera ausgestattet. Außerdem können über den Schlauch verschiedene Instrumente eingeführt werden, mit denen z. B. Gewebe-proben entnommen oder kleinere operative Eingriffe durchgeführt werden können.
Abbildung 5: Endoskopische Aufnahme von einem Tumor des Magen-Darm-Trakts
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4 Diagnose
Endoskopischer Ultraschall
Eine Kombination aus den beiden genannten Verfahren stellt der endo- skopische Ultraschall (Endosono- graphie) dar. Um die Vorteile der Ultraschalluntersuchung quasi vor Ort im Magen-Darm-Trakt nutzen zu können, wurden spezielle Schallköpfe entwickelt, die von innen an die Orga-ne herangebracht werden können, in denen ein Tumor vermutet wird. Diese Form des Ultraschalls liefert sehr viel feinere Aufnahmen, als dies durch die Bauchdecke hindurch möglich ist.
CT und MRT – Tumorsuche in verschiedenen Körperschichten
Neben der endoskopischen bzw. endo-sonographischen Diagnostik kommt den sogenannten tomographischen Verfahren, vor allem der Computer- tomographie (CT) und der Magnet- resonanztomographie (MRT), die größte Bedeutung zu.
Als Tomographie (griech. tomos = Schnitt, graphein = schreiben) bezeichnet man in der Medizin die schichtweise Darstellung von inneren Organen und Geweben.
Abbildung 6: Sonographische Aufnahme von der Speiseröhre aus
Abbildung 7: Computertomographie-Gerät
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4 Diagnose
Die CT arbeitet mit Röntgenstrah-lung, bei der MRT basiert die Bild-gebung auf messbaren Änderungen in einem starken Magnetfeld. Beide Verfahren liefern „scheibenartige“ Aufnahmen des Körpers, aus denen ein Computer ein Bild errechnet.
PET – Stoffwechsel sichtbar machen
Bei der Positronen-Emissions-Tomo-graphie (PET) werden schwach radio- aktiv markierte Substanzen (Tracer) verwendet, um Stoffwechselvorgänge im Körper sichtbar zu machen. Die PET nutzt die Tatsache, dass Tumor-zellen in der Regel einen höheren Stoffwechsel als gesunde Zellen haben. Bei der Verstoffwechselung der radio- aktiven Tracer werden elektrisch geladenen Teilchen (Positronen) frei,
die eine schwache Strahlung abgeben. Diese können von einem sogenann-ten Detektor gemessen werden. Ein Computer errechnet aus den einzelnen Werten Bilder. PET wird nur in Einzel-fällen und für bestimmte Fragestellun-gen bei GIST eingesetzt, zum Beispiel um frühzeitig zu erkennen, wie der Tumor auf eine begonnene Therapie reagiert.
Abbildung 8: Nachweis zahlreicher Lebermetas-tasen in der CT-Aufnahme (Leber: graues Areal links, Metastasen: dunkle, fleckige Areale)
Abbildung 9: Positronen-Emissions- Tomographie-Gerät
Abbildung 10: Nachweis von Metastasen in der PET-Aufnahme
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4 Diagnose
4.2 Histologische Untersuchung
Den endgültigen Beweis für das Vorliegen eines GIST liefert die Untersuchung von verdächtigem Gewebe (histologische Untersuchung). Diese Proben können zum Teil bei endoskopischen Untersuchungen gewonnen werden oder bei der operativen Entfernung von Tumoren oder Tochtergeschwülsten. Zur Begutachtung werden die Proben an einen Facharzt für Krankheitslehre (Pathologe) gesandt. Dieser kann mit-hilfe des Mikroskops und verschiedener spezieller Färbemethoden feststellen, ob es sich tatsächlich um einen GIST handelt. An der Gewebeprobe kann auch festgestellt werden, wie häufig sich die Tumorzellen teilen (Mitoserate). Dies spielt eine wichti-ge Rolle für die Einschätzung des individuellen Risikos (s. Kapitel 5 Prognose).
Viele der hier beschriebenen Diagnoseverfahren werden auch zur Verlaufskontrolle während der Therapie von GIST eingesetzt. Regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen sind sehr wichtig, um den Therapieerfolg zu überprüfen und die Behandlung ggf. dem Verlauf der Erkrankung anpassen zu können (s. Kapitel 7 Kontrollunter- suchungen).
4.3 Mutationsanalyse an Tumorgewebe
Die molekulargenetische Untersuchung des Tumorgewebes zur Bestimmung des c-KIT- bzw. PDGFRA-Mutationsstatus ist heute fester Bestandteil der Initial- diagnostik. Der Mutationsstatus lässt Aussagen über die weitere Entwicklung des Tumors und sein Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie zu (s. Kapitel 5 Prognose).
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4 Diagnose
4.4 Zusammenfassung
GIST verursachen weder typische Beschwerden noch sind sie durch bestimmte Blutwerte zuverlässig zu erkennen. Um den Tumor aufzuspüren, werden deshalb verschiedene Verfahren, z. B. bildgebende Untersuchungen wie Magen-Darm- Spiegelung oder Computertomographie, eingesetzt. Letztlich kann aber nur die weiterführende Diagnostik an einer Gewebeprobe bestätigen, dass es sich bei einer entdeckten Geschwulst tatsächlich um einen GIST handelt.
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5 Prognose
GIST sind Tumoren, die ein sehr unterschiedliches biologisches Verhalten zeigen können und sich nicht in ein Schema pressen lassen, das eine einheitliche Behand-lung erlauben würde. Bezeichnend für GIST ist, dass sie eine hohe Neigung zeigen, auch nach vollständiger Entfernung erneut aufzutreten. Auch sprechen die Tumo-ren zum Teil sehr unterschiedlich auf eine medikamentöse Behandlung an.
Man hat deshalb versucht, anhand verschiedener Merkmale von GIST das indivi-duelle Risiko des Patienten (Risiko des Wiederauftretens oder der Metastasierung) einzuschätzen und die Therapie und Nachkontrollen entsprechend zu gestalten.
Die Risikoeinteilung erfolgt nach folgenden Kriterien:
• Tumorgröße
• Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors
• Entstehungsort des Tumors Hintergrund: Primäre GIST – fortgeschrittene GIST
Wird bei der Erstdiagnose ein einzelner Tumor gefunden, der örtlich begrenzt ist, noch keine Metastasen gebildet hat und sich – voraussichtlich – durch eine Opera-tion vollständig operativ entfernen lässt, spricht man von einem primären GIST. Im Gegensatz dazu bezeichnet man GIST, die bei der Erstdiagnose bereits ins angrenzende Gewebe eingewachsen sind, Metastasen gebildet haben oder erneut aufgetreten sind, als fortgeschrittene GIST. Bei 20–50 % der GIST-Fälle werden bereits zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen (Tochtergeschwülste) gefunden. Die Tochtergeschwülste befinden sich dabei häufig in der Leber und dem Perito- neum/Omentum (Bauchfell/Netz) und kommen in anderen Geweben selten vor.
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5 Prognose
5.1 Grundlagen für die Therapieentscheidung
Die Risikobewertung ist vor allem für Patienten mit primären GIST wichtig, um die optimale Nachsorge bzw. Therapie im Anschluss an die Operation festzulegen. So bestimmt das individuelle Risiko z. B. die zeitlichen Abstände, in denen Kontroll- untersuchungen durchgeführt werden sollten (s. auch Kapitel 6 Kontrolluntersu-chungen).
Aber auch darüber, ob im Anschluss an die operative Entfernung des Tumors eine unterstützende medikamentöse Therapie sinnvoll ist, lässt das individuelle Risiko-profil Aussagen zu (s. Kapitel 6 Behandlung von GIST).
Für die Planung der Therapie spielt auch die Mutationsanalyse eine wichtige Rolle; dies gilt für Patienten mit primären GIST ebenso wie für Patienten mit fortgeschrit-tener Erkrankung.
Denn sie lässt zum einen Aussagen über den voraussichtlichen Verlauf der Erkran-kung zu (so haben Patienten mit einer bestimmten c-KIT-Mutation in Exon 11 ein höheres Rezidivrisiko als Patienten mit anderen Mutationen), zum anderen sprechen Patienten mit unterschiedlichen Mutationen unterschiedlich auf die Standardtherapie an.
Risiko der Krankheitsprogression Postoperative CT-Kontrolle nach ESMO-Empfehlungen
Sehr niedriges Risiko Individuell
Niedriges Risiko 1.–5. Jahr: alle 6 Monate
Intermediäres Risiko 1.–3. Jahr: alle 3–4 Monate4.–5. Jahr: alle 6 Monateab 6. Jahr: jährlichHohes Risiko
Tabelle 2: Risikoeinstufung bei primären GIST
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6 Therapie
Für die Behandlung von GIST ist es wichtig, ob es sich zum Zeitpunkt der Diagnose um einen primären GIST handelt oder ob die Erkrankung bereits fortgeschritten ist.
6.1 Behandlung primärer GIST
Bei primären GIST besteht die Standardtherapie in der operativen Entfernung des Tumors. Ziel ist es, die Geschwulst vollständig zu entfernen. Dies erfolgt meist unter Mitnahme eines Sicherheitssaums von 1–2 cm. Gegebenenfalls, z. B. bei GIST im Darm, wird eine Segmentresektion durchgeführt, bei der ein Darmabschnitt entfernt wird. Scheint eine Entfernung des Tumors zunächst nicht möglich, kann eine Therapie mit Tyrosinkinasehemmern den Tumor eventuell verkleinern und so eine Operation zu einem späteren Zeitpunkt möglich machen (präoperative/neo- adjuvante Therapie).
Hintergrund: Adjuvante und neoadjuvante Therapie
Als adjuvante Therapie bezeichnet man in der Medizin ergänzende oder unter-stützende Therapiemaßnahmen. In der Onkologie meint der Begriff „adjuvant“ Therapiemaßnahmen, die im Anschluss an eine Operation die Heilungschancen verbessern sollen. Hierzu zählen medikamentöse Therapien wie z. B. Chemo- oder Hormontherapie oder auch Bestrahlungen. Werden diese Maßnahmen vor einer Operation angewandt, um diese effektiver oder überhaupt möglich zu machen (Tumorverkleinerung), spricht man von einer neoadjuvanten Therapie.
Je nachdem wie hoch das Risiko eingeschätzt wird, dass der Tumor erneut auftritt, kann im Anschluss an die Operation eine unterstützende (adjuvante) medikamen-töse Therapie in Betracht kommen:
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6 Therapie
Die aktuellen ESMO-Leitlinien empfehlen, dass GIST-Patienten, bei denen der Tumor chirurgisch entfernt wurde und die ein mittleres oder hohes Risiko haben, dass der Tumor erneut auftritt, nach der Operation über 3 Jahre eine adjuvante Therapie mit Tyrosinkinasehemmern erhalten.
Hintergrund: Tyrosinkinasehemmer – zielgerichtet gegen GIST
Bei 85 % der GIST-Patienten lässt sich eine Mutation im c-KIT-Gen nachweisen. Die Mutation führt zur Veränderung eines Rezeptors – des c-KIT-Rezeptors – einer Art „Antenne” an der Oberfläche bestimmter Zellen. Der c-KIT-Rezeptor reicht durch die Zellmembran hindurch bis in die Zelle (siehe Abb. 11a). Im Zellinneren sitzt am Ende des Rezeptors das Enzym Tyrosinkinase. In einer normal funktionierenden Zelle bindet ein Botenstoff (Stammzellfaktor, SCF) an den Teil des Rezeptors, der an der Zelloberfläche sitzt. Die Bindung ver- anlasst den c-KIT-Rezeptor, ein Pärchen mit einem benachbarten c-KIT-Rezeptor zu bilden. Diese Pärchenbildung aktiviert im Zellinneren die Tyrosinkinase. An die aktivierte Tyrosinkinase kann nun der Energieträger ATP binden. Diese Verbindung setzt eine Kette von Reaktionen in Gang, die letztlich zu Wachstum und Teilung der Zelle führt. Wenn sich das Rezeptor-Pärchen wieder löst, wird die Tyrosinkinase deaktiviert und die Zelle teilt sich nicht mehr weiter.
Abbildung 11a: Signalweiterlei-tung bei einer gesunden Person. Im inaktiven Zustand liegen die c-KIT-Rezeptoren einzeln vor (links). Bindet der Botenstoff SCF an einen Rezeptor, wird ein Rezeptor-Pärchen gebildet. Dadurch wird die Tyrosinkinase im Zellinneren aktiviert und setzt mit Hilfe des Energieträ-gers ATP eine Reaktionskette in Gang. Diese führt letztlich zu Zellwachstum und Zellteilung (rechts).
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6 Therapie
Abbildung 11b: Signalweiterlei-tung bei einer an GIST erkrank-ten Person. Die c-KIT-Rezepto-ren bilden spontan, d. h. ohne den Botenstoff SCF, ein Pärchen. Die Reaktionskette läuft ab wie im Text beschrieben. Die Folge ist ein unkontrolliertes Zellwachstum und eine unkon-trollierte Zellteilung (links). Ein Tyrosinkinasehemmer blockiert die Bindungsstelle für ATP an der Tyrosinkinase und unter-bricht so die Reaktionskette. Die unkontrollierte Zellteilung wird gestoppt (rechts).
In einer GIST-Zelle, in der eine Mutation am c-KIT-Rezeptor vorliegt, reagieren die veränderten Rezeptoren spontan zu Pärchen, ohne dass ein Botenstoff erforderlich wäre (siehe Abb. 11b). Dies führt zu einer dauerhaften Aktivität der Tyrosinkinase. Die Folge ist ein unkontrolliertes Zellwachstum: GIST entsteht.
Tyrosinkinasehemmer setzen gezielt an diesem Punkt an: Sie blockieren die unkon-trollierte Aktivität der Tyrosinkinase, d. h. sie unterbinden die Reaktionskette. Ihr Wirkmechanismus besteht in einer kompetitiven (wettbewerblichen) Blockade der ATP-Bindungsstelle der Tyrosinkinasen. Um die Wirkweise der Tyrosinkinasehemmer zu veranschaulichen, kann man sich die Bindungsstellen an der Tyrosinkinase wie ein Türschloss vorstellen. Die ATP-Moleküle stellen den entsprechenden Schlüssel dar. Öffnet der Schlüssel das Schloss, wird das Enzym aktiviert und das Signal für das Zellwachstum wird in die Zelle weitergeleitet. Tyrosinkinasehemmer sind so gestaltet, dass sie wie der Schlüssel genau in das Schloss passen, es aber, im Gegensatz zu ATP, nicht aktivieren. Auf diese Weise wird das Schloss an der Tyrosinkinase blockiert, sodass an dieser Stelle kein ATP-Molekül andocken kann und keine Signalweiterleitung stattfindet. Das weitere Zellwachstum – und damit das GIST-Wachstum – wird gehemmt.
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6.2 Behandlung fortgeschrittener GIST
Bei fortgeschrittenen GIST ist eine vollständige operative Entfernung des Tumors nicht mehr möglich. Oft liegen bereits Metastasen vor. Durch eine medikamentöse Therapie mit Tyrosinkinasehemmern kann jedoch das Tumorwachstum oft für lange Zeit aufgehalten werden.
6.3 Zielgerichtete medikamentöse Therapie
Die Zulassung von Tyrosinkinasehemmern hat die Behandlung von fortgeschrit-tenen GIST gravierend verändert. Während zuvor die Prognose in diesem Stadium der Erkrankung mit einer mittleren Überlebenszeit von ca. einem Jahr sehr ungüns-tig war, kann die Erkrankung heute durch den Einsatz von Tyrosinkinasehemmern oft über viele Jahre zum Stillstand gebracht werden.
Hintergrund: Chemotherapie und Bestrahlung
Chemotherapie und Bestrahlung, zwei häufig angewandte Therapiemethoden bei anderen Krebserkrankungen, spielen bei der Behandlung von GIST so gut wie keine Rolle, da sie nur geringe bis gar keine Wirkung zeigen.
Im Vergleich zur Chemo- oder Strahlentherapie, bei denen neben den Krebszellen auch gesunde Körperzellen geschädigt werden, zeigen die Tyrosinkinasehemmer außerdem bedeutend weniger Nebenwirkungen, da sie zielgerichtet in den Stoff-wechsel der Krebszelle eingreifen.
6 Therapie
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Bei der Planung der medikamentösen Therapie von fortgeschrittenen GIST spielt die Mutationsanalyse eine entscheidende Rolle. Die Kenntnis über die vorliegende Mutation lässt Vorhersagen darüber treffen, wie gut der Patient auf die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern ansprechen wird. Beispielsweise benötigen Patienten mit einer bestimmten Mutation des c-KIT-Rezeptors (Exon 9) von Anfang an eine höhere Dosis an Tyrosinkinasehemmern als Patienten, bei denen die Mutation in einem anderen Bereich der Erbsubstanz liegt.
Seltene Erkrankung in den Händen von Spezialisten
GIST gehören zu den seltenen Erkrankungen, sind also auch für den behandelnden Arzt nichts „Alltägliches“. Die Behandlung von GIST sollte deshalb möglichst in sogenannten medizinischen Zentren erfolgen. Medizinische Zentren sind Einrichtungen, die sich dadurch auszeichnen, dass sie die Behandlung „aus einer Hand“ nach festgelegten Standards sicherstellen. Eine wichtige Rolle spielt in diesem Zusammenhang die interdisziplinäre Betreuung der Patienten. So werden beispielsweise Fachärzte für Chirurgie, Krebs- und Strahlen- medizin sowie Pathologen in die Behandlung einbezogen. Ein Beispiel für das interdisziplinäre Vorgehen in einem GIST-Zentrum sind regelmäßig stattfindende Tumorkonferenzen (Tumorboards). In deren Rahmen diskutieren Experten unter- schiedlicher medizinischer Fachrichtungen den Gesundheitszustand einzelner Patienten und erarbeiten individuelle Diagnose- und Behandlungsprozeduren. Auf dieser Grundlage kann dann der behandelnde Arzt zusammen mit dem Patienten das weitere Vorgehen festlegen. Die Behandlungsplanung bei Patienten mit GIST sollte gemäß den ESMO-Leitlinien grundsätzlich interdisziplinär erfolgen. Das bedeutet, dass Experten verschiedener Fachrichtungen, wie z. B. Onkologen, aber auch Chirurgen, Strahlenmediziner und Pathologen, an der Planung beteiligt sind.
6 Therapie
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6.4 Tumor- und Metastasenchirurgie
In Einzelfällen kann auch bei fortgeschrittener bzw. metastasierter GIST-Erkran-kung eine Operation des Tumors oder seiner Metastasen sinnvoll sein. Nämlich dann, wenn deren Wachstum zu Komplikationen wie z. B. Einengung von Organen, Durchblutungsstörungen oder Blutungen führen könnte. In der Fachsprache nennt man das Debulking.
6.5 Therapiefreie Verlaufsbeobachtung
Kleine GIST des Magens (< 2 cm) zeigen – nach operativer Entfernung – nur eine sehr geringe Neigung, erneut aufzutreten. Sie können im Einzelfall nach Diskussion mit dem Patienten zunächst auch nur verlaufskontrolliert werden (alle 3–6 Monate). Kleine GIST anderer Lokalisation (insbesondere im Enddarm) weisen ein hohes Risiko auf und sollten immer chirurgisch entfernt werden (s. Kapitel 5 Prognose).
6 Therapie
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6.6 Zusammenfassung
Die Therapie von GIST orientiert sich zunächst daran, ob es sich zum Zeitpunkt der Diagnose um einen primären GIST handelt oder ob die Erkrankung bereits fortgeschritten ist. Handelt es sich um einen primären GIST, wird er operativ ent-fernt. Nach der Operation kann eine medikamentöse Weiterbehandlung sinnvoll sein, um die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens des Tumors zu verrin-gern. Ist ein GIST bei der Diagnose bereits fortgeschritten, wird der Tumor in der Regel langfristig mit Tyrosinkinasehemmern behandelt. Für die Behandlung spielt die Mutationsanalyse eine entscheidende Rolle, da hierdurch vorhergesagt werden kann, wie gut die Therapie ansprechen wird. Die Behandlung von GIST sollte möglichst in medizinischen Zentren erfolgen.
6 Therapie
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7 Kontrolluntersuchungen
In Abhängigkeit des individuell ermittelten Risikos werden in unterschiedlichen Abständen Kontrolluntersuchungen durchgeführt. Das gilt sowohl für operierte als auch für medikamentös behandelte Patienten. Während nach einer Operation vor allem rechtzeitig erkannt werden soll, ob der Tumor erneut auftritt, wird unter medi- kamentöser Therapie vor allem das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung durch regelmäßige bildgebende Untersuchungen überprüft.
Diese Kontrolluntersuchungen sind für den Therapieerfolg extrem wichtig.
Ziele einer regelmäßigen Kontrolle sind:
• Frühzeitiges Erkennen eines Fortschreitens/Wiederauftreten der Erkrankung oder des Neuauftretens von Metastasen
• Überprüfung des Therapieerfolgs im Sinne eines Ansprechens des Tumors
• Erkennen von Nebenwirkungen und Begleiterscheinungen der Therapie
Der wesentliche Bestandteil der Kontrolluntersuchungen ist die CT-Aufnahme von Bauch- und Beckenraum. Diese sollte – abhängig vom Risiko – während der ersten 5 Jahre alle 3–6 Monate, anschließend einmal jährlich durchgeführt werden. Bei kleinen Tumoren (< 2 cm) können gegebenenfalls auch längere Intervalle gewählt werden.
Zur Verlaufskontrolle bei fortgeschrittenen, bereits metastasierten GIST werden üblicherweise Intervalle von ca. 3–4 Monaten gewählt. Auch hier sind CT-Aufnah-men die Untersuchung der Wahl, vor allem zur Dichtemessung des Tumors und bestehender Metastasen und zum Aufspüren von neuen Metastasen.
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7 Kontrolluntersuchungen
Hintergrund: Pseudoprogression
In den ersten Jahren, in denen GIST-Patienten mit Tyrosinkinasehemmern be-handelt wurden, führte das Phänomen der „Pseudoprogression“ zu zahlreichen – unnötigen – Therapieabbrüchen. Bei der Pseudoprogression handelt es sich um den zystischen Umbau von abgetötetem Tumorgewebe. Eine Zyste ist eine flüssigkeitsgefüllte Gewebekapsel.Eine solche Zyste kann durch die Flüssigkeits- ansammlung unter Umständen größer sein als der ursprüngliche Tumor – und daher fälschlicherweise als Progress, also ein Fortschreiten der Erkrankung, inter- pretiert werden, obwohl es sich eigentlich um ein Therapieansprechen handelt. Heutzutage ist bekannt, dass die Dichte des Gewebes das entscheidende Kriterium ist, um Zystengewebe von Tumorgewebe eindeutig unterscheiden zu können. Bei einem Therapieansprechen nimmt die Dichte des Gewebes ab. Dichte und die Tumorgröße lassen sich anhand einer Computertomographie (CT)-Aufnahme bestimmen.
7.1 Was tun, wenn die Krankheit fortschreitet?
Wird ein Progress festgestellt, empfehlen die ESMO-Leitlinien zunächst eine Dosis- erhöhung der standardmäßig eingesetzten Tyrosinkinasehemmer. Studien zeigen, dass 30 % der Patienten von einer Dosiserhöhung der Standardmedikation profi- tieren und fast 20 % auch nach einem Jahr noch progressionsfrei sind.
Schreitet die Erkrankung dennoch fort, besteht die Möglichkeit, im Sinne einer so genannten Zweitlinientherapie auf einen anderen Tyrosinkinasehemmer umzustel-len. Eine weitere Option ist die Teilnahme an klinischen Studien, in denen neu- artige Therapieverfahren oder Medikamente unter Studienbedingungen eingesetzt werden.
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Das Lebenshaus www.daslebenshaus.org
Unter dem Namen „Das Lebenshaus“ wurde eine Community für GIST-Patienten gegründet. Hier finden Betroffene und ihre Angehörigen umfangreiche Informati-onen zu Diagnose und Therapie sowie Tipps und Hilfestellungen für die Bewälti-gung der Erkrankung. Das Lebenshaus wird von Novartis unterstützt.
Das Lebenshaus e. V. Bereich GIST / Sarkome Untergasse 36, D-61200 Wölfersheim Tel.: 0700 48840700* (Mo. bis Fr. von 9:00 bis 15:00 Uhr)
*12 Cent/Min aus dem deutschen Festnetz, ggfls. abweichende Mobilfunktarife
Deutsches GIST Register www.gist-register.de
Das Deutsche GIST Register wurde auf Initiative namhafter Fachärzte gegründet. Es erfasst zentral Patientendaten und erhält so aktuelle Ergebnisse über GIST- Diagnostik und -Therapie. Darüber hinaus will es wissenschaftliche Erkenntnisse bündeln und neue Standards in der GIST-Therapie entwickeln.
Mein Leben mit GIST www.leben-mit-gist.de
Website von Novartis mit umfassenden Informationen zum Krankheitsbild der Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), mit Tipps für den Alltag mit GIST. Außerdem finden Sie hier als Service Infomaterial, News und Links zu Selbsthilfe-gruppen.
8 Weiterführende Informationen
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8 Weiterführende Informationen
Novartis Medizinischer Infoservice www.infoservice.novartis.de
Tel.: 0911 27312100, Fax: 0911 27312160 E-Mail: [email protected]
Servicezeiten: Montag bis Freitag von 8 bis 18 Uhr
Deutsche Krebshilfe e. V. www.krebshilfe.de
Buschstraße 32, D-53113 Bonn Tel.: 0228 72990-0, Fax: 0228 72990-11 E-Mail: [email protected]
Deutsche Krebsgesellschaft e. V. www.krebsgesellschaft.de
Kuno-Fischer-Straße 8, D-14057 Berlin Tel.: 030 322932-90, Fax: 030 3229329-66 E-Mail: [email protected]
Der Krebsinformationsdienst KID im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg www.krebsinformationsdienst.de
Kostenloses Informationsangebot für jeden, der Fragen zum Thema Krebs hat. KID informiert kostenlos, neutral und vertraulich. Wenn Sie Informationen brauchen, die Sie auf den Internet-Seiten nicht gefunden haben – die Krebs- information hat die Nummer: Tel.: 0800 4203040
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Dort beantwortet man Ihre Fragen am Telefon täglich von 8:00 bis 20:00 Uhr. Aus dem deutschen Festnetz ist Ihr Anruf kostenlos. E-Mail: [email protected] Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Psychosoziale Onkologie e. V. (dapo) www.dapo-ev.de
Geschäftsstelle, Ludwigstraße 65, D-67059 Ludwigshafen Tel.: 0700 20006666*, Fax: 0621 67028858 E-Mail: [email protected] *Mo.-Fr. 09:00-18:00 Uhr 12,4 Cent pro Minute, zu allen anderen Zeiten 6,2 Cent pro Minute
ACHSE e. V. www.achse-online.de
Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen e. V. DRK-Kliniken Berlin | Mitte Drontheimer Straße 39, D-13359 Berlin Tel.: 030 3300708-0 E-Mail: [email protected]
Deutsche ILCO e. V. www.ilco.de
Selbsthilfeorganisation für Stomaträger und Menschen mit Darmkrebs (Karzinomen) Thomas-Mann-Straße 40, D-53111 Bonn Tel.: 0228 338894-50, Fax: 0228 338894-75 E-Mail: [email protected]
8 Weiterführende Informationen
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9 Lexikon der medizinischen Fachbegriffe
adjuvante Therapie unterstützende Therapie, beispiels- weise die Gabe von Medikamenten nach einer Operation
benigne gutartig
CT Computertomographie. Computer- gestütztes bildgebendes Röntgen- Verfahren. In einer Röhre wird beim Patienten ein bestimmter Körperteil in Schichten durchstrahlt und elek- tronisch in Bilder umgesetzt, in denen sich die verschiedenen Gewebe gut voneinander unterscheiden lassen.
Debulking operative Entfernung eines Tumors oder von Metastasen, wenn deren Wachstum zu Komplikationen wie z. B. Einengung von Organen, Durchblutungsstörungen oder Blutungen führen könnte
DNA englisch: deoxyribonucleic acid (deutsch: Desoxyribonukleinsäure DNS)
Endoskop schlauchförmiges Gerät zur Untersuchung innerer Organe
Endosonographie Ultraschalluntersuchung kombiniert mit Endoskopie
Enzym Stoff, der chemische Reaktionen in lebenden Organismen beschleunigt
Exon Bereich eines Gens
gastrointestinal im Magen (lateinisch: gaster) und im Darm (lateinisch: intestinum) vorkommend
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9 Lexikon der medizinischen Fachbegriffe
Gastroskopie Magenspiegelung
Genmutation Veränderung der Erbsubstanz
histologische Untersuchung Gewebeuntersuchung unter dem Mikroskop
Koloskopie Darmspiegelung
kompetitiv im Wettbewerb stehend
maligne bösartig
Metastasen Tochtergeschwülste
Mitoserate Häufigkeit der Zellteilung
molekulargenetisch Untersuchungen im Rahmen der Genetik mit dem Ziel, Veränderungen des Erbguts festzustellen bzw. aus- zuschließen
MRT Magnetresonanztomographie
Omentum lat. für „Netz“ oder „Bauchnetz“
Pathologe Facharzt für Krankheitslehre
Peristaltik Bewegungen im Magen-Darm-Trakt
Peritoneum Bauchfell
PET Positronen-Emissions-Tomographie; Untersuchungsverfahren, um Stoff-wechselvorgänge im Körper sichtbar zu machen
Positronen elektrisch geladenen Teilchen, die eine schwache Strahlung abgeben
Sarkom Weichgewebs- oder Weichteiltumor
SCF Stammzellfaktor; Botenstoff, der das Wachstum von Zellen steuert
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9 Lexikon der medizinischen Fachbegriffe
Sonographie Ultraschalluntersuchung
Stroma Stütz- und Bindegewebe
Tomographie schichtweise Darstellung von inneren Organen und Geweben (griech. tomos = Schnitt, graphein = schreiben)
Tracer schwach radioaktiv markierte Substanzen
Tumorboard Tumorkonferenz, in der Experten unterschiedlicher medizinischer Fach-richtungen den Gesundheitszustand einzelner Patienten diskutieren und individuelle Diagnose- und Behand-lungsprozeduren erarbeiten
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Notizen
Quellenverzeichnis
[1] Peter Reichhardt, Peter Hohenberger: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) 1. Auflage 2006, UNI-MED Verlag
[2] Welsch Lehrbuch Histologie. 2. Auflage 2006, Elsevier
[3] Website des Krebsinformationsdienstes
[4] Homepage der Deutschen Krebsgesellschaft
[5] DocCheck Flexikon
[6] Homepage von Das Lebenshaus GIST
[7] Leitlinie Gastrointestinale Stromatumore auf der Homepage der DGHO – Onkopedia
[8] Homepage der ESMO (European Society for Medical Oncology), Leitlinie: Weichgewebstumoren, Stand 2014
Abbildungen 3, 5–10: Copyright: GIST-Patientenorganisation www.daslebenshaus.org
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