Krankengeschichte IPat. W.J., 63, Jahre, RentnerNebendiagnosen: MGUS, rezidiv. HWS- und LWS-Beschwerden

01/03 Panzytopenie (Hb: 5,7 g/dl, L: 2.370/ml, T: 106.000/µl): KMP: MDS im Stadium RARS, IPS-Score 0,5- normaler, männlicher Karyotyp- endogener EPO-Spiegel erhöht- Befundbestätigung in Folgeuntersuchungen- Beginn eine Supportiv-Therapie (EK-Gaben)

05/03 Experimentelle anti-apoptotische Therapie mit Amifostin:- 03/04 kein Ansprechen06/03 Ferritin >3.000µg/L (20 – 250)08/03 Beginn einer Fe-Entzugstherapie mit Desferoxamin09/03 Ferritin 1.400 µg/L02/04 neu aufgetretener TK-Bedarf, allmähliche BB-Verschlechterung

Start experimentelle Therapie mit Valproinsäure (hemmt die Histon-Deacetylase)

Krankengeschichte II

Aktuell:infektiöse Komplikation: Pneumonie rechter Oberlappen (stationär 14.06. – 25.06.)- Antibiotische Therapie mit Aminoglykosid und Cephalosporin- Gabe von 6 EK und 1 TK- vorübergehend Leukozytenabfall auf 700/µl

Procedere:Weiterbetreuung IKO/AmbulanzTherapie: - zunächst weiter Valproinsäure/Supportiv-Therapie- Evtl. Therapieversuch mit Farnesyltransferase-Inhibitor i. R. einer

Therapiestudie

Krankengeschichte III

Zusammenfassung der MDS-assoziierten Probleme:

• Anämie mit hohem EK-Substitutionsbedarf• Polytransfusions-bedingte Hämosiderose• Leukozytopenie: infektiöse Komplikationen• Thrombozytopenie: bisher asymptomatisch,

noch kein Transfusionsbedarf

Myelodysplastische Syndrome

• klonale Erkrankung hämatopoetischer Stammzellen

• vermehrte Apoptose im Stammzellkompartiment

• Dysplasie der Hämatopoese

• Ausreifungsstörungen einer oder mehrerer Zellreihenmit funktionellen Defekten (Leukotaxis/Phagozytose, Adhäsions- und Aggregationsstörungen der Thrombos, Eisenverwertungsstörungen)

• Leitsymptom therapierefraktäre Anämie

• häufig Bi- oder Panzytopenien

• in 30% Übergang in akute Leukämien

• abhängig vom MDS-Subtyp in 30 – 70% Chromosomenanomalien

MDS: Verläufe

Die klinischen Verläufe von MDS sind extrem heterogen:

• 30% Übergang in akute Leukämie

• 30% Tod an MDS-bedingten Komplikationen (Infektionen, Blutungen)

• 30% Tod an nicht-MDS-assoziierten Erkrankungen (kardiovaskulär)

MDS – neue epidemiologische Daten

Altersbezogene Inzidenz (pro 100.000E/Jahr):

Aul et al., 1992: 50 – 70 Jahre: 4,9Über 70 Jahre: 22,8

Gesamt-Inzidenz: zum Vergleich:4,1 (Aul et al.) 3 bei CLL12,6 (Williamson et al.)

Williamson et al., 1994:<50 Jahre: 0,560-69 Jahre: 15>80 Jahre: 89

MDS- Ätiologie -

MDS

AA

PNHZytostatika

Radiatio

Lösungsmittel,Benzol

? (70%)

kongenital:Fanconi Anämie,

Neurofibromatose-1, Li-Fraumeni-S.,

Kostman-S.,Shwachman-S.,

Blackfan-Diamond-S.,konst. Tris. 8-Mosaik,

Monosomie 7-Syndrom

Myelodysplastisches Syndrom (MDS)Zytogenetische Charakteristika

• in 50% Karyotypveränderungen

• Ca. 15% komplexe (d.h. >2) Anomalien

• Zytogenetische Analyse essenziell für Diagnose, Prognose und Therapieentscheidungen (supportivbis Transplantation)

Inzidenzen von Chromosomenanomalien bei MDS( bezogen auf aberrante Fälle [54%] )

0

5

10

15

20

25

30

5q- -7/7q- Tris.8 -20/20q- 17p Tris.1q 12p 3q Tris.21 -18/18q- -Y

%

5q-Deletionen

• häufigste Chromosomenveränderung bei MDS (30%)

• variable Deletionsgrößen, stets deletiert: Bande 5q31

• molekularer Hintergrund noch unklar

• Prognose: günstig, wenn nicht mehr als 1 Zusatzanomalie

• 5q-Syndrom (in WHO-Klassifikation eigene Entität): - meist ältere Frauen- relativ hohe Thrombozytenzahlen- Megakaryozyten mit drehrundem Kern- günstige Prognose

Dysplastischer Megakaryozyt (bei 5q-Syndrom) mit präformierten Thrombozyten im Zytoplasma, Kern ohne Segmentierung.

Karyogramm einer Patientin mit 5q- Syndrom

MDS: del(5)(q13q33)

14

1314

2122

31

0

IL-5IRF-1GM-CSFIL-9D5S89EGR1D5S166CD14FGFAGRLM-CSF-RSPARCGLUH1NKSF1

p

q

33

5q31:

normales Chromosom 5

5q- Chromosom

12

34

p

q

Deletion

nach Nagarajan, Leuk Lymph 17, 361-366, 1995

Zytogenetische Prognosegruppen bei MDS

• günstig:normaler Karyotyp, 5q- (n.-k.), 20q- (n.-k.), -Y

• intermediär:isolierte Trisomien 1q und 8, alle anderen Anomalien (nicht günstig oder ungünstig)

• ungünstig:komplexe Anomalien, Veränderungen von 3q, 12p, 17p, -7/7q- (auch wenn isoliert)

MDS: Überleben in zytogenetischen Prognosegruppen

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Zeit

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Kum

ulie

rte Ü

berle

bens

ante

ile

günstig

intermediär

ungünstig

günstig: n=172, MÜZ= 35,1 Monateintermediär: n=51, MÜZ= 18,5 Monateungünstig: n=76, MÜZ= 9,1 Monate

p<0,0001

Internationaler Prognose-Score bei MDS (IPSS)

Prognostische Variablen

Score 0 Score 0,5 Score 1,0 Score 1,5

Score 2,0

KM-Blasten(%)

<5 5-10 -- 11 – 20 21 - 30

Karyotyp günstig intermediär ungünstig

Zytopenien 0/1 2/3

Risikogruppen: Niedrig = 0; Intermediär 1 = 0,5 – 1,0; Intermed. 2 = 1,5 – 2,0; Hoch = >2,0

Übergang in Leukämie: Niedrig: 19%; Int1: 30%; Int2: 33%, Hoch: 45%

Zytopenien: Hb <10g/dl; Leukozyten <1.800/µl; Thrombozyten: <100.000/µl

Therapiekonzepte bei MDS- niedriges Risiko -

• Supportiv-Therapie (A.biotika, A.mykotoka, Blutprodukte, Eisenentzug)

• Wachstumsfaktoren (EPO + G-CSF)

• Immunsuppression (ATG/CSA)

• Anti-Apoptose (Amifostin)

• Immunmodulierende Substanzen (Revimid)

• Farnesyltransferase-Inhibitoren/Hemmung des RAS-Signalweges

• Histon-Deacetylase-Inhibitoren (Valproinsäure)Anlage 17

Therapiekonzepte bei MDS- hohes Risiko -

• intensive Chemotherapie wie bei AML(Cytarabin, Anthrazykline, Mitoxantron, Topo-Hemmer)

• Transplantationautologallogen

• neue Zytostatika (Decitabine, Azacytidin, Topotecan)

Anlage 18

Eisenüberladung/Hämosiderose

• Gefahr der Eisenüberladung ab ca. 30 EK

• Ablagerung von Eisen in: Herz, Lunge, Leber, Knochenmark und endokrinen Organen

• Folgen (Hämosiderose): Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Leberschäden, Diabetes,Depressionen, Infertilität, „Bronzehaut“

• Diagnostik:Ferritinerhöhung (Speichereisen), Fe ungeeignet (= zirkulierendes Fe) normal bis 250 µg/l, ab 1000: Eisenüberladung

• Kontrolluntersuchungen: EKG, Echo, Sono Abdomen, CT Abdomen, endokrinologische Untersuchungen

Therapie der Eisenüberladung

• Desferoxamin (Desferal) = Chelat-Therapiebindet Eisen, ermöglicht renale Ausscheidung

• Applikationsformen:2 x tgl. s.c an 3 bis 7 Tagen /Woche8h-Dauerinfusion s.c. oder i.v.

• Dosierung:ca. 2g Desferal pro EKStart mit 1g, Steigerung bis 3g/Tag ist möglichzur Zeit keine orale Therapie möglich

• Erfolgskontrolle:Ferritinwert und Eisen im Urin, neu: Gewebeeisenbestimmung (Leber/Milz) mittels Messung der magnetischen Suszeptibilität (Biomagnetometer)

• Nebenwirkungen:Hämaturie, Ekzantheme, Pruritus, Fieber, Erbrechen, gastrointestinale Beschwerden, Tachykardien, lokale Reaktionen, Hepato- und Nephrotoxizität, Seh-/Hörstörungen

Akute myeloische Leukämie (AML)

Grundlagen

D. Haase, Abt. Hämatologie und Onkologie

AML Definition

• Proliferation früher myeloischer Vorläuferzellen im Knochenmark, Blut und anderen Geweben

• Im Gegensatz zu chronischen Leukämien (wie z.B. CML) keine Ausreifung („hiatus leucaemicus“)

• Im Knochenmark >20% Blasten (WHO), bzw. >30% Blasten (FAB)

Blutbild bei AML. Zahlreiche Blasten

AML Definition eines Blasten

• unreifste myeloische Zelle nach der Stammzelle• bei Gesunden <1% der kernhaltigen KM-Zellen• großer Zellkern, teilweise mit Nukleolen• schmales basophiles Zytoplasma, teilweise mit Auerstäbchen,

teilweise granuliert

Myeloische Blasten ohne Differenzierungsmerkmale, prominente Nukleolen, eine große zytoplasmatische Vakuole. Ein Lymphozyt.

AMLSymptome

• Leistungsabfall, Ermüdbarkeit, Blässe• Erhöhte Infektanfälligkeit

(Pneumonien, Mundsoor, Tonsillitiden)• Fieber• Erhöhte Blutungsneigung (Haut, Schleimhäute),

Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Petechien, flächige Einblutungen (Sugillation)

• Knochenschmerzen• Lymphknotenschwellungen• Gingiva-Hyperplasie, Hautinfiltrationen • Leber- und Milzvergrößerungen• Ungewollter Gewichtsverlust

AMLLaborbefunde

Blutbild:• Anämie (100%)• Thrombozytopenie (90%)• Leukozytose (80%), Leukozytopenie (20%)

Differenzialblutbild:• Leukämische Blasten

Knochenmark:• Erhöhte Zelldichte (Zellularität)• Blastenvermehrung• Teilweise Dysplasie-Zeichen

Sonstiges:• Teilweise LDH-Erhöhung

AML- Epidemiologie -

• Inzidenz ca. 2-3/100.000 Einwohner/Jahr• <30J.: 1/100.000, >70 J.: 14/100.000• Männer: Frauen = 1,5 : 1• AML: 80% aller akuten Leukämien bei Erwachsenen• Todesfälle: 1950: 1,0 /100.000 E /Jahr

1990: 2,5/ 100.000 E /Jahr • Todesursachen: Infektionen: 80%, Blutungen: 20%

AML Pathogenese

• Maligne klonale Erkrankung hämatopoetischer Stammzellen

• Vermehrte Proliferation• Programmierter Zelltod (Apoptose)

aufgehoben: Immortalisierung von Zellen• Reifungsblock mit Akkumulation unreifer

Vorläuferzellen (Blasten)

AML Pathogenese - Genetik -

Verlust von Tumorsuppressorgenen:• Chromosomenverluste

(häufig 5 und 7, 17p [p53])

Aktivierung von Onkogenen:• Translokationen (t(6;9), t(8;21), t(11q23;Varia))• Inversionen (inv(16), inv(3))

Störung der Ausreifung:• Translokation t(15;17)

AML- Ätiologie -

Prädisponierende genetische Erkrankungen

• Morbus Down (20x erhöhtes Leukämie-Risiko)

• Angeborene DNS-Reparaturstörungen: Fanconi-Anämie

• Kostmann-Syndrom (Mutation des G-CSF-Rezeptors)

• Neurofibromatose

• Familiäre Häufung von AML mit bekanntem – (z.B. Monosomie 7-Syndrom) und unklarem Hintergrund

AML- Ätiologie -

De novo AML (ca. 60%):• keine Vorerkrankungen, keine Schadstoff-Exposition

Sekundäre AML [s-AML], (ca. 30-35%):• MDS, MPS, Aplastische Anämie oder PNH als

Vorerkrankuung• In der Vorgeschichte Schadstoffe (Benzol, Lösungsmittel,

Pestizide u.a.) oder Strahleneinwirkung

Therapie-assoziierte AML [t-AML], (ca. 5%)• Zeitlicher und kausaler Zusammenhang mit einer vorange-

gangenen Chemo- und/oder Strahlentherapie eines Lymphoms, soliden Tumors oder einer Leukämie, selten auch anderer Erkrankungen

AML- Ätiologie -

Leukämogene Noxen/Schadstoffe:• Radioaktive Strahlen• Röntgenkontrastmittel (Thorotrast = alpha-Strahler)• Benzol und andere Lösungsmittel (Xylol, Toluol)• Herbizide und Pestizide• Formalin• Zigarettenrauchen (20% aller AML durch Rauchen?)• Ethylenoxid? (chemische Sterilisation)• Abgase von Verbrennungsmotoren?

Leukämogene Medikamente:• Alkylanzien (Melphalan, Cyclophopshamid u.a.)• Topoisomerase-Inhibitoren (Etoposid u.a.)• Anthrazykline (Daunorubicin, Epirubicin u.a.)• Antioboitika (Chloramphenicol)• Antirheumatika (Phenylbutazon)

AMLDiagnostisches Vorgehen

KMP: 1. Panoptische Färbung

Granula,Auerstäbchen

AML

2. Zytochemie(POX, Esterase)

POX+ M1-3POX+, Est.+ M4Esterase+ M5POX+ (PAS+) M6

3. Im ierung POX/Est.-, myel.Marker M0POX/Est.-, CD61+,CD41+ M7

munphänotypis

DifferenzialdiagnosePrognose, Verlauf

Genetik:Zytogenetik/Molekular

POX-Reaktion. Etwa 20% der Blasten kräftig positiv.

AML M4, Feinnadelpunktat Halslymphknoten. Infiltration durch myeloischeBlasten, kräftige diffuse Anfärbung mit der unspezifischen Esterase.

AMLImmunphänotypisierung (FACS-Analyse)Stammzellen: AML M0/M1, • CD34, HLA-DR, CD117 AML nach MDS, t-AML

Myeloische Blasten: AML M1-M6• CD 33

Granulozyten und ihre Vorläufer AML M1-M3• CD 13, CD15

Monozyten AML M4 und M5• CD 14

Erythrozytäre Zellen und Vorläufer AML M6• Glycophorin A (CD235)

Megakaryozyten und Vorläufer AML M7• CD61, CD 41

AMLZytogenetik

• Ca. 50 – 90% aller AML (je nach Subtyp) haben klonaleChromosomenanomalien

• 10-15% aller AML haben komplexe Anomalien (>3 unterschiedliche Chromosomenveränderungen)

• Es wird unterschieden zwischen numerischen (Verlust oder Hinzugewinn) und strukturellen (Inversionen, Translokationenusw.) Veränderungen

• Chromosomenveränderungen haben differenzialdiagnostische Bedeutung

• Chromosomenveränderungen sind der wichtigste Prognose-parameter bei AML

• Chromosomenanomalien sind geeignet zur Remissionskontrolle

Häufigkeitsverteilung von Chromosomenanomalien bei AML

0123456789

10

Tris 8

komple

xinv

(16)

t(8;21

)-5/

5q-

Tris 21

-7/7q

-t(1

5;17)

-X/-Y

11q2

3de

r17p

der7p

t/inv(3

q)%

AMLZytogenetische Prognose

Günstige Prognose:• t(8;21)• t(15;17)• Inversion 16

Mittlere Prognose:• Normaler Karyotyp• Trisomie 8• Weder günstig noch ungünstig

Ungünstige Prognose:• Monosomie 7/7q-• Monosomie 5/5q-• t(6;9)• t/inv(3q)• 17p-Anomalien• 11q23-Anomalien (bis auf t(9;11))• komplexe Anomalien

AMLsonstige Prognosefaktoren

Günstig:• Alter <40 Jahre• Hohe Chemosensi-

tivität der Blasten• Normale LDH

Ungünstig:• Alter >60 Jahre• Leukozytose• LDH >200 U/L• MDS/MPS-Vorphase• Dysplasien im KM• Expression von Resistenz-

genen (MDR)

AMLFAB-Klassifikation

• Unterscheidung der AML-Subtypen M0 bis M7

• Wesentliche Parameter: Morphologie und Zytochemie

• Bei M0 und M7 zusätzlich Immunphänotypisierung

• Blastenanteil im KM mindestens 30%

AMLFAB-Klassifikation

• M0 = undifferenzierte AML, zytochemisch negativ, im FACS: myeloische Marker

• M1 = Myeloblastenleukämie ohne Ausreifung, • M2 = Myeloblastenleukämie mit Ausreifung, 50% t(8;21)• M3 = Promyelozytenleukämie, 100% Translokation 15;17 oder

Varianten• M4 = myelomonozytäre Leukämie• M4Eo= AML M4 mit atypischer Eosinophilie, 100% Inversion

16 oder andere Chromosom 16-Veränderungen• M5 = monoblastäre (A)/monozytäre (B) Leukämie, 20% haben

11q23-Chromosomenveränderungen• M6 = Erythroleukämie, >50% der kernhaltigen Zellen sind

Erythrozytenvorläufer, häufig Chromosom 5- und 7-Deletionen• M7 = Megakaryoblastenleukämie, zytochemisch nicht

diagnostizierbar. FACS: CD41 und CD61-positive Blasten

AMLWHO-Klassifikation

1. AML mit bestimmten Chromosomenanomalien:• t(8;21)-AML• t(15;17)-AML = Promyelozytenleukämie• Inv(16)/t(16;16)-AML = M4Eo• 11q23-AML

2. AML mit multilineärer (mindestens 2) Dysplasie:

3. Therapie-assoziierte AML

4. Andere AML• M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7• Akute Basophilenleukämie, akute Myelofibrose

Chromosomenanomalien bei AML und ihre klinische Bedeutung

Anomalie FAB/ Morphologie

Häufig-keit (%)

Molekulares Korrelat Überleben (Monate)

CR-Rate (%)

t(15;17) M3 4 PML-RARA Plateau: 85%

90

t(8;21) M2 und M4 6 AML1-ETO 43 80

Inversion 16 M4Eo 7 CBFb-MYH11 44 84

-X/-Y alle 3 ? 59 71

Trisomie 8 alle 9 Gendosis? 14 69

11q23 M4,5, t-AML 2 MLL-Varia-Fusion 8 64

komplex alle 10 Akkum. genet. Defeke 7 40

-7/7q- alle 4 Suppressorgen-Verlust? 6 33

-5/5q- alle 5 Suppressorgen-Verlust? 7 33

17p alle 3 P53-Verlust 4 21

GÜNSTIG

SCHLECHT

Charakteristika von Sekundärleukämien

Alkylanzien(Cyclophosphamid, Meplphalan, BCNU)

Topoisomerase-Hemmer(Etoposid, Mitoxantron, Anthrazykline)

Latenzzeit 2 - 8 Jahre (1 – 20) 1 – 2,5 Jahre (0,2 –4,5)

Inzidenz 2 – 20% 2 – 12%

Risiko-faktoren

Dosis, Radiatio, Alter, Substanzen (Melphalan)

Dosis

Prä-disposition

DNS-Mismatch-Repair-Defekte, NQO1-Mutationen

CYP450-3A4-Wildtyp

MDS-Vorphase

Ja Selten

FAB-Subtyp

häufig M1,2 häufig M4,5

Zyto-genetik

Chr. 5- u. 7-Anomalien, komplexe Anomalien, 17p-Anomalien (p53-Verlust), 13q-Deletionen

Anomalien der Chr.banden 11q23 (MLL-Gen), und 21q22 (AML1-Gen)

Prognose ungünstig, schlechtes Ansprechen auf Therapie

Intermediär bis günstig, gutes Therapieansprechen

Inzidenzen von t-AML/MDS nach konvenzioneller Therapie

Primäres Malignom Therapien Kumulatives Risiko

Latenzzeiten(Monate)

M. Hodgkin Alkyl, Anthr, Topo,

Radiatio

0,3 – 26% 24 - 197

NHL incl. Plasmozytom

Alkyl, Anthr, Topo,

Radiatio

0,6 – 10% 24 – 111

Hoden ca Alkyl, Platin, Topo,

Radiatio

0,6 – 3,4% 24 –58

Ovarial Ca Alkyl, Platin, Topo,

Radiatio

8 – 9% 54 – 156

Mamma Ca Alkyl, Anthra, Topo, Platin,

Radiatio

0,2 –5% 10 - 190