Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
Neurologische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München
(Direktor: Univ.- Prof. Dr. Bernhard Hemmer)
Kopfschmerzen beim akuten ischämischen Schlaganfall.
Eine Läsionsmappingstudie mittels Magnetresonanztomographie
Etienne Michael Schönbach
Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität
München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin
genehmigten Dissertation.
Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. Ernst J. Rummeny
Prüfer der Dissertation:
1. Priv.-Doz. Dr. Jan Holger Poppert
2. Univ.-Prof. Dr. Claus Zimmer
Die Dissertation wurde am 29.12.2014 bei der Technischen Universität München
eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 15.09.2015 angenommen.
0 Abkürzungsverzeichnis
2
Inhaltsverzeichnis
0 Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................................. 5
1 Einleitung ........................................................................................................................................................ 7
1.1. Schlaganfall und Kopfschmerzen ................................................................................................ 7
1.2. Systematische Beschreibungen des Kopfschmerzes bei akutem Schlaganfall .......... 7
1.3. Inzidenz von Kopfschmerzen beim akutem Schlaganfall .................................................. 8
1.4. Kopfschmerzen und Lokalisation der Ischämie .................................................................... 9
1.5. Charakteristik der schlaganfallassoziierten Kopfschmerzen ........................................... 9
1.5.1. Qualität, Begleitsymptome und Lokalisation der Kopfschmerzen .......................... 10
1.5.2. Intensität der Kopfschmerzen beim Schlaganfall ........................................................... 10
1.5.3. Dynamik der Kopfschmerzen beim Schlaganfall ............................................................ 10
1.6. Pathophysiologische Überlegungen ........................................................................................ 11
1.6.1. Fehlen nozizeptiver Fasern im Gehirn ............................................................................... 11
1.6.2. Meningeale Irritation als Erklärungsversuch .................................................................. 11
1.6.3. Irritation des trigeminalen Systems als Erklärungsversuch ...................................... 12
1.6.4. Läsionen schmerzverarbeitender Strukturen ................................................................. 13
1.6.5. Kopfschmerzen und Blutgefäße ............................................................................................ 14
1.7. Fragestellung und Hypothesen ................................................................................................. 14
2 Probanden, Material und Methoden .................................................................................................. 16
2.1. Studienaufbau .................................................................................................................................. 16
2.2. Auswahl der Studienteilnehmer ............................................................................................... 17
2.2.1. Einschlusskriterien .................................................................................................................... 17
2.2.2. Ausschlusskriterien ................................................................................................................... 17
2.3. Material .............................................................................................................................................. 17
2.3.1. Magnetresonanztomographie ................................................................................................ 18
2.3.2. Semistrukturiertes Interview nach den Kriterien der IHS ......................................... 18
2.3.2.1. PainDETECT Fragebogen ..................................................................................................... 19
0 Abkürzungsverzeichnis
3
2.3.2.2. Headache Impact Test-6 (HIT-6) ...................................................................................... 19
2.3.3. MRIcro ............................................................................................................................................. 20
2.3.4. SPM ................................................................................................................................................... 20
2.3.5. MRIcron .......................................................................................................................................... 22
2.4. Statistik ............................................................................................................................................... 23
3 Ergebnisse ................................................................................................................................................... 25
3.1. Demographische Patientendaten ............................................................................................. 25
3.2. Vorerkrankungen und Risikofaktoren für neurovaskuläre Erkrankungen ............. 26
3.3. Klinische Charakterisierung der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen ... 28
3.3.1. Lokalisation der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen ............................... 29
3.3.2. Qualität der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen ........................................ 31
3.3.3. Intensität des mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzes ..................................... 32
3.3.4. Begleitsymptome der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen .................... 33
3.3.5. Ergebnisse der standardisierten Kopfschmerzfragebögen ........................................ 34
3.3.5.1. Ergebnisse des Headache Impact Test 6 (HIT-6)........................................................ 34
3.3.5.2. Ergebnisse des PainDETECT ............................................................................................... 35
3.4. Genese und pathophysiologische Ursachen der ischämischen Schlaganfälle......... 36
3.5. Betroffene Gefäßterritorien ....................................................................................................... 37
3.6 Entzündungsparameter und Punktwerte nach der NIHSS .............................................. 39
3.7. Ergebnisse des Läsionsmapping ............................................................................................... 41
3.7.1. Volumenanalyse .......................................................................................................................... 41
3.7.2. Analyse der ischämischen Läsionen (links- und rechtsseitige Ischämien) .......... 42
3.7.2.1. Regionen maximaler Überlappung ischämischer Läsionen bei
Kopfschmerzpatienten ....................................................................................................................... 44
3.7.2.2. Regionen ischämischer Läsionen bei Patienten ohne Kopfschmerzen .............. 45
3.7.2.3. Subtraktionsanalyse ischämischer Läsionen mit der Kontrollgruppe ............... 46
3.7.2.4. Nicht parametrische Statistik ............................................................................................. 48
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4
3.7.3. Analyse der auf Seitenkongruenz bearbeiteten ischämischen Läsionen .............. 50
3.7.3.1. Cluster ischämischer Läsionen bei Patienten mit Kopfschmerzen ...................... 52
3.7.3.2. Cluster ischämischer Läsionen bei Patienten ohne Kopfschmerzen................... 53
3.7.3.3. Differenzbilder ischämischer Läsionen mit der Kontrollgruppe, Regionen
maximaler Übereinstimmung ......................................................................................................... 54
3.7.3.4. Nicht parametrische Statistik der seitenkongruenten Analyse ............................ 56
4 Diskussion ................................................................................................................................................... 58
4.1. Insulärer Kortex .............................................................................................................................. 58
4.1.1. Funktion und anatomische Verbindungen des insulären Kortex ............................ 58
4.1.2. Vergleich mit bildgebenden Kopfschmerzuntersuchungen ....................................... 60
4.2. Funktion und anatomische Verbindungen des Parietallappens .................................. 63
4.3. Funktion und anatomische Verbindungen des Kleinhirnes .......................................... 64
4.4. Seitenbestimmung der Ischämie anhand der Kopfschmerzlokalisation .................. 68
4.5. Kopfschmerzcharakteristik zur Diagnosefindung des Schlaganfalles ....................... 69
4.6. Vorhandensein von Kopfschmerzen und die Art des Schlaganfalles ......................... 69
4.7. Rauchen und Kopfschmerzen nach Schlaganfall ................................................................ 70
4.8. Auftreten von Kopfschmerzen unabhängig vom Infarktvolumen ............................... 71
4.9. Läsionsmapping .............................................................................................................................. 71
4.10. Limitationen der vorliegenden Arbeit ................................................................................. 72
5 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen .................................................................................. 75
6 Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................................... 77
7 Tabellenverzeichnis ................................................................................................................................. 78
8 Literatur ....................................................................................................................................................... 79
9 Danksagung ................................................................................................................................................. 92
0 Abkürzungsverzeichnis
5
0 Abkürzungsverzeichnis
A. Arteria
Aa. Arteriae
ACA Arteria cerebri anterior
ACC Anteriorer cingulärer Kortex
ACI Arteria carotis interna
ATPase Adenosintriphosphat spaltendes Enzym
AVM Arteriovenöse Malformation
cCT Craniale Computertomographie
cMRT Craniale Magnetresonanztomographie
CT Computertomographie
DN4 Douleur Neuropathique en 4 Questions
DTI Diffusions-Tensor-Bildgebung
DWI Diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie
FDR False Discovery Rate
FLAIR Fluid Attenuated Inversion Recovery
fMRT Funktionelle Magnetresonanztomographie
GABA Gamma-Amino-Buttersäure
HIT-6 Headache Impact Test- 6
IDDM insulinabhängiger Diabetes mellitus
IHS International Headache Society
JPEG Joint Photographic Experts Group
K+ Kalium in ionisierter Form
LANSS Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs
MATLAB Matrix Laboratory
MCA Arteria cerebri media
MNI Montreal Neurological Institute and Hospitals
MR-Angiographie Angiographie mittels Magnetresonanztomographie
MRT Magnetresonanztomographie
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6
N Anzahl
Na+ Natrium in ionisierter Form
NB Nota bene
NIDDM Nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus
NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale
NPM Nonparametric Mapping
NPQ Neuropathic Pain Questionnaire
NPS Neuropathic Pain Scale
P Signifikanzniveau
PET Positronen-Emissions-Tomographie
PCA Arteria cerebri posterior
ROI Region of Interest
SD Standard Deviation (Standardabweichung)
SPM Statistical Parametric Mapping
T Tesla
T1-MPRage Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo in T1-Wichtung
TIA Transitorische Ischämische Attacke
tPA Tissue Plasminogen Activator
VAS Visuelle Analogskala
VBM Voxel-Based Morphometry
VLSM Voxel-Based Lesion Symptom Mapping
vs. Versus
1 Einleitung
7
1 Einleitung
Kopfschmerzen gehören zu den häufigsten Gründen, die eine medizinische Behandlung
nach sich ziehen (Cherry, Hing et al. 2008, Torelli, Campana et al. 2010). Gemäß einer
nordamerikanischen Studie leidet in etwa jedem vierten Haushalt wenigstens ein
Familienmitglied unter Migräne (Lipton, Stewart et al. 2001) und mehr als ein Drittel der
Allgemeinbevölkerung sind von episodischen Spannungskopfschmerzen betroffen
(Schwartz, Stewart et al. 1998). Nach der Klassifikation der Internationalen
Kopfschmerzgesellschaft werden primäre und sekundäre Formen von Kopfschmerzen
unterschieden (Olsen 2004). Bei der Erstevaluation eines Kopfschmerzpatienten ist es
entscheidend, Patienten mit benignen primären Kopfschmerzformen von Patienten
abzugrenzen, welche im Sinne eines sekundären Kopfschmerzes eine schwerwiegende
Erkrankung wie zum Beispiel einen Schlaganfall, eine Hirnblutung, eine
Sinusvenenthrombose oder eine Meningitis erleiden. Ein akuter Schlaganfall kann sich in
17- 34 % mit sekundären Kopfschmerzen präsentieren (Mitsias, Ramadan et al. 2006).
1.1. Schlaganfall und Kopfschmerzen
Kopfschmerzen treten auch im zeitlichen Zusammenhang mit einem Schlaganfall auf und
können dabei vor, während oder nach dem Beginn der neurologischen Symptomatik
einsetzen (Mitsias and Ramadan 1992). Eine Aussage über einen kausalen
Zusammenhang zwischen der zerebralen Ischämie oder Blutung und dem begleitenden
Kopfschmerz lässt sich daraus nicht ohne Weiteres ableiten.
1.2. Systematische Beschreibungen des Kopfschmerzes bei akutem Schlaganfall
Nach historischer Überlieferung machte sich der englische Arzt und Neuroanatom
Thomas Willis im Jahre 1664 als Erster Gedanken über einen möglichen Zusammenhang
zwischen Kopfschmerzen und dem akuten Auftreten neurologischer Symptome aufgrund
eines Hirninfarktes. Er erkannte die Ursache dieses sekundären Kopfschmerzes als etwas,
das den „tierischen Geist aus den Nerven vertreibt“. Dies könne „jeglicher Reiz sein, der
die die Nerven umgebenden Gewebe bläht.“ Daraus folgerte er, dass der Grund der
Kopfschmerzen im Rahmen einer Schlaganfallsymptomatik nicht im knöchernen Schädel
oder einer Substanz im Gehirn selber liegen könne, da diese Strukturen keine Nerven
enthalten. Hingegen könne der Schmerz von der Kopfhaut, von tieferen Geweben dieser
Kopfhaut oder den mit der Kopfhaut verbundenen Muskeln stammen (Mitsias and
1 Einleitung
8
Ramadan 1992). Angesichts der eindrucksvolleren Symptome eines Schlaganfalles wie
Sprachstörungen, halbseitigen Lähmungen oder Neglect wurde mit Schlaganfall
assoziierten Kopfschmerzen in den folgenden Jahrhunderten wenig Beachtung geschenkt,
bis Symonds 1955 und Fisher 1968 erneut das Thema aufgriffen (Mitsias and Ramadan
1992).
1.3. Inzidenz von Kopfschmerzen beim akutem Schlaganfall
Die Inzidenz von Kopfschmerzen im Rahmen einer akuten Schlaganfallsymptomatik wird
in der Literatur überaus unterschiedlich beschrieben. Mehrerlei Gründe sind hierzu
anzuführen und müssen vor einer weiteren Untersuchung dieses Symptoms beachtet
werden. Zum einen variiert das Design unter den bereits vorhandenen Studien.
Kopfschmerzen wurden bisher zumeist retrospektiv untersucht, während einige Studien
Patienten prospektiv betrachteten. Letzteres kann sowohl retrospektiv mit Erinnerung
an den Kopfschmerz als auch prospektiv mit Echtzeitaufzeichnung der Kopfschmerzen
erfolgen. Insbesondere retrospektive Aufzeichnungen könnten jedoch die Inzidenz dieser
sekundären Kopfschmerzen unterschätzen, da sie angesichts der oft schwerwiegenden
übrigen neurologischen Symptomatik die Schmerzen übersehen. Prospektive Studien
bestimmten in der Vergangenheit die Inzidenz von Kopfschmerzen im Rahmen eines
Schlaganfallereignisses zu Werten zwischen 14 -36 % (Medina, Diamond et al. 1975,
Mohr, Caplan et al. 1978, Portenoy, Abissi et al. 1984, Gorelick, Hier et al. 1986, Koudstaal,
van Gijn et al. 1991, Arboix, Massons et al. 1994, Jorgensen, Jespersen et al. 1994).
Auch ist die exakte Diagnose der Erkrankung für die Untersuchung von Bedeutung, weil
sich nicht nur die Inzidenz von Kopfschmerzen bei hämorrhagischem und ischämischem
Schlaganfall unterscheidet, sondern die ischämischen Erkrankungen untereinander
differierende Wahrscheinlichkeiten für die Kopfschmerzentstehung aufweisen.
Vorhandene Daten beschreiben eine Inzidenz von Kopfschmerzen bei transitorischen
ischämischen Attacken von 16-36 % (Medina, Diamond et al. 1975, Edmeads 1984,
Koudstaal, van Gijn et al. 1991, Arboix, Massons et al. 1994, Ferro, Melo et al. 1995) und
bei ischämischen Schlaganfall von 8-34 % (Edmeads 1984, Portenoy, Abissi et al. 1984,
Gorelick, Hier et al. 1986, Vestergaard, Andersen et al. 1993, Jorgensen, Jespersen et al.
1994, Kumral, Bogousslavsky et al. 1995). Generell gehen intraparenchymale Blutungen
mit höherer Kopfschmerzinzidenz einher als ischämische Ereignisse (36-57 %)
(Portenoy, Abissi et al. 1984, Gorelick, Hier et al. 1986, Vestergaard, Andersen et al. 1993,
1 Einleitung
9
Arboix, Massons et al. 1994, Jorgensen, Jespersen et al. 1994, Kumral, Bogousslavsky et al.
1995).
Eine systematische Untersuchung erfordert zudem die Betrachtung einer einheitlichen
Studienpopulation, da zum einen Kopfschmerzen ein häufiges Symptom in der
Bevölkerung darstellen und vorbestehende Schmerzen eine Analyse verzerren könnten
und zum anderen aphasische Patienten, bewusstseinsgetrübte Patienten und Patienten
mit anderen Faktoren häufig von solchen Studien ausgeschlossen werden müssen, da sie
kaum valide Angaben über Kopfschmerzen machen können. Im zeitlichen Verlauf sind die
vorhandenen Daten angesichts der stetigen Weiterentwicklung der diagnostischen
Möglichkeiten schwer vergleichbar, da Schlaganfälle unklarer Ätiologie mit
hochauflösender Bildgebung teilweise neu zu klassifizieren sind.
1.4. Kopfschmerzen und Lokalisation der Ischämie
Ischämische Schlaganfälle sind je nach betroffenem Gefäßterritorium mit einer
unterschiedlichen Inzidenz von Kopfschmerzen assoziiert. Mit 15-65 % wird diese bei
Beteiligung des hinteren Stromgebietes am höchsten (Mohr, Caplan et al. 1978, Edmeads
1984, Portenoy, Abissi et al. 1984, Gorelick, Hier et al. 1986, Kumral, Bogousslavsky et al.
1995, Libman, Kwiatkowski et al. 2001, Mitsias, Ramadan et al. 2006). Es folgen mit
absteigender Inzidenz kortikale Infarkte, dann Läsionen des vorderen Gefäßterritoriums
und schließlich subkortikale Infarkte (Mohr, Caplan et al. 1978, Edmeads 1984, Portenoy,
Abissi et al. 1984, Gorelick, Hier et al. 1986, Kumral, Bogousslavsky et al. 1995, Libman,
Kwiatkowski et al. 2001, Mitsias, Ramadan et al. 2006). Es konnte bisher kein sicherer
Zusammenhang zwischen der Lokalisation von Kopfschmerzen und der Beteiligung eines
bestimmten Blutgefäßes oder der Lokalisation der Ischämie gemacht werden (Edmeads
1984, Portenoy, Abissi et al. 1984, Vestergaard, Andersen et al. 1993, Arboix, Massons et
al. 1994, Jorgensen, Jespersen et al. 1994, Kumral, Bogousslavsky et al. 1995).
1.5. Charakteristik der schlaganfallassoziierten Kopfschmerzen
Eine Reihe von Arbeiten untersuchte in der Vergangenheit die klinische Präsentation der
mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen, deren Ergebnisse im Folgenden kurz
zusammengefasst werden sollen.
1 Einleitung
10
1.5.1. Qualität, Begleitsymptome und Lokalisation der Kopfschmerzen
Einige Veröffentlichungen versuchten die mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen
gemäß den Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) zu
kategorisieren und fanden, dass die Kopfschmerzen häufiger den Charakteristika von
Spannungskopfschmerzen entsprechend (43- 49 %), weniger jedoch der Migräne (28-42
%) (Vestergaard, Andersen et al. 1993, Verdelho, Madureira et al. 2007). Dauern die
Kopfschmerzen länger an, entspricht ihre Charakteristik eher Spannungskopfschmerzen
(Verdelho, Madureira et al. 2007). Häufig werden die mit Schlaganfall auftretenden
Kopfschmerzen jedoch auch als unspezifisch bewertet (Arboix, Massons et al. 1994,
Jorgensen, Jespersen et al. 1994). Als häufigste Begleitsymptome wurden Übelkeit (44 %),
Licht-, Lärmempfindlichkeit (25 %) und Erbrechen (23- 40 %) beschrieben (Vestergaard,
Andersen et al. 1993, Verdelho, Madureira et al. 2007). Alle diese Parameter scheinen
nicht mit der Ätiologie des Schlaganfalles assoziiert zu sein. Zur Seitenverteilung ist in der
Vergangenheit veröffentlicht worden, dass die Kopfschmerzen oft unilateral auftreten
(Arboix, Massons et al. 1994, Jorgensen, Jespersen et al. 1994).
1.5.2. Intensität der Kopfschmerzen beim Schlaganfall
Hinsichtlich der Intensität der mit zerebraler Ischämie assoziierten Kopfschmerzen
stellten die bereits veröffentlichten Arbeiten fest, dass die symptomatische
Karotisstenose mit milden Cephalgien einhergehen kann, während bei medullären und im
hinteren Stromgebiet lokalisierten Infarkten häufiger schwere Schmerzen berichtet
werden (Williams and Wilson 1962, Koudstaal, van Gijn et al. 1991, Vestergaard,
Andersen et al. 1993). Treten Kopfschmerzen erst mit einer Latenz von mehr als 24
Stunden nach dem Einsetzen erster neurologischer Symptome auf, ist die Intensität der
Schmerzen oft gering (Verdelho, Madureira et al. 2007). Verstärken lässt sich die
Schmerzstärke manchmal durch Vornüberbeugen, Pressen, Husten oder ruckartigen
Kopfbewegungen (Edmeads 1984, Verdelho, Madureira et al. 2007). Andererseits ist
beschrieben, dass ein leichter Druck mit dem Finger die Kopfschmerzen abmildern könne
(Edmeads 1984).
1.5.3. Dynamik der Kopfschmerzen beim Schlaganfall
Einigen Arbeiten zu Folge nehmen im Verlauf die Kopfschmerzen bei Schlaganfall ab. Sie
sind am ersten Tag nach dem Auftreten der neurologischen Symptome am stärksten und
1 Einleitung
11
nehmen im weiteren Verlauf ab, wobei die Gesamtdauer stark variiert und von wenigen
Stunden bis Jahren beschrieben wird (Verdelho, Madureira et al. 2007). In einer Arbeit
wurde eine mittlere Dauer von 3,8 Tagen publiziert (Verdelho, Madureira et al. 2007).
Hinsichtlich der Klassifikation wurde sie als am längsten in kardioembolischen und
atherothrombotischen Infarkten beschrieben, während lakunäre Infarkte mit kürzerer
Kopfschmerzdauer assoziiert zu sein scheinen (Arboix, Massons et al. 1994). Am
kürzesten ist die Dauer bei transitorisch ischämischen Attacken (Arboix, Massons et al.
1994).
1.6. Pathophysiologische Überlegungen
Diverse Arbeiten sind in der Vergangenheit über die pathophysiologischen Grundlagen
der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen publiziert worden. Ein Konsens über die
zugrunde liegenden Mechanismen liegt bisher jedoch nicht vor. Das folgende Kapitel soll
einige der vorhandenen Theorien zusammenfassen.
1.6.1. Fehlen nozizeptiver Fasern im Gehirn
Obwohl schon 1664 durch Thomas Willis beschrieben, ist die Pathophysiologie des den
Schlaganfall begleitenden Kopfschmerzes noch nicht bis ins Detail geklärt worden. Ray et
al. wiesen 1940 nach, dass das Gehirn selbst keine eigenständigen Schmerzrezeptoren
aufweist, die durch lokale Ischämie einen Schmerz erzeugen können (Ray BS 1940).
Insofern müssen andere Pathomechanismen an der Entstehung der Kopfschmerzen
beteiligt sein.
1.6.2. Meningeale Irritation als Erklärungsversuch
Zum Beispiel wurde die Dehnung schmerzsensitiver Strukturen wie der Dura mater durch
große hämorrhagische Infarkte oder durch größere Hirnschwellungen in die Diskussion
eingeführt. Widerlegt wird dieser Gedanke jedoch durch die geringe Ausdehnung bei der
Mehrzahl der ischämischen Schlaganfälle und durch das Fehlen eines das ischämische
Areal umgebenden Ödems in der Mehrzahl der Fälle. Außerdem müssten nach dieser
Theorie größere Infarktareale mit größerer Wahrscheinlichkeit Kopfschmerzen nach sich
ziehen, was sich jedoch in bisherigen Studien nicht bestätigt hat (Vestergaard, Andersen
et al. 1993, Jorgensen, Jespersen et al. 1994, Verdelho, Madureira et al. 2007).
1 Einleitung
12
1.6.3. Irritation des trigeminalen Systems als Erklärungsversuch
Eine weitere Kategorie verschiedener Erklärungsversuche nimmt Bezug auf die
Mitbeteiligung des trigeminalen Systems, das auf bisher unbekannte Weise irritiert und
aktiviert werden soll (Mitsias, Ramadan et al. 2006). Die Stimulation ist jedoch
wahrscheinlich elektrochemischer oder mechanischer Art (Mitsias, Ramadan et al. 2006).
Das trigeminale System stellt den afferenten Schenkel der Gefäße des Circulus arteriosus
Willisi und der supratentoriellen Dura mater encephali dar (Ray BS 1940, Moskowitz
1984, Moskowitz, Buzzi et al. 1989). Während das Hirnparenchym als
schmerzunempfindlich gilt, konnte für mehrere intrakranielle Blutgefäße eine
nozizeptive Innervation gezeigt werden: die Hauptäste der duralen Arterien, das
intrakranielle Segment der A. carotis interna, die proximale A. cerebri media, die
proximale A. cerebri anterior und die A. cerebelli superior, die proximale A. cerebelli
posterior inferior, die A. basilaris und die A. vertebralis sind schmerzempfindlich (Ray BS
1940, Moskowitz 1984, Moskowitz, Buzzi et al. 1989).
Die Beteiligung des trigeminalen Systems würde einige Eigenschaften vaskulärer
Kopfschmerzen erklären: der strikt ipsilaterale Verlauf der trigeminalen Fasern könnte
das einseitige Auftreten vaskulärer Kopfschmerzen erklären, während die bilaterale
Versorgung der A. cerebri anterior die Beidseitigkeit der Kopfschmerzen nach Schädigung
dieses Gefäßes erkläre könnte (Mitsias and Ramadan 1992, Mitsias and Ramadan 1992).
Mitsias et al. fassten eine Reihe veröffentlichter Untersuchungen zusammen und
folgerten, dass eine elektrochemische Stimulation des trigeminalen Systems das
häufigere Auftreten von Kopfschmerzen bei ischämischen Infarkten im posterioren
Zirkulationsgebiet erklärt, da eine dichtere Innervation der Gefäße des hinteren
Stromgebietes besteht (Mitsias and Ramadan 1992, Mitsias and Ramadan 1992).
Es wurde die Theorie aufgestellt, dass das trigeminale System durch mechanische
Dehnung der Gefäße aktiviert wird, da gesicherte embolische Infarkte in einer
Untersuchung öfters mit Kopfschmerzen assoziiert waren und es zu einem Rückstau von
Blut vor dem Thrombus komme (Auerbach, Butler et al. 1981). Diese Hypothese erklärt
jedoch beispielsweise nicht die zwar seltenen, aber gelegentlich vorhandenen
Kopfschmerzen bei lakunären Infarkten (Arboix, Massons et al. 1994). Außerdem könnte
das trigeminale System durch eine Welle von Depolarisationen erregt werden, die
1 Einleitung
13
gleichzeitig eine Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide bedingen und schließlich als
Schmerz wahrgenommen werden (Moskowitz 1984, Moskowitz, Buzzi et al. 1989).
Mehrere Neuropeptide wie „calcitonin gene-related peptide“ oder Substanz P wurden in
den die Blutgefäße des Gehirns umgebenden Nervenfasern nachgewiesen (Liu-Chen, Han
et al. 1983, Liu-Chen, Mayberg et al. 1983). Bei Freisetzung erhöhen diese Stoffe den
Blutfluss und die Gefäßpermeabilität (Liu-Chen, Han et al. 1983, Liu-Chen, Mayberg et al.
1983). Die Frage, ob eine Gefäßrelaxation der Hirngefäße für den Schmerz verantwortlich
ist, wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Mitsias et al. beschrieben eine
vorbestehende Empfindlichkeit für die durch Stickstoffmonooxid vermittelte Relaxation
der glatten Muskulatur als entscheidend für die Kopfschmerzen nach Schlaganfall
(Mitsias, Ramadan et al. 2006). Andere Autoren schlossen aus der negativen Assoziation
zwischen dem reduzierten Blutfluss bei zerebrovaskulärer Insuffizienz und dem
Auftreten von Kopfschmerzen, dass der Schmerz weder auf Vasodilatation noch auf
erhöhtem Blutfluss beruht (Mathew, Hrastnik et al. 1976). Eine weitere Gruppe
postulierte eine Störung des Blutflusses und die Dilatation schmerzsensitiver
Kollateralgefäße, konnte jedoch keinen Zusammenhang zwischen Kopfschmerzen und
der angiographisch dargestellten Kollateralzirkulation oder Hyperperfusion in diesem
Areal nachweisen (Edmeads 1979).
1.6.4. Läsionen schmerzverarbeitender Strukturen
Die Schmerzverarbeitung im Zentralnervensystem des Menschen ist komplex und eine
Reihe verschiedener Strukturen ist beteiligt. Die Folgen selektiver ischämischer Läsionen
der einzelnen Areale sind in einigen Untersuchungen beschrieben worden. Beispielsweise
wurde die Rolle des Kleinhirns für die Wahrnehmung von Schmerzen in den vergangenen
Jahren deutlich (Saab and Willis 2003, Moulton, Schmahmann et al. 2010). Straube et al.
beschrieben Patienten mit Kleinhirninfarkt und stellten über ein Jahr nach dem
Schlaganfall ein verstärktes Schmerzempfinden der Patienten nach thermischer, aber
auch nach repetitiver mechanischer Stimulation fest (Ruscheweyh, Kuhnel et al. 2014).
Der Effekt war vor allem auf der zur Kleinhirnischämie ipsilateralen Seite zu beobachten
(Ruscheweyh, Kuhnel et al. 2014). Sie schlossen auf eine verminderte Aktivität endogener
schmerzhemmender Mechanismen (Ruscheweyh, Kuhnel et al. 2014). Ebenso ist die Rolle
der Insel bei der Schmerzverarbeitung untersucht worden (Bornhovd, Quante et al. 2002,
Moayedi and Weissman-Fogel 2009). Eine andere Gruppe fand in einer funktionellen
1 Einleitung
14
Bildgebungsstudie Defizite in der Temperaturwahrnehmung nach Infarkten der
posterioren Insel ohne weitere sensorische Ausfälle (Baier, Zu Eulenburg et al. 2014).
Ebenso sind der somatosensorische Kortex und der Thalamus an der
Schmerzprozessierung beteiligt (Bushnell, Duncan et al. 1999, Veldhuijzen, Greenspan et
al. 2010). Nach einem Schlaganfall mit Beteiligung des somatosensorischen Kortex tritt
mit einer Inzidenz von 7 bis 8 % ein zentraler Schmerz auf (Andersen, Vestergaard et al.
1995, Klit, Finnerup et al. 2009). Sprenger et al. untersuchten den zentralen Schmerz mit
einer Läsionsmapping- Studie bei Thalamusinfarkten und fanden eine gehäufte
Beteiligung der Region am Übergang des Nucleus ventralis posterior in das Pulvinar bei
den Schmerzpatienten (Sprenger, Seifert et al. 2012).
Hypothetisch kann eine ischämische Läsion der den Schmerz verarbeitenden Strukturen
eine Rolle beim Auftreten von Kopfschmerzen nach Schlaganfall spielen, wie es auch bei
anderen Syndromen nach Hirninfarkt der Fall ist. Das prominenteste Syndrom zentralen
Schmerzes nach Schlaganfall ist der zentrale Schmerz und seine pathophysiologischen
Mechanismen sind Gegenstand aktueller Forschung (Sprenger, Seifert et al. 2012).
1.6.5. Kopfschmerzen und Blutgefäße
Blutgefäße können bei der Entstehung von Kopfschmerzen beteiligt sein. ACI-
Dissektionen beispielsweise können Migräneattacken imitieren, wobei 70 % der Fälle
dieser Erkrankung mit Kopfschmerzen einhergehen und 33- 47 % der Patienten die
Kopfschmerzen sogar als initiales Symptom beklagen (Silbert, Mokri et al. 1995).
Allerdings führen Dissektionen nur in etwa 50 % der Fälle zu einem Schlaganfall und sind
insgesamt eine seltene Ursache für Hirninfarkte (Caplan 2009, von Babo, De Marchis et al.
2013). Zudem ist beschrieben, dass eine Reihe von intrakraniellen Gefäßen nozizeptiv
innerviert werden (Ray BS 1940, Moskowitz 1984, Moskowitz, Buzzi et al. 1989).
1.7. Fragestellung und Hypothesen
Die vorliegende Arbeit soll das Auftreten von Kopfschmerzen beim akuten ischämischen
Schlaganfall und die Korrelation mit den entsprechenden Infarktmustern in der
dreidimensionalen Kernspintomographie untersuchen. Dazu sollen prospektiv die
Infarktmuster von Patienten mit ischämischem Schlaganfall und Kopfschmerzen (N= 50)
sowie von Patienten mit ischämischem Schlaganfall ohne Kopfschmerzen (N= 50)
miteinander verglichen werden und zudem mit klinischen Charakteristika korreliert
1 Einleitung
15
werden. Die Hypothese der Arbeit ist, dass spezifische Infarktmuster mit einer erhöhten
Affinität zu Kopfschmerzen assoziiert sind. Durch hochauflösende
Magnetresonanztomographie sollen diese Strukturen identifiziert werden, indem ein
dreidimensionales Modell der infarzierten ischämischen Läsionen erstellt wird und die
einzelnen Läsionen überlagert und subtrahiert werden.
Ziel der Arbeit ist es, dadurch Hirnstrukturen zu identifizieren, welche mit dem Auftreten
von Kopfschmerzen beim ischämischen Schlaganfall assoziiert sind.
2 Probanden, Material und Methoden
16
2 Probanden, Material und Methoden
Die vorliegende Arbeit wurde von der Ethikkommission des Klinikums rechts der Isar der
Technischen Universität München genehmigt. Alle Patienten gaben nach einem
ausführlichen Aufklärungsgespräch ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an
dieser prospektiven Beobachtungsstudie. Die Bestimmungen der Deklaration von
Helsinki wurden eingehalten. Die Einverständniserklärungen der Direktoren der
Neurologischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Bernhard
Hemmer, und der Abteilung für Neuroradiologie der Technischen Universität München,
Claus Zimmer, wurden eingeholt.
2.1. Studienaufbau
Die vorliegende Arbeit gliedert sich in einen klinischen Teil und in einen Bildgebungsteil.
Alle eingeschlossenen Patienten wurden im Rahmen der Behandlung eines akuten
ischämischen Schlaganfalls in der Neurologischen Klinik und Poliklinik des Klinikums
rechts der Isar der Technischen Universität München behandelt. Es wurden Daten zur
Vorgeschichte der Patienten wie zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und koronarer
Herzkrankheit, Diabetes mellitus, malignen Vorerkrankungen, zu chronischen
Infektionen und vorangegangenen Infarkten erhoben und die Patienten wurden
eingehend neurologisch untersucht. Im Rahmen der Studie wurde eine weitere Anamnese
der Patienten erhoben, die sich explizit auf Kopfschmerzen richtete. Bei zwei Patienten
wurde dieses Gespräch telefonisch durchgeführt und die Einverständniserklärung
postalisch übermittelt, da sie die Klinik schon verlassen hatten. An dieser Stelle wurden
Patienten, die alle Einschluss-, aber keine Ausschlusskriterien erfüllten, auch über das
wissenschaftliche Vorgehen aufgeklärt und das schriftliche Einverständnis der Patienten
eingeholt.
Bei allen Patienten erfolgte eine klinische diffusionsgewichtete
magnetresonanztomographische Untersuchung. Das MRT erfolgte im Durchschnitt 1,5
Tage nach dem Auftreten neurologischer Symptome (Median 1 Tag; Spannweite 0- 8
Tage). Auf der Grundlage dieser magnetresonanztomographischen Untersuchung wurden
die Diagnose gesichert und die Fragen nach der Ausdehnung des Infarktareals mit
Lateralisation, der Anzahl der ischämischen Areale und der wahrscheinlichen Genese
beantwortet.
2 Probanden, Material und Methoden
17
2.2. Auswahl der Studienteilnehmer
Alle in die vorliegende Arbeit aufgenommenen Probanden stellten sich konsekutiv im
Rahmen der Akuttherapie des akuten ischämischen Schlaganfalls in der Neurologischen
Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München
vor. Neben allen routinemäßig erforderlichen Untersuchungen und Tests wurde
insbesondere auch eine diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie durchgeführt.
2.2.1. Einschlusskriterien
Kriterien zum Einschluss waren ein Mindestalter von 18 Jahren und das Vorhandensein
eines magnetresonanztomographisch gesicherten zerebralen ischämischen Infarktes.
2.2.2. Ausschlusskriterien
Hämorrhagische Infarkte, welche mit höherer Inzidenz von Kopfschmerzen und anderer
Pathophysiologie des Schmerzes assoziiert sind, wurden nicht eingeschlossen. Ebenso
konnten Patienten jünger als 18 Jahre, Patienten mit Kontraindikationen für die MRT wie
Herzschrittmachern, sonstigen Metallimplantaten, Platzangst oder bekanntem
Anfallsleiden nicht eingeschlossen werden. Die vorliegende Arbeit basiert zum großen
Teil auf einer verbalen Beschreibung der Kopfschmerzen durch den Patienten, weshalb
ebenso aphasische Patienten ausgeschlossen werden mussten, sowie demente Patienten
mit eingeschränktem Urteils- oder Erinnerungsvermögen und Patienten mit stark
herabgesetztem Allgemeinzustand, die wegen reduzierter Wachheit Fragen nicht adäquat
beantworten konnten.
2.3. Material
Zur Erstellung normalisierter Ischämiekarten wurden die im folgenden Abschnitt
beschriebenen Materialien verwendet. Kurz gefasst lässt sich die verwendete Methode
folgendermaßen beschreiben: auf diffusionsgewichteten MRT- Bildern wurden die
infarzierten Zonen manuell mithilfe des Programmes MRIcro definiert, anschließend
mittels SPM normalisiert und schließlich wurden mit MRIcron die Läsionen überlagert
und statistisch ausgewertet.
2 Probanden, Material und Methoden
18
2.3.1. Magnetresonanztomographie
Zur Diagnosestellung und zur Darstellung der ischämisch betroffenen Hirnareale wurde
ein Philips 3 T Scanner der Abteilung für Neuroradiologie des Klinikums rechts der Isar
der Technischen Universität München im Rahmen des Managements des akuten
Schlaganfalles eingesetzt. Eine Untersuchung mit T1-MPRage und FLAIR-Sequenzen, DTI,
MR-Angiographie dauerte circa 25 Minuten. Die Untersuchung wurde im Mittel 1,5 Tage
nach Symptombeginn durchgeführt (Median 1 Tag; Spannweite 0- 8 Tage).
Im Rahmen der Primärversorgung wurde in der klinischen Routine bei Patienten mit
Indikation zur systemischen Lysetherapie akut häufig eine Computertomographie
durchgeführt und die zerebrale MRT im Verlauf ergänzt, da das Computertomogramm
schneller verfügbar war.
Der diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie (DWI) liegt ein Signal zugrunde,
das auf der Bewegung (Diffusion) der Wassermoleküle beruht. Aufgrund der Ischämie
versagt das System der Na+/K+ ATPasen und im Rahmen dieser zytotoxischen Reaktion
steigt das Verhältnis von intra- zu extrazellulärem Volumen (Beauchamp, Barker et al.
1999). Das Verfahren kann ischämische Läsionen bereits zwischen 3 und 30 Minuten nach
Symptombeginn erkennen und ist damit im Zeitfenster bis sechs Stunden nach Einsetzen
fokaler neurologischer Defizite der Computertomographie und der konventionellen
Magnetresonanztomographie überlegen (Warach, Gaa et al. 1995, Li, Han et al. 1998,
Gonzalez, Schaefer et al. 1999).
Bei allen Patienten ohne Kontraindikationen wurde eine cMRT inklusive FLAIR, einer
DWI-Aufnahme, einer T1-MPRage und in den meisten Fällen einer MR-Angiographie
durchgeführt. Die MRT-Aufnahmen wurden an einem Philips Achieva 3-Tesla MRT mit
einem 16-Kanal Coil (Philips Medical Systems, Best, Niederlande) durchgeführt.
Hochauflösende isotrope DWI Bilder wurden gewonnen mit 73 sequentiellen Schnitten
(Echozeit [TE] = 55,0 ms; Wiederholungszeit [TR] = 3388 oder 8413 ms; 1 x 1 x 1 mm
Voxelgröße).
2.3.2. Semistrukturiertes Interview nach den Kriterien der IHS
Die Befragung fand mittels eines semistandardisierten Interviews statt. Dabei wurde nach
der Lateralisation vorhandener Kopfschmerzen, der exakten Lokalisation (frontal,
temporal, okzipital, nuchal, zervikal), der Qualität (pulsierend, pochend, drückend,
2 Probanden, Material und Methoden
19
stechend) und der minimalen, maximalen und durchschnittlichen Schmerzintensität auf
einer visuellen Analogskala (VAS) von 1 bis 10 gefragt. Ebenso wurde nach
Begleitsymptomen gefragt wie Übelkeit, Erbrechen, Lichtempfindlichkeit,
Lärmempfindlichkeit, autonomen Begleitreaktionen (Schwitzen, Konjunktivitis,
Rhinorrhoe, Lakrimation). Auch wurde nach Risikofaktoren für zerebrovaskuläre
Erkrankungen gefragt (Rauchen, Hypercholesterinämie, Herzerkrankungen). Zudem
wurden die erhobenen Daten soweit möglich mit den krankenhausinternen
Aufzeichnungen abgeglichen.
Um die Kopfschmerzanamnese möglichst standardisiert und reproduzierbar zu gestalten,
wurden neben der ausführlichen Anamnese auch der PainDETECT und der Headache
Impact Test 6 als vorgegebene Fragebögen verwendet, die sich an den Kriterien der
Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) orientieren. Diese Fragebögen sollen
Merkmale zur Beschreibung primärer Kopfschmerzen abfragen, aber auch andere
Eigenschaften wie neuropathische Schmerzkomponenten identifizieren oder den
schmerzbedingten Grad der Einschränkung im Alltag einschätzen.
2.3.2.1. PainDETECT Fragebogen
Der PainDETECT Fragebogen wurde ursprünglich für neuropathische
Schmerzkomponenten bei Rückenschmerzen entwickelt. Er beinhaltet neun Fragen zu
den Bereichen Schmerzintensität, -muster und –qualität und erweist sich so als sehr
einfacher und schneller Test. Das Ergebnis wird als Score von 0 bis 35 ausgedrückt, wobei
ein höherer Score eine neuropathische Komponente andeutet. Seine Sensitivität,
Spezifität und sein positiv prädiktiver Wert für neuropathische Schmerzkomponenten
werden mit 85 %, 80 % und 83 % angegeben, was besser ist als andere vergleichbare
verfügbare Screeningfragebögen wie DN4, LANSS, NPQ oder NPS (Freynhagen, Baron et
al. 2006).
2.3.2.2. Headache Impact Test-6 (HIT-6)
Der Headache Impact Test- 6 (Freynhagen, Gockel, Tölle, Deutsche Gesellschaft für
Neurologie 2005) kann von Patienten selbst ausgefüllt werden und enthält sechs Fragen,
die ursprünglich entwickelt wurden, um die mit Migränekopfschmerz verbundene
Beeinträchtigung der Patienten zu beschreiben. Es wurde gezeigt, dass der durch den Test
2 Probanden, Material und Methoden
20
vergebene Score zwischen 36 und 88 mit der Anzahl stark durch den Schmerz
beeinträchtigter Tage korreliert (Shin, Park et al. 2008).
2.3.3. MRIcro
MRIcro ist ein eigenständiges, im Internet frei verfügbares Programm zum Betrachten
und Analysieren neuroradiologischer Bilder, das durch weitere Programme wie
Statistical Parametric Mapping und MRIcron ergänzt werden kann. Wir verwendeten die
Version 1.40 (Chris Rorden, Columbia, South Carolina).
Die 3-D DWI Sequenzen von Bildern wurden zunächst mit einer entsprechenden Funktion
von MRIcro in ein Analyseformat überführt. Im darauf folgenden Schritt wurde die
Richtungsabhängigkeit der MRT Bilder (Anisotropie) beseitigt.
Für alle Patienten wurden alle vorhandenen axialen Einzelbilder der
diffusionsgewichteten MRT Aufnahme durchgesehen und manuell die ischämische Läsion
als „Region of Interest“ definiert. Es entstand so ein dreidimensionales Volumen, das dem
Infarktgebiet entsprach und weiterverarbeitet werden konnte.
Für die zusätzlich durchgeführte seitenkongruente Analyse wurden die Aufnahmen aller
Patienten, die die ischämische Läsion linksseitig oder im Falle einer beidseitigen Läsion
im Hinblick auf das betroffene Volumen mit dem Schwerpunkt linksseitig hatten, ein
weiteres Mal vor der Weiterverarbeitung mit SPM zunächst mit MRIcros Funktion „Flip
Left/ Right“ abgespeichert („geflippt“). So kamen alle linksseitigen Infarkte rechts zu
liegen.
2.3.4. SPM
Arbeitet man mit statistischen Analysen von zerebralen Schnittbildern mehrerer
Patienten, treten verschiedene Probleme auf, da sich die Gehirne verschiedener
Menschen hinsichtlich ihrer Größe, der oberflächlichen Faltenstruktur, der Größe der
Ventrikel und Winkel interindividuell unterscheiden (Amunts, Weiss et al. 2004). Zudem
können im Gehirn neuroplastische Veränderungen auftreten, ebenso wie auch einzelne
Hirnareale als Reaktion auf Schädigung ihre Funktion und Anatomie verändern können
(Raineteau and Schwab 2001). Ein Überlagern von Läsionen setzt allerdings voraus, dass
gleiche funktionelle Areale bei verschiedenen Patienten am selben Ort gelegen sind. Mit
Statistical Parametric Mapping 8 (SPM8, Wellcome Institute of Imaging Neurosciences,
2 Probanden, Material und Methoden
21
London, UK), einem auf MATLAB arbeitenden, online frei verfügbaren Programm, können
die individuellen Hirnschnitte normalisiert werden. Der Prozess der Normalisierung
beinhaltet eine Verziehung und Reorientierung der Neuroanatomie in einem
standardisierten stereotaktischen Raum, so dass alle Schnitte danach in etwa dieselbe
Größe, Form und Orientierung aufweisen. Das Resultat sollte einer Standardvorlage
entsprechen, wozu idealerweise ein allgemeines, von mehreren Forschergruppen
verwendetes „Template“ verwendet werden sollte, um die Schnitte leichter lesen und
vergleichen zu können. SPM8 verwendet das „Template“ des Montreal Neurological
Institute (MNI). So stimmen die Abbildungen zudem mit kommerziell verfügbaren
Atlanten überein. In der Regel wird als „Template“ das Gehirn eines jungen, neurologisch
gesunden Erwachsenen verwendet. Dessen Gehirn wurde mehrfach gescannt und ein
durchschnittliches Hirnmodell daraus errechnet. Es existieren allerdings auch spezielle
Vorlagen für pädiatrische Studien und die Analyse geriatrischer Populationen.
Für eine verwertbare Analyse ist die Qualität der Normalisierung entscheidend. Wenn die
bearbeiteten Hirnschnitte nicht exakt übereinstimmen, dann werden bestimmte
Regionen eines Patienten nicht mit den korrespondierenden Arealen anderer
Studienteilnehmer übereinstimmen und die statistische Aussagekraft reduziert. Sogar
mit gesunden, jungen Erwachsenen ist die Normalisierung noch ein schwieriger Prozess
und es gibt keine perfekte Lösung (Brett, Johnsrude et al. 2002). Eine gute
Übereinstimmung der Sulci wird die Volumina der verschiedenen Hirnregionen
verzerren und umgekehrt wird eine gute Übereinstimmung der Volumina die Sulci
verzerren. Insbesondere das Arbeiten mit Läsionen wird die nichtlineare Routine von
SPM stören, da sich die lädierten Regionen stark von der entsprechenden Region einer
gesunden Vergleichsperson unterscheiden. SPM wird versuchen die lädierte Läsion zu
unterdrücken, indem es sie staucht.
Dieser Fehler wurde in dieser Arbeit mit der Methode nach Brett et al. reduziert (Brett,
Leff et al. 2001). Hierbei wird die Region des Hirnschadens vor der Normalisierung
manuell identifiziert, maskiert, während einer ersten Normalisierung unterdrückt und
nicht beachtet. Die Übertragung jedes individuellen Patientengehirnes im
stereotaktischen Raum wurde in einer Parameterdatei dokumentiert, die eine zweite
Normalisierung sowohl der DWI Datensätze als auch der ROIs ohne den läsionsbedingten
Streckungsfehler ermöglichte. Es entstanden somit also „normalisierte Läsionen“ welche
2 Probanden, Material und Methoden
22
mit den Parametern der Normalisierung des restlichen gesunden Gehirns normalisiert
wurden.
Der Prozess der Normalisierung der DWI Hirnschnitte und ROIs wurde in der
beschriebenen Weise sowohl für die nativen Aufnahmen der Patienten mit und ohne
Kopfschmerzen durchgeführt als auch ein zweites Mal für die seitenkongruente Analyse.
Einziger Unterschied für letztere Betrachtung ist, dass die Hirnschnitte und ROIs vor der
Normalisierung an der Medianeben gespiegelt wurden, wenn ein Patient eine linksseitige
Läsion aufwies. Bei beidseitigen ischämischen Läsionen wurde gespiegelt, wenn sich das
Infarktvolumen mehrheitlich auf der linken Seite befand.
2.3.5. MRIcron
Wie MRIcro ist auch MRIcron ein eigenständiges, im Internet frei verfügbares Programm
zum Betrachten und Analysieren neuroradiologischer Bilder. Wir verwendeten die
Version 6/2013 (Chris Rorden, Columbia, South Carolina).
Die durch SPM gewonnenen Hirnschnitte und normalisierten ROIs wurden mit MRIcron
weiterverarbeitet. Als Hintergrundbild verwendeten wir für die in dieser Arbeit
abgedruckten Abbildungen das „CH2-Template“. Dieses wurde als Durchschnitt von 27
Aufnahmen eines einzelnen Menschen erstellt und stellt ein sehr detailliertes Template in
T1-Wichtung dar (Holmes, Hoge et al. 1998). Das Programm arbeitet voxelweise, wobei
ein Voxel ein Punkt im Raum ist, dem ein bestimmter Wert zugeordnet werden kann. Mit
MRIcron wurden die normalisierten ROIs überlagert, wobei wieder ein
dreidimensionales Modell dieses Mal aller Läsionen entstand. Nur dass den Voxeln nun
nicht mehr nur ein Wert im Sinne von „keine Läsion“ oder „Läsion vorhanden“ zugeordnet
wurde, sondern auch die Anzahl der Läsionen als Wert in einem Voxel, falls es hier zu
Überlagerungen kam. Diese Überlagerung wurde mehrfach getätigt, insgesamt sechsmal:
(1) In der ersten Analyse wurden die Läsionen aller 49 Patienten überlagert, die über
Kopfschmerzen klagten.
(2) In der zweiten Analyse die Läsionen aller 50 schmerzfreien Patienten.
(3) In der dritten Analyse wurde das Summenbild der zweiten Analyse vom
Summenbild der ersten Analyse subtrahiert.
2 Probanden, Material und Methoden
23
(4-6) Alle drei Analysen wurden ein weiteres Mal für die mit MRIcro zuvor erzeugten
seitenkongruenten Läsionen durchgeführt.
Ursprünglich sollten sowohl in der Gruppe der Patienten mit und ohne Kopfschmerzen
jeweils 50 Patienten eingeschlossen werden. Eine Patientin hatte jedoch einen
Hirnstamminfarkt, dessen ischämische Läsion außerhalb des durch SPM 8 erstellten
normalisierten Gehirnes lag, so dass diese Patientin nicht in die Analyse für die nicht-
parametrische Statistik eingehen konnte und somit nachträglich gestrichen werden
musste.
Die so entstandenen Summen- und Subtraktionsbilder konnten mit MRIcron sodann
betrachtet werden und als Bitmap-Datei ausgegeben werden. MRIcron verfügt ebenso
über eine Statistikfunktion, die Haufen von Voxels mit Überlappung darstellt und die MNI
Koordinaten dieser Haufen angibt. Zudem ist in MRIcron das Programm NPM
(„Nonparametric Mapping“) enthalten. Hiermit führten wir eine nicht parametrische, auf
Voxeln basierende Läsions/Symptom-Kartierung unter Verwendung des Tests nach
Brunner und Munzel durch („Voxel-Based Lesion Symptom Mapping“, VLSM), (Bates,
Wilson et al. 2003) der das Vorhandensein von Kopfschmerzen zwischen Patienten
verglich, die entweder an einem gegebenen Voxel eine ischämische Läsion aufwiesen oder
nicht. Wir verwendeten hierzu einen Clusterthreshold von 1000, 4000 Permutationen
und eine False Discovery Rate (FDR) von 0,01. Die FDR-Korrektur ermöglicht eine
stufenweise Korrektur des Signifikanzniveaus.
Der MNI Raum (Montreal Neurological Institute and Hospital) ist ein dreidimensionales
Koordinatensystem des menschlichen Gehirns, um die Lokalisation von Hirnstrukturen
unabhängig von individuellen Unterschieden in der Größe und Form des Gehirns zu
kartieren. Ein ebenso üblicherweise verwendetes Koordinatensystem ist das Talairach-
System. Um zwecks Leserfreundlichkeit beide Koordinaten in dieser Arbeit angeben zu
können, konvertierten wir die von MRIcron erzeugten MNI Koordinaten mittels des
Programms „Signed Differential Mapping v4.11“ (Radua J 2013) in Talairachschreibweise.
2.4. Statistik
Alle klinischen Daten wurden bearbeitet und alle vorliegenden statistischen
Darstellungen erstellt unter Zuhilfenahme von Microsoft Excel 2010 (Microsoft
2 Probanden, Material und Methoden
24
Corporation, Redmond, Washington) und IBM SPSS Statistics 22 (IBM, Armonk, New
York).
Alle Tests wurden zu einem zweiseitigen 5 %-Signifikanzniveau durchgeführt. Für binäre
Daten zwischen den zwei Gruppen (Kopfschmerzen und keine Kopfschmerzen) wurden
der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Test nach Fisher verwendet. Für stetige
Messgrößen wurde der t-Test bei normal verteilten Werten verwendet und es wurde der
Mann-Whitney-U-Test, auch Wilcoxon-Rangsummentest genannt, bei anders verteilten
Werten eingesetzt. Die Verteilung wurde durch Betrachtung von Histogrammen beurteilt.
Für kontinuierlich verteilte Daten wurden der Median, der Mittelwert und die Spannweite
bestimmt, während absolute und relative Häufigkeiten die binären Messgrößen
wiedergeben. Der Korrelationsquotient für den Zusammenhang von
Kopfschmerzintensität und Infarktvolumen wurde nach Spearman berechnet.
Mit Hilfe von MRIcron führten wir zudem eine nicht-parametrische Statistik nach Brunner
und Munzel durch. Verglichen mit dem alternativen t-Test ist der Test nach Brunner und
Munzel praktisch annahmefrei und liefert bei Situationen mit mehr als 10 Beobachtungen
gute Ergebnisse. Aber auch bei kleineren Gruppen kann er durch Berechnung von
Permutationen einen sehr genauen p-Wert liefern (Rorden, Bonilha et al. 2007).
3 Ergebnisse
25
3 Ergebnisse
In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 100 Patienten eingeschlossen, die einen
magnetresonanztomographisch gesicherten ischämischen Schlaganfall zwischen dem 27.
November 2010 und dem 30. Juli 2013 entwickelten. Die klinische Befragung der
Patienten fand zwischen dem 30. November 2010 und dem 8. August 2013 statt. Das
Intervall zwischen dem Auftreten erster neurologischer Symptome und dem
Anamnesegespräch betrug im Median 3 Tage (Mittelwert 3,4 Tage; Spannweite 1 bis 10
Tage; Standardabweichung 2,1 Tage). Ein Patient musste aus der finalen Analyse
ausgeschlossen werden, da er einen medullären Infarkt aufwies, welcher sich außerhalb
des Talairach Raumes befand. Somit klagten 49 Patienten bei der Befragung über
Kopfschmerzen, 50 Patienten verneinten die Frage nach Kopfschmerzen.
3.1. Demographische Patientendaten
Alle Patienten
N= 99
Patienten mit
Kopfschmerzen
N= 49
Patienten ohne
Kopfschmerzen
N= 50
p
Alter (Jahre)
Median
Spannweite
(Mittelwert)
Standard-
abweichung
67
22- 88
(63,4)
14,2
64
22- 88
(61,5)
14,7
68
24- 85
(65,3)
13,4
0,095
Geschlecht
Anzahl (%)
männlich
weiblich
63 (64 %)
36 (36 %)
29 (58 %)
20 (42 %)
34 (68 %)
16 (32 %)
0,362
Tabelle 1: Demographische Patientendaten.
Das mediane Alter der untersuchten Patienten betrug 64 Jahre für Patienten, die über
Kopfschmerzen klagten (Spannweite 22 bis 88 Jahre, Mittelwert 61,5 Jahre), während das
mediane Patientenalter der schmerzfreien Patientengruppe 68 Jahre betrug (Spannweite
24 bis 85 Jahre, Mittelwert 65,3 Jahre). Damit erweisen sich beide Gruppen als nicht
relevant unterschiedlich (Mann-Whitney-U-Test, p=0,172). Tabelle 1 fasst dies nochmals
zusammen.
3 Ergebnisse
26
In beiden untersuchten Gruppen stellten männliche Patienten die Mehrheit dar. Unter
allen betrachteten Patienten waren 64 % männlichen Geschlechtes. In der Gruppe der
Patienten mit Kopfschmerzen stellten Männer 58 % aller Patienten und bei den
schmerzfreien Patienten 68 %. Die Geschlechterverteilung erwies sich als nicht relevant
unterschiedlich (Chi-Quadrat-Test, p= 0,362). Details werden in Tabelle 1 gegeben.
3.2. Vorerkrankungen und Risikofaktoren für neurovaskuläre Erkrankungen
Das Auftreten von Kopfschmerzen im Rahmen eines Schlaganfalls zeigte lediglich
bezüglich des Raucherstatus einen signifikanten Unterschied, während kein wesentlicher
Zusammenhang zu anderen kardiovaskulären Risikofaktoren gefunden werden konnte.
Insbesondere war der Anteil der Bluthochdruckpatienten in beiden Gruppen identisch.
Abbildung 1 und Tabelle 2 fassen die Prävalenzen der einzelnen Risikofaktoren
zusammen.
Abbildung 1: Häufigste Vorerkrankungen und vaskuläre Risikofaktoren der Patienten als
Säulendiagramm für Kopfschmerz- und kopfschmerzfreie Patienten. In der Gruppe der
Kopfschmerzpatienten gilt N= 49 und bei den schmerzfreien Patienten N= 50.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Kopfschmerzen Keine Kopfschmerzen
3 Ergebnisse
27
Medizinische
Vorgeschichte
Patienten mit
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 49
Patienten ohne
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 50
P
Systemische
Hypertension
Rauchen
Jemals geraucht
Exraucher
Aktuell rauchend
Hyperlipidämie
Adipositas
Diabetes mellitus
NIDDM
IDDM
Maligne Erkrankungen
Vorhofflimmern
Vorangehende
Hirninfarkte
Vorangehende TIAs
Vorbestehende
Nicht klassifizierte
Kopfschmerzen
31 (63 %)
28 (57 %)
5 (10 %)
23 (47 %)
10 (20 %)
13 (27 %)
9 (18 %)
8 (16 %)
1 (2 %)
3 (6 %)
5 (10 %)
1 (2 %)
6 (12 %)
21 (43 %)
32 (64 %)
15 (30 %)
8 (16 %)
7 (14 %)
22 (44 %)
10 (20 %)
10 (20 %)
6 (12 %)
4 (8 %)
3 (6 %)
12 (24 %)
4 (8 %)
2 (4 %)
20 (40 %)
0,939
0,006
0,012
0,012
0,012
0,442
0,837
0,303
0,303
1,000
0,069
0,362
0,160
0,773
Tabelle 2: Vorerkrankungen und vaskuläre Risikofaktoren der Kopfschmerz- und
kopfschmerzfreien Patienten.
Bluthochdruck war als einer der Hauptrisikofaktoren für einen ischämischen Schlaganfall
die bei der Mehrzahl der Patienten bestehende Vorerkrankung (63 % der
Kopfschmerzpatienten und 64 % der kopfschmerzfreien Patienten), gefolgt von positiver
Raucheranamnese (47 % vs. 14 %), Adipositas (27 % vs. 20 %), Hyperlipidämie (20 % vs.
44 %), Diabetes mellitus (18 % vs. 20 %), nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus (16
% vs. 12 %), vorangegangenen TIAs (12 % vs. 4 %), Vorhofflimmern (10 % vs. 24 %) und
vorangegangenen Hirninfarkten (2 % vs. 8 %). Die Unterschiede waren nur für die
Raucheranamnese signifikant (Chi-Quadrat-Test, p=0,006).
3 Ergebnisse
28
3.3. Klinische Charakterisierung der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen
Bei 49 Patienten traten im Rahmen des ischämischen Schlaganfalles Kopfschmerzen auf.
Alle klinischen Kopfschmerzcharakteristika sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Merkmal der Kopfschmerzen bei
ischämischen Schlaganfall
Patienten
mit Kopfschmerzen
Anzahl (%)
N= 49
Kopfschmerzen
Lateralisation
beidseits
davon bilaterale Ischämie
rechts
links
unter einseitigen Infarkten
einseitige Ischämie
Lokalisation
frontal
temporal
okzipital
nuchal
zervikal
fokal
multifokal
Qualität
pulsierend
pochend
drückend
stechend
39 (80 %)
10 (25 %)
9 (18 %)
1 (2 %)
6 (60 %)
33 (67 %)
31 (63 %)
26 (53 %)
15 (31 %)
3 (6 %)
16 (33 %)
34 (69 %)
8 (16 %)
9 (18 %)
39 (80 %)
5 (10 %)
Tabelle 3: Klinische Charakteristika der mit ischämischem Schlaganfall assoziierten
Kopfschmerzen.
3 Ergebnisse
29
Die nach Schlaganfall aufgetretenen Kopfschmerzen wurden in der Mehrzahl der Fälle
beidseitig beklagt (80 %), wurden diffus auf mehrere Stellen des Kopfes projiziert (69
%, „multifokale Lokalisation“) und wurden überwiegend als drückend empfunden (80 %).
Diese Charakteristik entspricht am ehesten den Kriterien für Spannungskopfschmerz
nach der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (Olsen 2004).
3.3.1. Lokalisation der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen
In der Gruppe der 49 Kopfschmerzpatienten beklagte eine große Mehrheit von 39
Patienten (80 %) beidseitige Kopfschmerzen, während unilaterale Kopfschmerzen
wesentlich seltener vorkamen. Einseitig rechts lokalisierte Kopfschmerzen wurden von 9
Patienten (18 %) beschrieben, einseitig linksseitige Kopfschmerzen sogar nur von einem
einzelnen Patienten (2 %) berichtet wurden (Abbildung 2 a). Unter den 39 Patienten mit
bilateralen Kopfschmerzen hatten lediglich 10 Patienten (26 %) auch eine bilaterale
ischämische Läsion in der MRT, dagegen 29 Patienten (74 %) eine einseitige Schädigung
(Abbildung 2 b). Unter den 10 Patienten mit unilateralen Kopfscherzen hatten 6 Patienten
(60 %) eine unilaterale und gleichzeitig ipsilaterale Ischämie, während 4 Patienten (40
%) entweder eine kontralaterale oder gar beidseitige Läsion aufwiesen (Abbildung 2 c).
Als exakte schmerzbetroffene Lokalisation stellte sich eine absteigende Häufigkeit der
Schmerzlokalisation von rostral nach kaudal heraus. In absteigender Reihenfolge
projizierten die Patienten den Schmerz auf die Stirn (33 Patienten, 67 %), die Schläfe (31
Patienten, 63 %), das Hinterhaupt (26 Patienten, 53 %), den Nacken (15 Patienten, 31 %)
und den Hals (3 Patienten, 6 %). Die Patienten konnten hier auch mehrere betroffene
Areale nennen. Nannten sie nur eine, wurde dies als fokal klassifiziert (16 Patienten, 33
%). Bei der Mehrzahl der Patienten (34 Patienten, 68 %) hingegen wurden die
Kopfschmerzen als mutlifokal kategorisiert. Abbildung 3 stellt diesen Zusammenhang
nochmals graphisch als Säulendiagramm dar.
3 Ergebnisse
30
Abbildung 2: Kreisdiagramme. Links: Seitenverteilung der bei ischämischem Schlaganfall
beklagten Kopfschmerzen. N= 49. Mitte: Seitenverteilung der Ischämie bei Patienten mit
bilateralen Kopfschmerzen nach ischämischem Schlaganfall. N= 39. Rechts: Patienten mit
unilateralen Kopfschmerzen und Bezug der Kopfschmerzen zur Seite der Ischämie. N= 10.
Abbildung 3: Lokalisation der angegebenen Kopfschmerzen. N= 49. NB: Die Patienten
konnten mehrere Lokalisationen angeben, was zur Kategorisierung als „multifokal“ führte.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
frontal temporal okzipital nuchal zervikal fokal multifokal
Über-ein-
stim-mende Latera-lisation
60%
Diskor-dante Late-rali-
sation40%
Über-einstim-mende
Bila-teralität
26%Unilaterale Ischämie
74%
(a) Alle Patienten (b) Patienten mit bilateralen (c) Patienten mit unilateralen Kopfschmerzen Kopfschmerzen
Beid-seits80%
Rechts
18%
Links2%
3 Ergebnisse
31
3.3.2. Qualität der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen
Überwiegend gaben die Patienten mit Kopfschmerzen an, dass die Bezeichnung
„drückend“ zutreffend ihren Schmerz beschreibe (39 Patienten, 78 %). Wesentlich
seltener wurden die Adjektive „pochend“ (9 Patienten, 18 %), „pulsierend“ (8 Patienten,
16 %) oder „stechend“ (5 Patienten, 10 %) gewählt. Siehe hierzu Abbildung 4. Die
Patienten konnten hier mehrere zutreffende Qualitäten nennen.
Abbildung 4: Qualität der bei ischämischem Schlaganfall angegebenen Kopfschmerzen. N=
49.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
pulsierend pochend drückend stechend
3 Ergebnisse
32
3.3.3. Intensität des mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzes
Intensität auf VAS Patienten mit Kopfschmerzen
Median (Mittelwert, Spannweite)
N= 49
SD
Minimal beklagte Schmerzen
Durchschnittliche Schmerzen
Maximal beklagte Schmerzen
3 (3,8; 0- 10)
4 (4,9; 1- 10)
6 (5,9; 1- 10)
2,5
2,6
2,7
Tabelle 4: Kopfschmerzintensitäten auf der Visuellen Analogskala.
Auf der 10-stufigen Visuellen Analogskala konnten die Patienten einen Wert von 1 bis 10
für die minimale, durchschnittliche und maximale Kopfschmerzintensität vergeben. Der
Schmerz wurde in dieser Studie im Median mit 4 bewertet (Mittelwert 4,9, Spannweite 1-
10). Dieser Wert deutet auf eine mittelgradige Schwere hin. Die genaue Aufschlüsselung
der angegeben Schmerzintensität findet sich in Tabelle 4.
Unter den 49 Patienten mit Kopfschmerzen beschrieben 21 (43 %) die durchschnittliche
Intensität als geringfügig (VAS 0-3), 20 (41 %) als mittelgradig (VAS 4- 7) und 8 (16 %)
klagten über schwere (VAS 8- 10) Kopfschmerzen. Siehe hierzu Tabelle 5.
Minimalwert
beklagter
Schmerzen
Anzahl
Patienten
(%) N= 49
Durchschnitt
beklagter
Schmerzen
Anzahl
Patienten
(%) N= 49
Maximalwert
beklagter
Schmerzen
Anzahl
Patienten
(%) N= 49
geringfügige Kopfschmerzen VAS 0- 3
mittelgradige Kopfschmerzen VAS 4- 7
schwere Kopfschmerzen VAS 8- 10
26 (53 %)
17 (35 %)
6 (12 %)
21 (43 %)
20 (41 %)
8 (16 %)
12 (24 %)
21 (43 %)
16 (33 %)
Tabelle 5: Häufigkeiten der Kategorien geringfügige, mittelgradige und schwere
Kopfschmerzen anhand der Werte der Visuellen Analogskala. Angelehnt an Vestergaard et
al., 1993.
3 Ergebnisse
33
3.3.4. Begleitsymptome der mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen
Abbildung 5: Prävalenz von Begleitsymptomen zu Kopfschmerzen bei ischämischem
Schlaganfall. N= 49.
Auf explizite Nachfrage fanden sich Photophobie (31 %), Übelkeit/ Erbrechen (29 %) und
Phonophobie (24 %) als die häufigsten Begleitsymptome der Cephalgie bei ischämischem
Schlaganfall. Ein geringerer Anteil (14 %) berichtete im Zusammenhang mit den
Kopfschmerzen auch über autonome Begleiterscheinungen, wobei Schwitzen (8%), eine
konjunktivale Injektion (4 %), Rhinorrhoe (6 %) und eine vermehrte Lakrimation (4 %)
am häufigsten angegeben wurden. Abbildung 5 fasst diese Ergebnisse nochmals
graphisch zusammen.
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
3 Ergebnisse
34
3.3.5. Ergebnisse der standardisierten Kopfschmerzfragebögen
In den folgenden Abschnitten werden die Ergebnisse der standardisierten
Kopfschmerzfragenbögen aufgezeigt.
3.3.5.1. Ergebnisse des Headache Impact Test 6 (HIT-6)
Patienten mit Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 49
Oder Median (Mittelwert,
Spannweite)
HIT-6
Standardabweichung
„sehr schwere Beeinträchtigung“ (60- 78)
„erhebliche Beeinträchtigung“ (56- 59)
„etwas Beeinträchtigung“ (50- 54)
„wenig/ keine Beeinträchtigung“ (36- 49)
50 (53,2; 36- 78)
13,9
16 (33 %)
3 (6 %)
5 (10 %)
25 (51 %)
Tabelle 6: Ergebnisse des Headache Impact Test 6. N= 49.
Im Headache Impact Test kann ein Punktwert zwischen 36 und 88 erreicht werden, wobei
ein höherer Wert mit einer massiveren Beeinträchtigung der Alltagsfunktion durch den
Schmerz einhergeht. Er zeigte bei den in der vorliegenden Arbeit befragten
Kopfschmerzpatienten einen medianen Wert von 50 (Mittelwert 53,2; Spannweite 36 bis
78). Zudem kategorisiert der HIT-6 die Beeinträchtigung der Patienten im Alltag gemäß
dem erreichten Score. Hier ergab sich eine „sehr schwere Beeinträchtigung“ bei 16
Patienten (33 %), eine „erhebliche“ bei 3 Patienten (6 %), „etwas Beeinträchtigung“ bei 5
Patienten (10 %) und „wenig/keine Beeinträchtigung“ bei 25 Patienten (51 %). Tabelle 6
stellt die Ergebnisse des HIT-6 dar.
3 Ergebnisse
35
3.3.5.2. Ergebnisse des PainDETECT
Patienten mit Kopfschmerzen
Median (Mittelwert,
Spannweite)
N= 49
SD
PainDETECT 0 (2,76; 0- 35) 5,9
Tabelle 7: Ergebnisse des Pain DETECT. N=50.
Der PainDETECT Fragebogen (Tabelle 7) zeigte keine neuropathische Komponente bei
den mit Schlaganfall assoziierten Kopfschmerzen, was sich in einem medianen
Gesamtpunktewert von 0 ausdrückt (Mittelwert 2,76; Spannweite 0 bis 35; siehe auch
Tabelle 7). Mit anderen Worten: mehr als die Hälfte der Patienten haben alle in den Score
eingehenden Qualitäten des neuropathischen Schmerzes verneint.
3 Ergebnisse
36
3.4. Genese und pathophysiologische Ursachen der ischämischen Schlaganfälle
Patienten mit
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 49
Patienten ohne
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 50
P
Genese
unklar
embolisch
mikroangiopathisch
Dissektion
ACI Stenose
hämodynamisch
Vertebralisstenose
Morbus Fabry
20 (41 %)
19 (39 %)
5 (10 %)
2 (4 %)
2 (4 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
1 (2 %)
20 (40 %)
19 (38 %)
9 (18 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
1 (2 %)
1 (2 %)
0 (0 %)
0,321
Tabelle 8: Genese und pathophysiologische Ursachen der ischämischen Schlaganfälle. In der
Gruppe der Patienten mit Kopfschmerzen gilt N= 49 und in der Gruppe ohne Kopfschmerzen
N= 50.
Im Rahmen der Diagnostik konnte sowohl in der Gruppe der Kopfschmerzpatienten (41
%) als auch bei den kopfschmerzfreien Patienten (40 %) häufig keine Ursache für den
aufgetretenen Schlaganfall gefunden werden (40 %). Wurde die Genese erkannt, erwies
sich diese zumeist als embolisch (39 % der Kopfschmerzpatienten und 38 % der
schmerzfreien Patienten). Für die einzelnen Ursachen stellte sich kein signifikanter
Unterschied in der Häufigkeit in beiden Gruppen heraus. Tabelle 8 fasst die Genese und
die pathophysiologischen Ursachen der ischämischen Schlaganfälle bei Kopfschmerz- und
kopfschmerzfreien Patienten zusammen.
3 Ergebnisse
37
3.5. Betroffene Gefäßterritorien
Ischämiecharakteristik
Patienten mit
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 49
Patienten ohne
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 50
P
Lateralisation
beidseits
rechts
links
9 (18 %)
24 (49 %)
16 (33 %)
10 (20 %)
17 (34 %)
23 (46 %)
0,287
Gefäßterritorium
MCA
ACA
PCA
21 (43 %)
0 (0 %)
7 (14 %)
20 (40 %)
2 (4 %)
9 (18 %)
0,773
0,495
0,616
Stammganglien
Thalamus
Capsula interna
Medulla oblongata
Kleinhirn
Pons
Mesencephalon
2 (4 %)
7 (14 %)
2 (4 %)
2 (4 %)
8 (14 %)
4 (8 %)
1 (2 %)
1 (2 %)
6 (12 %)
3 (6 %)
1 (2 %)
10 (20 %)
7 (14 %)
1 (2 %)
0,617
0,736
1,000
0,617
0,636
0,356
1,000
Tabelle 9: Lokalisation der ischämischen Läsionen und betroffene Gefäßterritorien bei
Patienten mit (N= 49) und ohne (N= 50) Kopfschmerzen im Zusammenhang mit dem Infarkt.
Mehrere Territorien konnten betroffen sein.
In der Analyse der betroffenen Gefäßterritorien ergab sich, dass sowohl in der Gruppe der
Kopfschmerzpatienten als auch der Gruppe der schmerzfreien Patienten etwa ein Fünftel
der Patienten die ischämische Läsion beidseitig hatte: 9 Kopfschmerzpatienten (18 %)
und 10 kopfschmerzfreie Patienten (20 %). Hatten die Patienten Kopfschmerzen, so lag
eine unilaterale Läsion meist rechtsseitig (24 Patienten, 49 %, Abbildung 6 a). Klagten die
Patienten nicht über Kopfschmerzen, so fand sich eine einseitige Ischämie öfters
linksseitig (23 Patienten, 46 %, Abbildung 6 b). Die betroffenen Gefäßterritorien sind in
Tabelle 9 dargestellt, wobei bei jedem Patienten auch mehrere gleichzeitig betroffen sein
konnten. Es fanden sich keine relevanten Unterschiede für die Seitenverteilung oder die
Gefäßterritorien (Chi-Quadrat-Test bzw. exakter Test nach Fisher, siehe Tabelle 9).
3 Ergebnisse
38
Abbildung 6: Kreisdiagramme. Links: Seitenverteilung der ischämischen Läsionen bei
Patienten mit Kopfschmerzen nach Schlaganfall. N= 49. Rechts: Seitenverteilung der
ischämischen Läsionen bei Patienten ohne Kopfschmerzen nach Schlaganfall. N= 50.
beidseits18%
uni-lateral rechts49%
uni-lateral links33%
beidseits, 20%
unilateral rechts,
34%
unilateral links, 46%
(a) Kopfschmerzen (b) keine Kopfschmerzen
3 Ergebnisse
39
3.6 Entzündungsparameter und Punktwerte nach der NIHSS
Bei fast allen Patienten wurden im Rahmen der klinischen Versorgung
Entzündungsparameter wie C-reaktives Protein (CRP) und Leukozyten im Serum
bestimmt. Für CRP wurde ein Referenzbereich von weniger als 5 mg/l angenommen, für
Leukozyten eine Zahl von 4- 10/nl. Es bestand kein wesentlicher Unterschied in der
Prävalenz von CRP- oder Leukozytenwerten außerhalb der jeweiligen Referenzbereiche
und dem Auftreten von Kopfschmerzen (Chi-Quadrat-Test bzw. exakter Test nach Fisher,
p= 0,407 bzw. p= 1,000). Ebenso wurde bei der Mehrzahl der Patienten zu Beginn des
Klinikaufenthaltes und bei Entlassung der Punktwert nach der „National Institutes of
Health Stroke Scale“ (NIHSS) bestimmt. Zu beiden Zeiten zeigten sich keine signifikanten
Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Kopfschmerzen. Die Einzelheiten zur
Auswertung der Entzündungsparameter und des NIHSS-Wertes finden sich in den
Tabellen 10 bis 12.
Alle Patienten
Anzahl Patienten
(%) N= 91
Patienten mit
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 43
Patienten ohne
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 48
p
CRP (Mittelwert,
Spannweite)
SD
0,3
(1,1; 0,1- 13,2)
2,1
0,3
(1,1; 0,1- 10,7)
2,1
0,3
(1,1; 0,1- 13,2)
2,2
Außerhalb des
Referenz-
bereiches (%)
3 (3 %) 2 (5 %) 1 (2 %)
0,407
Tabelle 10: Erste nach Klinikaufnahme bestimmte Werte des C-reaktiven Proteins.
Alle Patienten
Anzahl Patienten
(%) N= 87
Patienten mit
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 43
Patienten ohne
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 44
p
Leukozyten
(Mittelwert,
Spannweite)
SD
8,0
(8,3; 4,3- 17,3)
2,3
8,2
(8,4; 4,3- 17,3)
2,5
7,9
(8,3; 5,1- 14,0)
2,1
Außerhalb des
Referenz-
bereiches (%)
4 (5 %) 2 (5 %) 2 (4 %)
1,000
Tabelle 11: Erste nach Klinikaufnahme bestimmte Leukozytenwerte.
3 Ergebnisse
40
Alle Patienten
Anzahl (%) N= 92
Patienten mit
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 47
Patienten ohne
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 45
p
NIHSS Aufnahme
(Mittelwert,
Spannweite)
SD
2
(4,0; 0- 19)
4,1
3
(4,2; 0- 19)
4,5
2
(3,8; 0- 14)
3,8
0,721
Alle Patienten
Anzahl (%) N= 90
Patienten mit
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 46
Patienten ohne
Kopfschmerzen
Anzahl (%) N= 44
p
NIHSS Entlassung
(Mittelwert,
Spannweite)
SD
1
(2,3; 0- 17)
3,3
1
(2,2; 0- 17)
3,7
2
(2,4; 0- 11)
2,8
0,553
Tabelle 12: Punktwert nach der „National Institutes of Health Stroke Scale“ (NIHSS) bei
Klinikaufnahme und Entlassung.
3 Ergebnisse
41
3.7. Ergebnisse des Läsionsmapping
3.7.1. Volumenanalyse
Bei der Analyse der Läsionsvolumina ergab sich in der Gruppe der Patienten mit
Kopfschmerzen ein medianes Volumen von 7 340 Voxeln. Bei den schmerzfreien
Patienten betrug dieses mediane Volumen 4 796 Voxel. Die Unterschiede erwiesen sich
als unwesentlich (Mann-Whitney-U-Test, p=0,300). Die Ergebnisse werden in Tabelle 13
zusammengefasst. Abbildung 7 zeigt die Gegenüberstellung der Infarktvolumina gegen
die Schmerzintensität auf der Visuellen Analogskala. Es ergab sich eine schwache positive
Korrelation mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,311 nach Spearman.
Volumina ischämischer
Läsionen in Voxel
Patienten mit
Kopfschmerzen
Median (Mittelwert,
Spannweite) N= 49
Patienten ohne
Kopfschmerzen
Median (Mittelwert,
Spannweite) N= 50
p
Median
(Mittelwert, Spannweite)
Standardabweichung
7 340
(56 110; 156- 296 762)
55 110
4796
(14 472; 46- 113 848)
23 372
0,300
Tabelle 13: Volumina der ischämischen Läsionen bei Patienten mit Kopfschmerzen und ohne
Kopfschmerzen. Für die Gruppe mit Kopfschmerzen gilt N= 49 und für die Gruppe ohne
Kopfschmerzen N= 50.
3 Ergebnisse
42
Abbildung 7: Mittlere Schmerzintensität auf der Visuellen Analogskala und Infarktvolumen.
Es zeigte sich ein Korrelationskoeffizient von 0,311 nach Spearman.
3.7.2. Analyse der ischämischen Läsionen (links- und rechtsseitige Ischämien)
Im ersten Teil der Analyse wurden die ROIs ohne Seitenkorrektur aller Patienten mit
Kopfschmerzen (Tabelle 14, Abbildung 8), dann aller Patienten ohne Kopfschmerzen
(Tabelle 15) jeweils in einer eigenen Analyse überlagert. Anschließend wurde das
Summenbild der ROIs aller schmerzfreien Patienten vom Summenbild der ROIs der
Kopfschmerzpatienten subtrahiert (Tabelle 16, Abbildung 10). Dabei wurde nach
Volumina maximaler Überlappung gesucht. Die einzelnen Überschneidungsregionen sind
mit Beschreibung der betroffenen anatomischen Regionen und der Koordinaten des
Schwerpunktes im MNI- und Talairachsystem in den Tabellen 14 bis 16 angegeben.
Abbildung 8 fasst die Analyse zusammen. Die sich nach rechts verändernde Farbe des
Balkens in den Abbildungen entspricht einer zunehmenden Anzahl an Überlagerungen
von ischämischen Läsionen in diesen Arealen. Die Abbildungen spiegeln die ischämischen
Läsionen unter Berücksichtigung eines Cluster- Thresholds wider, das heißt
Überlappungen geringen Volumens sind in den Abbildungen zwecks Verdeutlichung der
wesentlichen Ergebnisse nicht dargestellt. Negative Überlappungen oder Ischämien im
Blauton in den Subtraktionsanalysen bedeuten ein überwiegendes Vorhandensein
ischämischer Läsionen bei den kopfschmerzfreien Patienten.
0
50000
100000
150000
200000
250000
300000
350000
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
3 Ergebnisse
43
Abbildung 8: In der ersten Reihe werden die überlagerten ischämischen Läsionen aller
Kopfschmerzpatienten dargestellt. N=49. Die zweite Zeile zeigt die entsprechenden
überlagerten Läsionen bei den schmerzfreien Patienten. N= 50. Die dritte Zeile stellt die
Subtraktionsanalyse dar, bei der die Summe der Läsionen der schmerzfreien Patienten von
der Summe der Läsionen der Kopfschmerzpatienten abgezogen wurde. N= 99. Dargestellt
sind axiale Schnitte. Negative Werte und Blautöne bedeuten eine häufigere Beteiligung bei
kopfschmerzfreien Patienten. Der Balken entspricht der Zahl an Überlappungen.
3 Ergebnisse
44
3.7.2.1. Regionen maximaler Überlappung ischämischer Läsionen bei
Kopfschmerzpatienten
Anatomische Region Hemi-
sphäre
MNI Ko-
ordinaten
(x, y, z)
Talairach
Koordinaten
(x, y, z)
Anzahl
Überlap-
pungen
Anteriore Insel Rechts 30, 5, -1 27, 3, 4 + 9
Nucleus caudatus Rechts 18, 10, 15 15, 6, 19 + 7
Posteriore Insel Rechts 35, -14, 5 31, -15, 8 + 7
Periventrikuläre Region Rechts 26, -12, 20 23, -15, 21 + 6
Somatosensorischer Kortex Rechts 33, -32, 66 29, -37, 61 + 5
Tabelle 14: Die einfache Überlagerung der nicht seitenbearbeiteten Läsionen aller
Kopfschmerzpatienten ergab einen Ort größter Überlappung im Bereich des insulären
Kortex (Abbildung 9) und des Nucleus caudatus in der meist nicht dominanten rechten
Hemisphäre. 9 Patienten (18 %) hatten in der anterioren Insel eine ischämische Läsion.
Weitere Areale mit Schnittstellen von Läsionen fanden sich in der periventrikulären Region
und im somatosensorischen Kortex. Die detaillierten Ergebnisse mit Angabe der MNI- und
Talairachkoordinaten sind gegeben. N= 49.
Abbildung 9: In einem Areal im anterioren insulären Kortex (MNI Koordinaten 30, 5, -1)
hatten 9 Kopfschmerzpatienten (18 %) eine ischämische Läsion, womit es sich hierbei um
den Ort maximaler Überlappung handelt.
3 Ergebnisse
45
3.7.2.2. Regionen ischämischer Läsionen bei Patienten ohne Kopfschmerzen
Anatomische Region Hemi-
sphäre
MNI
Koordinaten
(x, y, z)
Talairach
Koordinaten
(x, y, z)
Anzahl
Überlap-
pungen
Putamen Links -34, -5, -4 -32, -6, -0 + 6
Insel Links -27, -4, 22 -26, -7, 23 + 6
Hirnstamm, Pons Links -6, -17, -33 -6, -15, -27 + 5
Somatosensorischer Kortex Links -38, -27, 50 -37, -31, 46 + 4
Kleinhirn Links 22, -69, -37 20, -63, -35 + 4
Tabelle 15: Die einfache Überlagerung der nicht seitenbearbeiteten Läsionen aller
kopfschmerzfreien Patienten ergab Orte größter Überlappung im Bereich des Putamen und
der Insel. Jeweils 6 Patienten (12 %) hatten hier eine ischämische Läsion. Weitere Areale mit
Schnittstellen von Läsionen fanden sich im Kleinhirn, im somatosensorischen Kortex sowie
im Hirnstamm. Die detaillierten Ergebnisse mit Nennung der MNI- und
Talairachkoordinaten sind genannt. N= 50.
3 Ergebnisse
46
3.7.2.3. Subtraktionsanalyse ischämischer Läsionen mit der Kontrollgruppe
Anatomische Region Hemi-
sphäre
MNI
Koordinaten
(x, y, z)
Talairach
Koordinaten
(x, y, z)
Anzahl
Überlap-
pungen
Anteriore Insel Rechts 34, 7, -3 30, 5, 3 + 16
Nucleus caudatus Rechts 24, -14, 22 21, -17, 23 + 12
Posteriore Insel Rechts 34, -18, 4 30, -19, 7 + 12
Somatosensorischer Kortex Rechts 33, -33, 66 29, -38, 61 + 10
Nucleus lentiformis,
Putamen
Rechts 30, 10, -16 27, 9, -9 + 10
Putamen Links -20, 3, 15 -20, -0, 17 - 12
Periventrikuläres
Marklager
Links -23, -15, 26 -23, -18, 26 - 12
Insel Links -34, -5, 4 -33, -7, 7 - 12
Hirnstamm Links -4, -14, -32 -4, -12, -26 - 10
Tabelle 16: Die Subtraktionsanalyse des Summenbildes der Kopfschmerzpatienten minus
des Summenbildes der kopfschmerzfreien Patienten hinterließ einen Ort größter
Überlappung im Bereich des anterioren und posterioren insulären Kortex in der meist nicht
dominanten rechten Hemisphäre. Weitere Areale mit Schnittstellen von Läsionen fanden
sich im Putamen, im somatosensorischen Kortex und im Nucleus caudatus. Areale im linken
Putamen, im linken periventrikulären Marklager, der linksseitigen Insel und des
Hirnstamms waren häufiger bei kopfschmerzfreien Patienten von einer Ischämie betroffen.
Die detaillierten Ergebnisse mit Nennung der MNI- und Talairachkoordinaten sind
angegeben. Abbildung 10 zeigt die Regionen im insulären Kortex und somatosensorischen
Kortex. N= 99.
3 Ergebnisse
47
Abbildung 10: Die Areale mit den MNI Koordinaten 34, 7, -3 (obere Reihe) in der anterioren
und posterioren Insel (mittlere Reihe, 34, -18, 4) blieben nach Subtraktion der Läsionen aus
der Kontrollgruppe bestehen und legen damit eine Beteiligung des insulären Kortex an der
Entstehung von Kopfschmerzen nahe. Ebenso fand sich ein Areal mit den MNI-Koordination
33, -33, 66 im somatosensorischen Kortex (untere Reihe).
3 Ergebnisse
48
3.7.2.4. Nicht parametrische Statistik
Wir führten eine nicht parametrische, auf Voxeln basierende Läsion/Symptom-
Kartierung durch („Voxel-Based Lesion Symptom Mapping“, VLSM) (Bates, Wilson et al.
2003), die das Vorhandensein von Kopfschmerzen zwischen Patienten verglich, die
entweder an einem gegebenen Voxel eine ischämische Läsion aufwiesen oder nicht. Wir
verwendeten einen Clusterthreshold von 100 Voxeln, zudem 4000 Permutationen. Die
Ergebnisse sind FDR-korrigiert mit einem Threshold von p< 0,01. Regionen, die bei
Patienten mit Kopfschmerzen nach diesem Test signifikant häufiger betroffen waren,
liegen im linken anterioren und posterioren insulären Kortex sowie im linksseitigen
Putamen. Details finden sich in der Tabelle 17 und Abbildung 11 stellt dies nochmals
graphisch dar.
Anatomische Region MNI
Koordinaten
(x, y, z)
Talairach
Koordinaten
Größe des
Clusters
z-Score
Linke Anteriore Insel 33, 7 , 3 29, 4, 8 1632 3,04
Linke Insel 52, -11, 14 47, -13, 16 192 2,52
Linkes Putamen 24, 6, 1 21, 4, 6 126 2,52
Linke Posteriore Insel 35, -19, 5 31, -20, 7 114 2,52
Tabelle 17: Ergebnisse der nicht parametrischen Statistik zwischen den Patienten mit
Kopfschmerzen und ohne Kopfschmerzen in Bezug auf ischämische Voxel. Gefunden wurden
signifikant häufigere Beteiligungen der anterioren und posterioren Insel sowie des Putamen
bei Patienten mit Kopfschmerzen.
3 Ergebnisse
49
Abbildung 11: Ergebnisse der nicht parametrischen Statistik zwischen den Patienten mit
Kopfschmerzen und ohne Kopfschmerzen in Bezug auf ischämische Voxel. Gefunden wurden
signifikant häufigere Beteiligungen der anterioren Insel (erste Reihe), der Insel (zweite
Reihe), des Putamen (dritte Reihe) und der posterioren Insel (vierte Reihe) bei Patienten mit
Kopfschmerzen nach Schlaganfall. Der Balken entspricht dem z-Score.
3 Ergebnisse
50
3.7.3. Analyse der auf Seitenkongruenz bearbeiteten ischämischen Läsionen
Anschließend wurden mehrheitlich linksseitige Ischämien an der Medianebene
gespiegelt, wonach alle Läsionen rechtsseitig zu liegen kamen. Die in 3.7.2. durchgeführte
Analyse wurde anschließend mit diesen nun allesamt rechtsseitigen Läsionen wiederholt.
Abbildung 12 gibt einen zusammenfassenden Überblick über die gesamte Analyse.
Tabelle 18 und Abbildung 13 zeigen die Ergebnisse der Summation der Läsionen der
Kopfschmerzpatienten und Tabelle 19 entsprechend für die schmerzfreien Patienten.
Tabelle 20 und Abbildung 14 zeigen die Ergebnisse der Differenz der Läsionen der
Schlaganfallpatienten mit Kopfschmerzen minus der Läsionen der Patienten ohne
Kopfschmerzen.
3 Ergebnisse
51
Abbildung 12: Darstellung der auf Seitenkongruenz bearbeiteten ischämischen
Läsionsmuster. In allen drei Reihen werden jeweils 12 axiale cMRT Schichten dargestellt, die
sich von links nach rechts in der Zeile jeweils um einige Schichten nach kranial bewegen. Die
obere Reihe stellt die überlagerten, seitenkongruenten Läsionen der Patienten mit
Kopfschmerzen (N= 49) dar, die mittlere Reihe zeigt dieselbe Analyse für die
kopfschmerzfreien Patienten (N= 50) und die untere Reihe ist die Subtraktion der mittleren
von der oberen Reihe (N= 99).
3 Ergebnisse
52
3.7.3.1. Cluster ischämischer Läsionen bei Patienten mit Kopfschmerzen
Abbildung 13: Dargestellt ist das Areal größter Überlappung der Analyse der auf die rechte
Seite gespiegelten Läsionen. Es findet sich eine Region im Bereich der Insel und des Putamen
(MNI 31, 4, -2). Der Balken entspricht der Zahl an Überlappungen. N= 49.
Tabelle 18: Die Überlagerung der seitenkongruenten, das heißt nach Spiegelung der
linksseitigen Ischämien an der Medianebene nun allesamt rechtsseitigen Läsionen aller
Kopfschmerzpatienten ergab einen Ort größter Überlappung im Bereich des insulären Kortex
und des Putamen. 9 Patienten (18 %) hatten hier eine ischämische Läsion. Weitere Areale mit
Schnittstellen von Läsionen fanden sich im Kleinhirn und Okzipitallappen. Die Zahl an
Überlappungen sowie die Zahl der Voxel in diesen Clustern war jedoch wesentlich geringer als
für das Areal im Inselkortex. Die detaillierten Ergebnisse mit Nennung der MNI- und
Talairachkoordinaten sind genannt. N= 49. Das Areal in der Insel mit der größten Zahl an
Überlappungen wird in Abbildung 13 graphisch dargestellt.
Anatomische Region MNI
Koordinaten
(x, y, z)
Talairach
Koordinaten
(x, y, z)
Anzahl
Überlap-
pungen
Putamen 31, 4, -2 28,2,3 + 9
Insel 32, 6, 5 29, 3, 10 + 8
Kleinhirn 31, -78, -39 28, -71, -37 + 6
Somatosensorischer Kortex 30, -30, 56 26, -35, 52 + 6
3 Ergebnisse
53
3.7.3.2. Cluster ischämischer Läsionen bei Patienten ohne Kopfschmerzen
Anatomische Region MNI
Koordinaten
(x, y, z)
Talairach
Koordinaten
(x, y, z)
Anzahl
Überlap-
pungen
Putamen, Nucleus lentiformis 29, 1, 9 26, -2, 13 + 7
Periventrikulär, Nucleus
caudatus
22, -1, 25 19, -5, 27 + 7
Posteriorer cingulärer Gyrus 6, -23, 30 4, -26, 29 + 6
Amygdala, Claustrum 34, 4, -12 31, 3, -6 + 6
Tabelle 19: Die Überlagerung der seitenkongruenten, allesamt rechtsseitigen Läsionen aller
kopfschmerzfreien Patienten ergab Orte größter Überlappung im Bereich des Putamen, der
periventrikulären Region und des posterioren cingulären Gyrus. Die detaillierten Ergebnisse
mit Nennung der MNI- und Talairachkoordinaten sind genannt. N= 50.
3 Ergebnisse
54
3.7.3.3. Differenzbilder ischämischer Läsionen mit der Kontrollgruppe, Regionen
maximaler Übereinstimmung
Anatomische Region
MNI
Koordinaten
(x, y, z)
Talairach
Koordinaten
(x, y, z)
Anzahl
Überlap-
pungen
Anteriore Insel 33, 9, -6 30, 7, 0 + 14
Posteriore Insel 34, -15, 6 30, -16, 9 + 14
Kleinhirn
22, -89, -31
14, -83, -28
19, -89, -31
12, -77, -28
+ 12
+ 12
Capsula interna, Thalamus
Ventral Posterior Lateraler
Nucleus
19, -15, 6 16, -16, 8 + 12
Somatosensorischer Kortex,
Frontallappen, Paracentraler
Lobus
31, -29, 50 27, -33, 47 + 12
Putamen 28, 10, -16 25, 9, -9 + 10
Periventrikuläre Region/
Nucleus caudatus
23, 0, 24 20, -4, 26 + 10
Tabelle 20: Die Subtraktionsanalyse des Summenbildes der Kopfschmerzpatienten minus
des Summenbildes der kopfschmerzfreien Patienten hinterließ einen Ort größter
Überlappung im Bereich des insulären Kortex. Weitere Regionen mit Schnittstellen von
Läsionen fanden sich im Kleinhirn, in der Amygdala, dem somatosensorischen Kortex und
dem Nucleus caudatus. Die detaillierten Ergebnisse mit Nennung der MNI- und
Talairachkoordinaten sind genannt. N= 99. Die drei Areale größter Überlappung nach der
Subtraktionsanalyse werden in Abbildung 14 graphisch dargestellt.
3 Ergebnisse
55
Abbildung 14: Nach seitenkongruenter Analyse fanden sich in der
Subtraktionsanalyse der auf die rechte Hemisphäre gespiegelten Läsionen in der
anterioren Insel bei den MNI Koordinaten 33, 9, - 6 (obere Reihe, 14
Überlappungen) und in der posterioren Insel (mittlere Reihe, 34, -15, 6; 14
Überlappungen) die Areale größter Überlappung. Ebenso fand sich ein Areal im
Kleinhirn bei den MNI Koordinaten 22, -89, -31 (untere Reihe, 12 Überlappungen).
N= 99. Der Balken entspricht der Zahl der Überlappungen.
3 Ergebnisse
56
3.7.3.4. Nicht parametrische Statistik der seitenkongruenten Analyse
Wir führten eine nicht parametrische, auf Voxeln basierende Läsion/Symptom-
Kartierung durch („Voxel-Based Lesion Symptom Mapping“, VLSM) (Bates, Wilson et al.
2003), die das Vorhandensein von Kopfschmerzen zwischen Patienten verglich, die
entweder an einem gegebenen Voxel eine ischämische Läsion aufwiesen oder nicht. Wir
verwendeten einen Clusterthreshold von 100 Voxeln, zudem 4000 Permutationen. Die
Ergebnisse sind FDR-korrigiert mit einem Threshold von p< 0,01. Regionen, die bei
Patienten mit Kopfschmerzen nach diesem Test signifikant häufiger betroffen waren,
liegen im somatosensorischen Kortex sowie im anterioren und posterioren insulären
Kortex. Details finden sich in der Tabelle 21 und eine graphische Darstellung in Abbildung
15.
Tabelle 21: Ergebnisse der nicht parametrischen Statistik zwischen den Patienten mit
Kopfschmerzen und ohne Kopfschmerzen in der seitenkongruenten Analyse in Bezug auf
ischämische Voxel. Gefunden wurden signifikant häufigere Beteiligungen des
somatosensorischen Kortex und der posterioren und anterioren Insel bei Patienten mit
Kopfschmerzen. Abbildung 15 stellt diese Ergebnisse nochmals graphisch dar.
Anatomische Region MNI
Koordinaten
Talairach
Koordinaten
Größe des
Clusters in
Voxel
z-Score
Somatosensorischer
Kortex
31, -30, 51 27, -34, 47 378 2,52
Posteriore Insel 35, -17, -3 31, -18, 0 196 2,79
Anteriore Insel 34, 11, -4 31, 9, 2 164 3,04
3 Ergebnisse
57
Abbildung 15: Ergebnisse der nicht parametrischen Statistik zwischen den Patienten mit
Kopfschmerzen und ohne Kopfschmerzen in Bezug auf ischämische Voxel. Gefunden wurden
signifikant häufigere Beteiligungen des somatosensorischen Kortex (erste Reihe), der
posterioren Insel (zweite Reihe) und der anterioren Insel (dritte Reihe). Der Balken
entspricht dem z-Score.
4 Diskussion
58
4 Diskussion
Die vorliegende Arbeit konnte erstmals in einer Läsionsmappingstudie spezifische
Hirnareale identifizieren, welche mit der Entwicklung von Kopfschmerzen beim akuten
ischämischen Schlaganfall assoziiert werden können. Als Hauptergebnis der nicht-
parametrischen Analyse zeigte sich sowohl bei der Auswertung der nicht
seitenbearbeiteten ischämischen Läsionen als auch der auf die rechte Seite gespiegelten
Schädigungsareale übereinstimmend eine Assoziation der mit Schlaganfall assoziierten
Kopfschmerzen mit ischämischen Schädigungen des Inselkortex. Ebenso fanden wir diese
Assoziation für den somatosensorischen Kortex. Als Ergebnis der Subtraktionsanalyse
der ischämischen Läsionen der Kopfschmerzpatienten minus der schmerzfreien
Patienten fanden wir übereinstimmend eine Assoziation von Inselinfarkten mit dem
Auftreten von Kopfschmerzen.
In den folgenden Abschnitten sollen die Ergebnisse dieser Studie im Kontext der aktuellen
Literatur diskutiert werden, wobei die in den vergangenen Jahren erworbenen
Erkenntnisse in Bezug auf Neuroanatomie und Funktion sowie aktuelle bildgebende
Untersuchungen Berücksichtigung finden sollen.
4.1. Insulärer Kortex
4.1.1. Funktion und anatomische Verbindungen des insulären Kortex
Die Funktion des insulären Kortex war lange Zeit weniger gut erforscht als die Funktion
anderer Hirnareale. Heute ist bekannt, dass die Insel an der Prozessierung sowohl
schmerzhafter als auch nicht schmerzhafter somatosensorischer Inputs beteiligt ist
(Ostrowsky, Magnin et al. 2002, Frot and Mauguiere 2003, Vogel, Port et al. 2003, Mazzola,
Isnard et al. 2006, Afif, Chabardes et al. 2008, Afif, Hoffmann et al. 2008, Stephani,
Fernandez-Baca Vaca et al. 2011). Insbesondere soll die posteriore Insel eine Rolle bei der
Kodierung der Schmerzintensität (Craig, Chen et al. 2000, Bornhovd, Quante et al. 2002,
Moayedi and Weissman-Fogel 2009) oder der sensorisch-diskriminativen
Unterscheidung verschiedener Schmerzqualitäten wie dumpf oder stechend spielen
(Mazzola, Faillenot et al. 2012).
Neuroanatomisch weist der Inselkortex Verbindungen mit sowohl motorischen als auch
sensorischen Arealen auf. Insbesondere ist die Verbindung zum sekundär
4 Diskussion
59
somatosensorischen Kortex nachgewiesen und von Bedeutung (Mesulam and Mufson
1982, Mesulam and Mufson 1982, Mufson and Mesulam 1982). Kürzlich konnten mittels
anterograden transneuronalen viralen Transportes Hauptziele der spinothalamischen
Bahn im Kortex von Primaten identifiziert werden, die zu 40 % im posterioren insulären
Kortex und zu 30 % im Operculum identifiziert wurden (Dum, Levinthal et al. 2009).
Möglicherweise ist eine Koaktivierung der Insel mit dem primär somatosensorischen
Kortex nötig, um einen Stimulus überhaupt als schmerzhaft wahrzunehmen.
Funktionell sind eine Vielzahl unterschiedlicher Untersuchungen bezüglich der Rolle des
Inselkortex für die Schmerzwahrnehmung durchgeführt worden. So ist bekannt, dass
Schmerzreize ihre ausgedehnteste und intensivste Aktivierung bilateral im sekundär
somatosensorischen Kortex und verteilt über alle Unterregionen der kontralateralen
Insel und den anterioren Teil der ipsilateralen Insel erzeugen (Mazzola, Faillenot et al.
2012). Generell führen noxische Signale aus viszeralen Organen oder der Muskulatur zur
Aktivierung der Insel (Dunckley, Wise et al. 2005, Schreckenberger, Siessmeier et al.
2005). Die posteriore Inselrinde und das innere Operculum wurden als Regionen des
menschlichen Gehirns identifiziert, in denen direkte intrazerebrale elektrische
Stimulation akuten Schmerz hervorruft (Mazzola, Isnard et al. 2006, Mazzola, Faillenot et
al. 2012) und in denen eine fokale Läsion zu selektiven Schmerzdefiziten führen kann
(Biemond 1956, Greenspan, Lee et al. 1999, Garcia-Larrea, Perchet et al. 2010) und in
denen kortikale Verletzungen zu neuropathischen Schmerzen führen können (Biemond
1956). Es ist weiterhin beschrieben, dass Läsionen in unmittelbarer Nachbarschaft zur
posterioren Insel die Schmerzwahrnehmung verändern (Greenspan, Lee et al. 1999).
Fokale epileptische Aktivität in der posterioren Insel kann schmerzhafte Zustände
triggern (Isnard, Magnin et al. 2011). Mit Hilfe millimetergenauer Thermokoagulation in
der posterioren Inselrinde lassen sich diese Schmerzerlebnisse effizient unterbinden. Es
wird von einem Patienten berichtet, der so über wenigstens zwei Jahre schmerzfrei blieb
(Isnard, Magnin et al. 2011).
Neben der Rolle im Rahmen des Schmerzerlebens wird insbesondere die anteriore Insel
in der Literatur mit Wärme und emotionalem sowie affektivem Erleben assoziiert
(Brooks, Zambreanu et al. 2005, Schreckenberger, Siessmeier et al. 2005, Rolls,
Grabenhorst et al. 2008, Owen, Clarke et al. 2010). Die posteriore Insel hingegen wird
weniger mit der Annehmlichkeit und dem unangenehmen Charakter thermischer Stimuli
4 Diskussion
60
in Verbindung gebracht als vielmehr mit der Intensität thermischer Stimuli (Brooks,
Zambreanu et al. 2005, Schreckenberger, Siessmeier et al. 2005, Rolls, Grabenhorst et al.
2008, Owen, Clarke et al. 2010). Modelle an Menschen konnten zeigen, dass selektive
Läsionen der posterioren Insel und des inneren parietalen Operculum mit einer Erhöhung
der Detektionsschwellen für Kälte- und Wärmestimuli einhergehen (Garcia-Larrea,
Perchet et al. 2010). Aber ebenso wurden bei Schädigung der Insel spontaner Schmerz
und Allodynie nach Kältereizen beschrieben (Garcia-Larrea, Perchet et al. 2010,
Veldhuijzen, Greenspan et al. 2010). Studien mit Positronen-Emissions-Tomographie
konnten zeigen, dass die posteriore Insel und der retroinsuläre Kortex durch leichte
Kältestimuli aktiviert werden (Craig, Chen et al. 2000). Eine Studie mit funktioneller
Magnetresonanztomographie legte sogar eine Somatotopie für die Kältewahrnehmung
nahe (Hua le, Strigo et al. 2005). Dieses somatotope Aktivierungsmuster besonders der
dorsalen posterioren Insel wurde sowohl bei harmloser Kälte- als auch bei schädlicher
Hitzereizung der Haut nachgewiesen (Brooks, Zambreanu et al. 2005, Hua le, Strigo et al.
2005). In diesem Zusammenhang muss auch nochmals die neuroanatomische Verbindung
zwischen der posterioren Insel mit dem somatosensorischen Kortex erwähnt werden
(Peltz, Seifert et al. 2011).
Zudem scheint die Insel in eine Reihe verschiedenster Systeme eingebunden zu sein.
Propriozeptive Stimulation durch passive Fingerbewegung beispielsweise aktiviert nicht
nur den sekundär somatosensorischen Kortex, sondern auch den kontralateralen
Insellappen (Mazzola, Faillenot et al. 2012). Interozeption, die Wahrnehmung
körperinnerer Abläufe zur Wahrung der Homöostase, scheint als Ergebnis einer Reihe
von Analysen funktioneller Bildgebung in der anterioren Insel der nichtdominanten
Hemisphäre repräsentiert zu sein (Craig 2002, Critchley, Wiens et al. 2004), was
neuroanatomisch sein Korrelat in der Projektion von Vagusafferenzen von
respiratorischen Chemorezeptoren findet (Cechetto 1987). Die Insel scheint einen
Einfluss auf das menschliche Verhalten zu haben: unangemessene Distanzlosigkeit,
inadäquate emotionale Reaktionen gegen Schmerz oder verbal und gestisch drohende
Äußerungen wurden nach ihrer Schädigung beschrieben (Berthier, Starkstein et al. 1988).
4.1.2. Vergleich mit bildgebenden Kopfschmerzuntersuchungen
Einige Kopfschmerzstudien befassten sich entweder explizit mit der Insel oder fanden
eine Assoziation des Inselkortex mit Kopfschmerzen. So ist bekannt, dass das Volumen
4 Diskussion
61
der grauen Substanz bilateral im insulären Kortex bei Migränepatienten signifikant
reduziert ist (Kim, Suh et al. 2008). Auch korreliert dieses Volumen negativ mit der Dauer
der Kopfschmerzen und der Häufigkeit des Auftretens der Kopfschmerzen (Kim, Suh et al.
2008). Zudem scheint eine Korrelation mit der Dichte der grauen Substanz im Inselkortex
und wiederkehrendem oder konstantem Schmerz bei Migräne zu bestehen (Schmidt-
Wilcke, Leinisch et al. 2005, Rocca, Ceccarelli et al. 2006, Kim, Suh et al. 2008, Schmidt-
Wilcke, Ganssbauer et al. 2008). Möglicherweise sind diese morphologischen
Veränderungen schon a priori vorhanden oder sie entstehen nach neuroplastischen
Veränderungen im Zuge der Dauerstimulation.
Untersuchungen mit funktioneller Magnetresonanztomographie bei chronischen
Migränepatienten zeigten interiktale Dysfunktionen mit erhöhter „resting state
connectivity“ unter anderem in der Insel (Schwedt, Schlaggar et al. 2013). Ebenso konnte
die funktionelle Magnetresonanztomographie in der gleichen Veröffentlichung bei
chronischen Migränepatienten eine stärkere Verbindung zwischen dem
periaquäduktalen Grau und insbesondere der Insel nachweisen (Schwedt, Schlaggar et al.
2013). Trat gleichzeitig eine Allodynie im Rahmen der Migräne auf, so war die Verbindung
weniger stark ausgeprägt (Schwedt, Schlaggar et al. 2013).
Analysen mit Positronen-Emissions-Tomographie wiesen eine neuronale Aktivierung
verschiedener kortikaler Bereiche während einer Migräneattacke nach. Betroffen waren
hier unter anderem die Inselrinde, der cinguläre Kortex, der präfrontale Kortex und der
Thalamus (Weiller, May et al. 1995, Bahra, Matharu et al. 2001, Matharu, Bartsch et al.
2004, Afridi, Matharu et al. 2005). Zwischen den Anfällen zeigte sich bei den
Migränepatienten in der Insel eine verminderte Glukosestoffwechselaktivität (Kim, Suh
et al. 2008, Moulton, Schmahmann et al. 2008). Diese Verminderung korreliert mit der
Dauer der Erkrankung und der Häufigkeit des Auftretens der Erkrankung über das
gesamte Leben (Kim, Suh et al. 2008, Moulton, Schmahmann et al. 2008).
Prescot et al. untersuchten die Neurotransmitter bei Migränepatienten und fanden
interiktal Veränderungen des exzitatorischen Glutamat im anterioren cingulären Kortex
und der Insel (Prescot, Becerra et al. 2009). Weitere Evidenz für strukturelle, funktionale
und pharmakologische Veränderungen in Gehirnen von Patienten mit chronischer
progressiver Migräne wurde in den vergangenen Jahren gefunden (Prescot, Becerra et al.
2009).
4 Diskussion
62
Zusammengefasst lässt sich unser Hauptergebnis, die Assoziation einer ischämischen
Läsion im insulären Kortex im Rahmen eines Schlaganfalles mit Kopfschmerzen, gut mit
der vorhandenen Literatur und der komplexen Einbettung der Insel in das System der
Schmerzverarbeitung in Einklang bringen. Insbesondere scheint unser Ergebnis
übereinzustimmen mit der genannten Möglichkeit einer Schmerzinduktion durch direkte
intrazerebrale elektrische Stimulation des Inselkortex, den nachgewiesenen
neuroanatomischen Verbindungen der Insel zum spinothalamischen System und zum
somatosensorischen Kortex (Dum, Levinthal et al. 2009, Peltz, Seifert et al. 2011). Explizit
wurden Schmerzen nach elektrischer Stimulation des Inselkortex (Mazzola, Isnard et al.
2006, Mazzola, Faillenot et al. 2012), das Auftreten selektiver Schmerzdefizite nach
fokalen Inselläsionen (Biemond 1956, Greenspan, Lee et al. 1999, Garcia-Larrea, Perchet
et al. 2010) und das Auftreten neuropathischer Schmerzen nach Verletzung des
Inselkortex beschrieben (Biemond 1956). Auch die strukturellen inselkortikalen
Veränderungen an Migränepatienten decken sich mit der Assoziation ischämischer
Läsionen in diesem Areal mit Kopfschmerzen. Somit unterstreichen die vorhandenen
Ergebnisse in ihrer Mehrheit die Rolle der Insel bei der Wahrnehmung von Schmerz und
unsere Resultate reihen sich hier ein.
Ebenso muss betont werden, dass unsere nicht-parametrische Analyse der
seitenkongruenten Läsionen eine Assoziation von ischämischen Läsionen sowohl der
anterioren als auch der posterioren Insel mit Kopfschmerzen ergab und somit eine
Beteiligung beider Regionen an der Entstehung von Schmerzen nahelegt. Mit der
aufgezeigten Literatur ist dies gut vereinbar. So zeigten Mazzola und Mitarbeiter, dass
sich nach Legen von Schmerzreizen eine ausgedehnte Aktivierung der ipsilateralen
anterioren Insel findet (Mazzola, Isnard et al. 2006, Mazzola, Faillenot et al. 2012). Zur
Einbettung der posterioren Insel in das System der Schmerzverarbeitung findet sich sogar
noch weit mehr Literatur. So ist der hintere Teil nicht nur als Ziel spinothalamischer
Bahnen bekannt (Dum, Levinthal et al. 2009), sondern möglicherweise auch an der
Kodierung der Schmerzintensität beteiligt (Craig, Chen et al. 2000, Bornhovd, Quante et
al. 2002, Moayedi and Weissman-Fogel 2009). Ebenso spielt er eine Rolle bei der
Unterscheidung verschiedener Schmerzqualitäten wie dumpf und stechend (Mazzola,
Faillenot et al. 2012) und wurde in der Vergangenheit bereits erfolgreich therapeutisch
lädiert, um Patienten mit chronischen Schmerzen zu behandeln (Isnard, Magnin et al.
4 Diskussion
63
2011). Zusammengefasst reihen sich unsere Ergebnisse plausibel in den Kontext der
aktuellen Literatur ein.
4.2. Funktion und anatomische Verbindungen des Parietallappens
Der somatosensorische Kortex des Parietallappens ist in mehrere Systeme eingebunden.
Am bekanntesten ist seine Rolle bei der zentralen Verarbeitung der haptischen
Wahrnehmung. Zudem zeigten Untersuchungen der letzten Jahre die Beteiligung sowohl
des primär als auch des sekundär somatosensorischen Kortex nach der Reizung durch
Hitze (Coghill, Sang et al. 1999, Peyron, Garcia-Larrea et al. 2000, Apkarian, Bushnell et al.
2005). So untersuchten Veldhuijzen et al. kürzlich Patienten mit Läsionen des
Parietallappens unterschiedlichster Ätiologie und fanden eine verringerte Wahrnehmung
für thermische Reize (Veldhuijzen, Greenspan et al. 2010). Läsionen des inneren
parietalen Operculum und der Insel können mit einer Zunahme der
Wahrnehmungsschwelle für Kälte- und Wärmereize einhergehen (Garcia-Larrea, Perchet
et al. 2010). Auch wurde eine Allodynie auf thermische Stimuli nach Läsionen des
Parietallappens beschrieben (Garcia-Larrea, Perchet et al. 2010, Veldhuijzen, Greenspan
et al. 2010).
Eine wesentliche Rolle des somatosensorischen Kortex liegt in der
Schmerzwahrnehmung. Läsionen des Parietallappens wurden als Ursache zentralen
Schmerzes beschrieben (Michel, Laurent et al. 1990, Schmahmann and Leifer 1992).
Während des Schmerzerlebens stellten mehrere Untersuchungen einen erhöhten
zerebralen Blutfluss im Parietallappen fest (Talbot, Marrett et al. 1991, Coghill, Talbot et
al. 1994, Casey, Minoshima et al. 1996). Insbesondere kodieren der primär und sekundär
somatosensorische Kortex die Stimulusintensität und Stimulusherkunft, wobei die
Antwort sehr stark vom Wachheitsgrad des Gehirnes abhängt (Casey, Minoshima et al.
1996, Petrovic, Petersson et al. 2000). Experimente mit Beruhigungsmitteln und Clonidin
bestätigten diese aufmerksamkeitsabhängige Reaktion (Bromm, Scharein et al. 2000).
Neben dieser sensorisch-diskriminativen Komponente der Schmerzverarbeitung zeigten
mehrere elektroencephalographische und magnetoencephalographische
Untersuchungen die Beteiligung des somatosensorischen Kortex an der kognitiven
Modulation des Schmerzes (Legrain, Guerit et al. 2002, Nakamura, Paur et al. 2002). Diese
gedankliche Auseinandersetzung mit dem Schmerz ist insofern von Bedeutung, als dass
4 Diskussion
64
chronische Schmerzzustände oft durch erhöhte Aufmerksamkeitsgrade gegenüber
schädlichen und schmerzhaften Reizen sowie einer verminderten
Wahrnehmungsschwelle für derartige Stimuli gekennzeichnet sind (Ridley and Ettlinger
1978, Casey, Minoshima et al. 1996).
Bildgebende Untersuchungen bei chronischen Migränepatienten zeigten, dass neben
anderen Regionen auch das Volumen der grauen Substanz im parietalen Operculum
reduziert ist (Valfre, Rainero et al. 2008). Interiktal konnte mit Perfusionsscan ein
veränderter zerebraler Blutfluss im Parietallappen gegenüber gesunden Probanden
gezeigt werden (Arkink, Bleeker et al. 2012).
Vergleicht man die Lokalisation des in der vorliegenden Arbeit gefundenen Clusters von
ischämischen Läsionen bei Patienten mit Kopfschmerzen nach Schlaganfall im
somatosensorischen Kortex mit den dargelegten Erkenntnissen, insbesondere dem
Auftreten von Allodynie nach Läsion des Parietallappens (Garcia-Larrea, Perchet et al.
2010, Veldhuijzen, Greenspan et al. 2010), der Läsion des Lobus parietalis als Ursache für
zentralen Schmerz (Michel, Laurent et al. 1990, Schmahmann and Leifer 1992) und den
bei Migränepatienten beschriebenen morphologischen Veränderungen, erscheint unser
Ergebnis plausibel.
4.3. Funktion und anatomische Verbindungen des Kleinhirnes
Das Kleinhirn ist über monosynaptische und multisynaptische Wege mit allen größeren
Untersystemen des Zentralnervensystems verbunden. Hierzu zählen Verbindungen zum
Großhirn, den Basalganglien, dem Diencephalon, dem limbischen System und dem
Rückenmark, womit das Kleinhirn eine besonders zentrale Rolle einnimmt (Allen, Buxton
et al. 1997). Insbesondere die Verbindung mit Hirnstamm und präfrontalem Kortex
könnte eine Rolle für die Schmerzverarbeitung spielen, die in der Vergangenheit
unterschätzt wurde (Ruscheweyh, Kuhnel et al. 2014).
Mit funktioneller Magnetresonanztomographie wurde gezeigt, dass gespannte
Aufmerksamkeit und die Beschäftigung mit motorischen Aufgaben unabhängig
voneinander umschriebene Regionen des Kleinhirns aktivieren (Allen, Buxton et al.
1997). Auch ließ sich das Kleinhirn durch schmerzhafte Stimuli in der funktionellen
Magnetresonanztomographie aktivieren (Henderson, Gandevia et al. 2007). Zwar erhält
das Kleinhirn nach aktuellem Kenntnisstand keine direkten nozizeptiven Afferenzen,
4 Diskussion
65
dennoch wurde es zusammen mit anderen Strukturen kürzlich als Teil eines durch Durst
aktivierbaren Netzwerkes identifiziert, dem auch der Hypothalamus, der Thalamus, der
Inselkortex, der Parahippocampus, der somatosensorische Kortex und der anteriore
cinguläre Kortex angehören (Denton, Shade et al. 1999, Egan, Silk et al. 2003). Ebenso
wurde eine Rolle des zerebellären Vermis bei der Entstehung des unangenehmen Gefühls
von Dyspnoe und der Initiierung der respiratorisch-motorischen Antwort beschrieben
(Peiffer, Poline et al. 2001). Auch konnte gezeigt werden, dass ischämische Infarkte im
Kleinhirn zu einer veränderten Schmerztoleranz gegenüber mechanischen und
thermischen Stimuli führen können (Ruscheweyh, Kuhnel et al. 2014).
Kopfschmerzstudien erkannten in den vergangenen Jahren im Rahmen von
Migräneanfällen eine verminderte Perfusion des Kleinhirns mit konsequentem Auftreten
zerebellärer Symptome wie Dysarthrie, Ataxie oder Schwindel (Lee, Solomon et al. 1996,
Crawford and Konkol 1997). Mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie konnte
explizit eine Aktivierung der Kleinhirnrinde bei Migräneanfällen erkannt werden (Bahra,
Matharu et al. 2001). Patienten mit chronischer Migräne und einem hohen
Analgetikagebrauch zeigten einen erhöhten Glukosestoffwechsel in der Positronen-
Emissions-Tomographie, der sich allerdings nach dreiwöchiger Analgetikaabstinenz
wieder normalisierte (Fumal, Laureys et al. 2006). Die Autoren schlossen daraus, dass das
Kleinhirn sowohl an der Verarbeitung der Schmerzen als auch an der
Medikamentenabhängigkeit beteiligt sei (Fumal, Laureys et al. 2006). Migränepatienten
weisen signifikant häufiger infarktähnliche Strukturen im Kleinhirn auf. Obwohl die
Patienten keine offensichtlichen Zeichen eines Schlaganfalles aufweisen, ist es möglich,
dass subklinische zerebelläre apoplektiforme Symptome im Rahmen eines
Migräneanfalles auftreten, die auf kleine Infarkte im hinteren Stromgebiet
zurückzuführen sind (Sandor, Mascia et al. 2001, Ishizaki, Mori et al. 2002, Harno,
Hirvonen et al. 2003, Kim, Suh et al. 2008). Infarkte während eines Migräneanfalles mit
Aura treten bevorzugt im hinteren Stromgebiet (82 %) und im Kleinhirn (21 %) auf
(Laurell, Artto et al. 2011). Auch sind diese Infarkte weniger mit den klassischen
Risikofaktoren für Schlaganfall assoziiert (Laurell, Artto et al. 2011).
Ebenso wie die Assoziation von Kopfschmerzen und Ischämien im Inselkortex lässt sich
der Schmerz nach schlaganfallbedingter ischämischer Schädigung des Kleinhirns gut mit
der vorhandenen Literatur in Einklang bringen. Wie beschrieben, weist das Zerebellum
4 Diskussion
66
durch seine gewichtige Stellung im zentralen Nervensystem enge Verbindungen mit an
der Schmerzwahrnehmung beteiligten Hirnregionen wie dem limbischen System auf und
ist Gegenstand eines sich weitenden Feldes laufender Untersuchungen (Allen, Buxton et
al. 1997). So wurde das Kleinhirn zusammen mit dem Hypothalamus, dem Thalamus, dem
Inselkortex, dem Parahippocampus, dem somatosensorischen Kortex und dem anterioren
cingulären Kortex als Teil eines durch Durst aktivierbaren komplexen Netzwerkes
identifiziert (Denton, Shade et al. 1999, Egan, Silk et al. 2003). Nochmals wurde die Rolle
des Kleinhirns in der Schmerzverarbeitung durch die erhöhte Aktivität nach Setzen
schmerzhafter Stimuli in der funktionellen Magnetresonanztomographie untermalt
(Henderson, Gandevia et al. 2007), ebenso wie die für das Zerebellum nachgewiesenen
kognitiven Leistungen einen Einfluss auf den psychologischen Umgang mit Schmerzen
haben könnten (Allen, Buxton et al. 1997). Auch die direkte Beteiligung des Kleinhirnes
mit dem Auftreten zerebellärer Symptome wie Dysarthrie, Ataxie oder Schwindel im
Rahmen primärer Kopfschmerzen oder der erhöhte Glukosestoffwechsel in der
Positronen-Emissions-Tomographie unterstreichen die Rolle des Kleinhirns bei der
Schmerzverarbeitung (Lee, Solomon et al. 1996, Crawford and Konkol 1997).
4 Diskussion
67
Abbildung 16: Die Abbildung fasst kortikale und subkortikale Regionen zusammen, die an
der Schmerzwahrnehmung beteiligt sind. Schematisch werden die Verknüpfungen und die
afferenten Wege aus dem Rückenmark gezeigt. Die 6 dargestellten Areale der
Schmerzwahrnehmung: Primär und sekundär somatosensorischer Kortex (S1, S2, rot und
orange), anteriorer cingulärer Kortex (ACC, grün), Inselkortex (Insula, blau), Thalamus
(Thalamus, gelb) und präfrontaler Kortex (PF, violett). Ferner sind dargestellt der
motorische und supplementär motorische Kortex (M1 und SMA), der posteriore parietale
Kortex (PPC), die Basalganglien (BG, rosa), der Hypothalamus (HT), die Amygdala (AMYG),
die parabrachialen Kerne (PB) und das periaquäduktale Grau (PAG). Abbildung und
Beschreibung reproduziert mit freundlicher schriftlicher Genehmigung von John Wiley and
Sons, erschienen in: Apkarian AV, Bushnell MC, Treede RD, Zubieta JK. Human brain
mechanisms of pain perception and regulation in health and disease. European journal of
pain 2005;9:463-84.26
4 Diskussion
68
4.4. Seitenbestimmung der Ischämie anhand der Kopfschmerzlokalisation
Die hier untersuchten Patienten beschrieben ihre Kopfschmerzen zumeist als multifokal
(69 %) und beidseitig (80 %). Insgesamt ähnelt die Charakteristik der mit Schlaganfall
assoziierten Kopfschmerzen nach der Klassifikation der Internationalen
Kopfschmerzgesellschaft dem Spannungskopfschmerz, wobei die zeitlichen Kriterien
aufgrund der Akuität nicht erfüllt werden (Olsen 2004). Betrachtet man die vorhandene
Literatur, so erweisen sich Aussagen hierzu jedoch generell als kontrovers. Während die
Mehrzahl der Publikationen die Kopfschmerzen nach Schlaganfall als unilateral und fokal
beschreibt (Gorelick, Hier et al. 1986, Vestergaard, Andersen et al. 1993, Arboix, Massons
et al. 1994), finden sich ebenso Untersuchungen im Einklang mit unserer über den Kopf
verstreuten Lokalisierung des Schmerzes (Verdelho, Madureira et al. 2007).
Bei einseitigen Kopfschmerzen im Rahmen des ischämischen Schlaganfalls lag zumeist
eine unilaterale Läsion vor und in 60 % der Fälle war diese sogar ipsilateral. Bei
bilateralen Kopfschmerzen fanden wir jedoch nur in 26 % der Fälle auch bilaterale
Läsionen. Hieraus könnte man ableiten, dass bei unilateralen Kopfschmerzen im Rahmen
eines Schlaganfalles die Läsion eher ipsilateral zu vermuten ist. Zudem könnte eine
mehrheitlich ipsilaterale Verteilung von Kopfschmerzen und Ischämien auch die Rolle des
trigeminovaskulären Systems unterstreichen, da die Blutgefäße des Gehirns nicht
bilateral innerviert werden. Ausnahmen von dieser Regel sind die Aa. cerebri anterior,
cerebelli superior und die rostrale A. basilaris (Ray BS 1940). Gemäß diesem Gedanken
seitengleicher Innervation könnten nur bilateral neural versorgte Gefäße auch
kontralaterale Kopfschmerzen verursachen. Vorige Veröffentlichungen berichteten von
der Schwierigkeit bis Unmöglichkeit anhand der Kopfschmerzcharakteristik eine
Vorhersage über die Seitenverteilung der Ischämie treffen zu können (Edmeads 1979,
Portenoy, Abissi et al. 1984, Arboix, Massons et al. 1994, Kumral, Bogousslavsky et al.
1995). Herausfordernd ist es hierbei, sowohl eine Aussage über die Verteilung
rechts/links als auch über die Lokalisation im vorderen oder hinteren Stromgebiet zu
treffen, zumal Infarkte im hinteren Stromgebiet mit höherer Inzidenz von Kopfschmerzen
einhergehen (15-65 % vs. 8-46 %) (Mohr, Caplan et al. 1978, Gorelick, Hier et al. 1986,
Koudstaal, van Gijn et al. 1991, Arboix, Massons et al. 1994, Kumral, Bogousslavsky et al.
1995, Libman, Kwiatkowski et al. 2001, Evans and Mitsias 2009). Limitierend zu der
dargebrachten Aussage über unilaterale Cephalgie ist hier allerdings die geringe
Patientenzahl von N=10 Patienten mit lediglich einseitigen Kopfschmerzen.
4 Diskussion
69
4.5. Kopfschmerzcharakteristik zur Diagnosefindung des Schlaganfalles
Ein Anliegen der Analyse schlaganfallassoziierter Kopfschmerzen ist es, Kriterien zu
eruieren, die eine Abgrenzung eines primären Kopfschmerzes von bedrohlichen
Kopfschmerzen als Vorboten eines drohenden oder stattgehabten Infarkts ermöglichen.
Jedoch erwiesen sich die Kopfschmerzen in dieser Arbeit als unspezifisch. Die häufigsten
Begleitsymptome waren bei 31 % der Befragten Lichtscheu und 29 % gaben Übelkeit oder
gar Erbrechen an. Die durchschnittliche Intensität der Kopfschmerzen erwies sich als
mittelgradig (Median 4; Mittelwert 4,9; Spannweite 1- 10) und damit als zu unspezifisch,
um die Aufmerksamkeit auf ein schwerwiegendes Schlaganfallereignis zu lenken. Jedoch
beschrieben 16 Patienten (33 %) die Kopfschmerzen zumindest zeitweise und 8
Patienten (16 %) sogar im Mittel mit einem hohen Wert von 8- 10 auf der Visuellen
Analogskala. Auch der Headache Impact Test 6 kategorisierte den Einfluss der
Kopfschmerzen auf das Leben der Patienten in 34 % als sehr schwer. Ähnlich beschrieben
Vestergaard et al. die Intensität der Kopfschmerzen als schwer bei 25 %, jedoch in einer
Gesamtheit von Patienten mit ischämischen und hämorrhagischen Infarkten
(Vestergaard, Andersen et al. 1993). Die spezifischeren Fragen zu neuropathischen
Schmerzkomponenten erwiesen sich als negativ. So kann die Charakteristik der
Kopfschmerzen nicht auf das Vorliegen einer zerebralen Ischämie schließen lassen.
Lediglich sollte ein erstmals auftretender, fokaler Schmerz mit hoher Intensität und
starker Beeinträchtigung bei einem Patienten, der nie zuvor unter Kopfschmerzen litt,
insbesondere begleitet von akuten fokal-neurologischen Ausfällen, hellhörig machen.
4.6. Vorhandensein von Kopfschmerzen und die Art des Schlaganfalles
Gorelick et al. beschrieben, dass eher die Abwesenheit von Kopfschmerzen für
ischämischen Infarkt spreche (Gorelick, Hier et al. 1986). In Einklang mit Tentschert et al.
zeigte unsere Analyse eine nahezu identische Häufigkeit embolischer Pathogenese der
Ischämien bei Patienten mit und ohne Kopfschmerzen (39 % bei Kopfschmerzpatienten
vs. 40 % bei schmerzfreien Schlaganfallpatienten) (Tentschert, Wimmer et al. 2005).
Somit erweisen sich die Kopfschmerzen als ungeeigneter Parameter, um eine Aussage
über das Vorhandensein von Emboli zu treffen. Offensichtlich sprechen aber vorhandene
Kopfschmerzen tendenziell gegen eine mikroangiopathische Ursache (10 % bei
Kopfschmerzpatienten vs. 18 % bei schmerzfreien Schlaganfallpatienten).
4 Diskussion
70
4.7. Rauchen und Kopfschmerzen nach Schlaganfall
In der vorliegenden Arbeit fanden wir eine signifikant erhöhte Prävalenz von Rauchern
unter den Patienten, die Kopfschmerzen im Rahmen des akuten ischämischen
Schlaganfallereignisses entwickelten, gegenüber den schmerzfreien Patienten.
Zwischen 2005 und 2012 nahm die Zahl der Raucher von 20,9 % auf 18,1 % ab, während
jedoch die Zahl der Jemals-Raucher, die in ihrem Leben mehr als 100 Zigaretten geraucht
haben, von 50,7 % auf 55,0 % anstieg (Agaku, King et al. 2014). In der Gruppe der über
65-Jährigen ist die Zahl der Menschen, die erfolgreich mit dem Rauchen aufhören am
höchsten, während sie in der Gruppe der 18- bis 24-Jährigen am geringsten ist (Agaku,
King et al. 2014). Rauchen stellt eine Art der Nikotinzufuhr dar, die analgetische
Eigenschaften hat (Tripathi, Martin et al. 1982, Fertig, Pomerleau et al. 1986). Nikotin
entfaltet seinen Effekt dabei an zentralen und peripheren nikotinischen
Acetylcholinrezeptoren (Rao, Correa et al. 1996). Untersuchungen aus den 1980er Jahren
zeigten bereits, dass Nikotin signifikant das Bewusstsein für Schmerz erhöhte und die
Probanden längere Zeit schmerzhafte Stimuli ertragen konnten (Fertig, Pomerleau et al.
1986). Raucher im Entzug ertrugen Schmerzen weniger als aktuell rauchende Raucher
und generell Nichtrauchende (Nesbitt 1973, Silverstein 1982).
Die Literatur zum Thema Rauchen und Kopfschmerzen ist unergiebig (Salhofer-Polanyi,
Frantal et al. 2012). Mehrere Untersuchungen fanden keinen Zusammenhang zwischen
Rauchen und Kopfschmerzen, insbesondere nicht zu Migräne und
Spannungskopfschmerz (Rasmussen 1993, Takeshima, Ishizaki et al. 2004), wohingegen
andere eine geringgradige aber signifikant erhöhte Prävalenz von Kopfschmerzpatienten
unter den Rauchern fanden oder Rauch als Trigger für Migräne identifizierten (Kelman
2007, Le, Tfelt-Hansen et al. 2011). Gezeigt werden konnte, dass Rauchen bei
Migränepatienten die Aura auslösen kann (Salhofer-Polanyi, Frantal et al. 2012). Eine
Aussage, ob tatsächlich ein Zusammenhang zwischen Rauchen und Kopfschmerzen
besteht, ist zusammenfassend schlecht zu treffen. Auch ist es in diesem komplexen
Zusammenhang schwer zu sagen, ob das Rauchen an sich einen Risikofaktor darstellt oder
ob es vielmehr ein Indikator für einen Lifestyle oder bestimmte sozioökonomische Züge
ist, die zu Schmerzen prädisponieren. Vor den beschriebenen pathophysiologischen
Grundlagen geben unsere interessanten Ergebnisse jedoch Anlass zu weiteren
Beobachtungen.
4 Diskussion
71
4.8. Auftreten von Kopfschmerzen unabhängig vom Infarktvolumen
In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass kein signifikanter Unterschied in den
Volumina von nicht hämorrhagischen Schlaganfallpatienten mit und ohne
Kopfschmerzen besteht. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit bereits veröffentlichten
Studien, die das Volumen der Infarkte jedoch auf computertomographischen Schnitten
abschätzten, während in der vorliegenden Arbeit mit den eingesetzten
magnetresonanztomographischen Aufnahmen das Infarktvolumen sehr genau bestimmt
wurde (Vestergaard, Andersen et al. 1993). Dennoch gilt es in der Literatur als erwiesen,
dass sehr kleine lakunäre Infarkte signifikant seltener zu Kopfschmerzen führen und dass
diese mit einer Häufigkeit von 1- 23 % berichtet werden (Mohr, Caplan et al. 1978,
Gorelick, Hier et al. 1986, Loeb, Gandolfo et al. 1986, Vestergaard, Andersen et al. 1993,
Arboix, Massons et al. 1994, Ferro, Melo et al. 1995, Salgado and Ferro 1995). Unser
Ergebnis spricht gegen die Theorie, dass der Infarkt durch raumfordernde ödematöse
Ausdehnung zur Verschiebung schmerzempfindlicher Strukturen führt, die letztlich den
Schmerz bedingen (Mitsias and Ramadan 1992). Der schwache und zudem
wahrscheinlich auf 2 Ausreißern beruhende Korrelationskoeffizient zwischen dem
Infarktvolumen und der Schmerzintensität auf der Visuellen Analogskala spricht ebenso
gegen die Ausdehnungstheorie.
4.9. Läsionsmapping
Eine Gruppenuntersuchung zur Identifikation eventueller an der Schmerzentstehung
beteiligter Areale ist notwendig, da die Hirnläsionen eines einzelnen Patienten unter
Umständen nicht die Allgemeinbevölkerung widerspiegeln. Daher ist es weniger
zuverlässig, nur wenige Patienten mit punktförmiger Ischämie und Kopfschmerzen zu
betrachten. Ebenso werden große Infarkte mehrere auch irrelevante Areale betreffen
(Rorden and Karnath 2004).
Die Identifikation eines Areals durch Überlagern von einzelnen ischämischen Läsionen
kann auch einfach heißen, dass diese Region generell häufiger von Infarkten betroffen ist.
Und selbst wenn eine bestimmte Funktion, in diesem Fall die Triggerung von
Kopfschmerzen, hauptsächlich durch ein definiertes Areal des Gehirns ausgeführt wird,
wird die Läsion vielmehr durch die nicht zufällige Blutversorgung bestimmt, als dass sie
sich an die Grenzen des funktionellen Areals hielte. Dies macht es schwierig,
Läsionsstudien zu interpretieren. Sind die gefundenen Areale wirklich mit
4 Diskussion
72
Kopfschmerzen assoziiert oder sind sie einfach nur häufig infarzierte Areale (Rorden and
Karnath 2004)?
Viele Läsionsuntersuchungen in der Vergangenheit zeigten entsprechend dieser
Überlegungen Areale erhöhter Vulnerabilität an und führten zu falschen
Schlussfolgerungen über die Funktion. Daher erweist es sich als grundlegend, die
Läsionen der Kopfschmerzpatienten mit den betroffenen Regionen schmerzfreier
Kontrollpatienten zu vergleichen. Die Areale hoher Vulnerabilität sollten aufgrund der
nicht zufälligen Verteilung ähnlich betroffen sein mit Aussparung der für die
Kopfschmerzen verantwortlichen Parenchymstrukturen. In der Subtraktionsanalyse
werden folglich die oft infarzierten Areale eliminiert und die kopfschmerzspezifischen
Areale erkannt. Idealerweise sollten hierzu die Patienten der Kontrollgruppe die Läsion
in derselben Hemisphäre und im selben Strömungsgebiet desselben Gefäßes haben, um
die statistische Aussagekraft zu maximieren (Rorden and Karnath 2004).
4.10. Limitationen der vorliegenden Arbeit
Einige wesentliche Kritikpunkte von Läsionsmethoden treffen auf diese Arbeit nicht zu.
Die genaue Bestimmung der infarzierten Volumina stellte in der vergangenen Zeit ein
wesentliches Problem dar. Die vorliegende Analyse stützt sich auf die Daten der
hochauflösenden diffusionsgewichteten magnetresonanztomographischen 3 Tesla
Aufnahmen, mit der eine exakte Bestimmung hypoxischer Regionen äußerst sensitiv,
präzise und früh nach Eintreten der Symptomatik möglich ist (Brant-Zawadzki, Atkinson
et al. 1996, Noguchi, Ogawa et al. 1997, Ricci, Burdette et al. 1999).
Jedoch zeigt die DWI nur den Mangel an Sauerstoff an, nicht jedoch ob das Hirngewebe
endgültig geschädigt wurde. Außerdem können Hirnareale, die strukturell gesund
aussehen, ihre Funktion verloren haben. Eine Ursache hierfür kann sein, dass sie von
entfernten Hirnarealen entkoppelt wurden, mit denen sie eine gemeinsame Funktion
wahrnehmen. Außerdem können Patienten mit relativ kleinen Schädigungen große
neurologische Ausfälle haben. Mit Hilfe der MRT ist es somit schwierig, zu erkennen, ob
ein normal aussehendes Hirnareal im Gefüge seiner Einbettung in ein komplexes System
auch tatsächlich normal funktioniert.
Zudem ist bei der Überlagerung von Läsionen immer zu bedenken, dass sich an einer
Stelle notwendigerweise immer ein Areal maximaler Überlappung zeigen wird, ganz
4 Diskussion
73
gleich ob das dort liegende Parenchym an der Entstehung der Kopfschmerzen beteiligt ist
oder nicht. Insbesondere sind die ischämisch geschädigten Areale im Versorgungsbereich
der zuführenden Blutgefäße lokalisiert und damit nicht zufällig angeordnet. Wir
begegneten diesem Problem mit der Einschließung einer schmerzfreien Kontrollgruppe.
Deren Läsionen sind ebenso nicht zufällig über das Gehirn verteilt, sondern entsprechend
der Versorgung durch Blutgefäße bestimmt und diese wurden von den Infarktarealen der
Kopfschmerzpatienten abgezogen. Unsere Annahme ist, dass die nach dieser
Subtraktionsanalyse verbleibenden Areale kritisch für die Kopfschmerzgenese sind.
Zusätzlich ergibt sich eine Ungenauigkeitsquelle aus der Notwendigkeit zur
Normalisierung. Gruppenuntersuchungen von menschlichen Gehirnen sind nicht ohne
weitere Berechnungen möglich, weil sich die individuellen Organe hinsichtlich Form,
Größe und Struktur unterscheiden (Amunts, Weiss et al. 2004). Zunächst müssen die
Daten daher in einen standardisierten stereotaktischen Raum überführt werden, was als
Normalisierung bezeichnet wird. Jedoch ist diese Übertragung selbst bei jungen,
neurologisch gesunden Erwachsenen ein schwieriger Prozess (Brett, Johnsrude et al.
2002). Ältere Patienten weisen noch zusätzlich eine Myriade an Störfaktoren auf: sie
haben größere und stärker variierende Ventrikel und Hirnareale sind häufig atrophiert,
was den Normalisierungsvorgang erschwert. In der vorliegenden Studie wurden
Patienten mit Schlaganfall, einer bevorzugt im geriatrischen Alter auftretenden
Erkrankung, betrachtet. Entsprechend betrug das mediane Alter aller Patienten 67 Jahre.
Schließlich stellt auch das Vorhandensein einer Läsion während der Normalisierung ein
Problem dar, da sich das Gewebe aufgrund der Schädigung hier stark vom Normalzustand
unterscheidet. Wir minimierten das Problem mit Hilfe der Technik nach Brett (Brett, Leff
et al. 2001). Die Region des Hirschadens wurde vor der Normalisierung zunächst manuell
definiert und während des Normalisierungsvorganges maskiert. Anschließend wurde
eine Parameterdatei während einer ersten von der Läsion unbeeinflussten
Normalisierung für jeden Patienten erstellt, die bei der definitiven Normalisierung die
Streckungs- und Stauchungsmaße vorgab. So konnte der Normalisierungsprozess
weitgehend unbeeinflusst von der vorhandenen ischämischen Schädigung ablaufen.
Das Design der Studie wirft eventuelle zusätzliche Schwierigkeiten auf. Die Patienten
wurden im Median drei Tage nach dem Auftreten der neurologischen Symptomatik
einmalig zu Kopfschmerzen befragt. Vorhandene Untersuchungen zeigen jedoch, dass
4 Diskussion
74
Kopfschmerzen noch Wochen nach dem Infarktereignis auftreten können, was in
Einzelfällen zu einer irrtümlichen Klassifikation von Kopfschmerzpatienten als
schmerzfrei geführt haben kann (Medina, Diamond et al. 1975). Zudem wurden die
Patienten in der Klinik rekrutiert, ohne eine bestimmte Infarktlokalisation
vorauszusetzen. Da die gesamte Zahl an Patienten nur 99 beträgt, sollten die Ischämien
idealerweise auf das Versorgungsgebiet eines einzelnen Gefäßes beschränkt und
seitengleich sein, um die statistische Aussagekraft zu erhöhen. Letzteres Problem sollte
in dieser Studie durch die seitenkongruente Analyse gelöst werden.
Wie in vergangenen Veröffentlichungen entstand ein möglicher Selektionsfehler durch
den notwendigen Ausschluss aphasischer Patienten, die keine adäquaten Aussagen zu
Schmerzen machen konnten, weshalb sich eine Aussage über die Lateralisierung aus den
Ergebnissen dieser Arbeit schwierig gestaltet.
5 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen
75
5 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen
Kopfschmerzen sind ein häufiges Symptom akuter ischämischer Schlaganfälle. Derzeit ist
die ihnen zugrunde liegende Pathophysiologie noch unzureichend verstanden. Die
vorliegende Dissertation zielt darauf ab, Kopfschmerzen im Rahmen eines akuten
ischämischen Schlaganfalles zu beschreiben und mittels Läsionsmapping die Hirnareale
zu identifizieren, die mit den Kopfschmerzen beim akuten ischämischen Schlaganfall
assoziiert sind.
In dieser prospektiven Studie wurden 100 Patienten mit akutem ischämischem
Schlaganfall eingeschlossen und es wurde eine zerebrale diffusionsgewichtete
Magnetresonanztomographie durchgeführt. Es beklagten 50 Patienten Kopfschmerzen
und 50 Patienten verneinten Kopfschmerzen. Gemäß den Kriterien der Internationalen
Kopfschmerzgesellschaft (IHS) wurden die Kopfschmerzen mit Hilfe einer strukturierten
klinischen Befragung klassifiziert. Die Infarktvolumina wurden manuell als „Regions of
Interest“ markiert und mit SPM8 nicht- linear auf einen standardisierten stereotaktischen
Raum normalisiert. Voxelweise wurden Summations- und Subtraktionsanalysen der
Läsionen und eine nicht- parametrische Statistik (MRIcron) durchgeführt. Selbige
Auswertung wurde mit allseits auf die rechte Hemisphäre gespiegelten Läsionen
berechnet. Ein Patient mit Kopfschmerzen mit einem Hirnstamminfarkt, welcher nach
Normalisierung keine Läsion mehr im Talairachraum aufwies, musste für die finale
Analyse ausgeschlossen werden.
Die Gruppen der Patienten mit und ohne Kopfschmerz unterschieden sich nicht
wesentlich hinsichtlich des Infarktvolumens, der Verteilung der betroffenen
Gefäßterritorien und der unter Zuhilfenahme der „National Institutes of Health Stroke
Scale“ (NIHSS) bestimmten klinischen Schwere des Schlaganfalls. Unter den
Kopfschmerzpatienten fanden sich mehr Raucher (p < 0,01). Klinisch erfüllten die
Kopfschmerzen die IHS- Kriterien für Spannungskopfschmerz. Die Subtraktionsanalyse
der seitenkongruenten Analyse zeigte eine starke Überlagerung der Läsionen im
Inselkortex (MNI Koordinaten: 34, 7, -3) und dem somatosensorischen Kortex, was in der
seitenkongruenten Analyse bestätigt wurde. Auch die nicht- parametrische statistische
Analyse zeigte eine signifikante Assoziation der Kopfschmerzen nach ischämischem
Schlaganfall mit Läsionen im Inselkortex.
5 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen
76
Unseres Wissens ist die vorliegende Arbeit die erste Läsionsmappingstudie zum
Zusammenhang zwischen akutem Schlaganfall und Kopfschmerzen. Wir zeigten eine
starke Assoziation von Läsionen im insulären Kortex bei ischämischem Schlaganfall mit
dem Auftreten von Kopfschmerzen. Der Inselkortex ist an der Schmerzverarbeitung
beteiligt und ischämische Infarkte der Insel wurden gelegentlich als Ursache für zentralen
Schmerz nach Schlaganfall beschrieben. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass zumindest in
einer Untergruppe der Patienten schlaganfallassoziierte Kopfschmerzen eine zentrale
Ursache haben könnten.
6 Abbildungsverzeichnis
77
6 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1 Vorerkrankungen und Risikofaktoren als Säulendiagramm
Abbildung 2 Seitenverteilung der Ischämien nach Kopfschmerzlateralisierung
Abbildung 3 Lokalisation der Kopfschmerzen als Säulendiagramm
Abbildung 4 Qualität der Kopfschmerzen als Säulendiagramm
Abbildung 5 Begleitsymptome der Kopfschmerzen als Säulendiagramm
Abbildung 6 Seitenverteilung der Ischämien als Kreisdiagramm
Abbildung 7 Korrelation mittlerer Schmerzintensität mit dem Infarktvolumen
Abbildung 8 Übersicht über die nicht seitenbearbeitete Analyse
Abbildung 9 Areal maximaler Überlappung bei Patienten mit Kopfschmerzen
Abbildung 10 Subtraktionsanalyse der nicht seitenbearbeiteten Läsionen
Abbildung 11 Nicht parametrische Statistik der nicht seitenbearbeiteten Analyse
Abbildung 12 Übersicht über die seitenbearbeitete Analyse
Abbildung 13 Areal maximaler Überlappung bei Patienten mit Kopfschmerzen
Abbildung 14 Subtraktionsanalyse der nicht seitenbearbeiteten Läsionen
Abbildung 15 Nicht parametrische Statistik der seitenbearbeiteten Analyse
Abbildung 16 Zusammenfassung der an der Schmerzverarbeitung beteiligten
kortikalen und subkortikalen Strukturen
7 Tabellenverzeichnis
78
7 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1 Demographische Patientendaten
Tabelle 2 Vorerkrankungen und vaskuläre Risikofaktoren
Tabelle 3 Klinische Kopfschmerzcharakteristika
Tabelle 4 Kopfschmerzintensitäten auf der Visuellen Analogskala
Tabelle 5 Häufigkeit der Schmerzintensitätsstufen
Tabelle 6 Ergebnisse des Headache Impact Test 6
Tabelle 7 Ergebnisse des PainDETECT
Tabelle 8 Pathophysiologische Ursachen der Schlaganfälle
Tabelle 9 Lokalisation der ischämischen Läsionen
Tabelle 10 Erste nach Klinikaufnahme bestimmte Werte des CRP
Tabelle 11 Erste nach Klinikaufnahme bestimmte Leukozytenwerte
Tabelle 12 Punktwert nach der NIHSS bei Klinikaufnahme und Entlassung
Tabelle 13 Volumina der ischämischen Läsionen
Tabelle 14 Läsionsüberlappung bei Kopfschmerzpatienten
Tabelle 15 Läsionsüberlappung bei kopfschmerzfreien Patienten
Tabelle 16 Subtraktionsanalyse beider Gruppen
Tabelle 17 Nicht parametrische Statistik
Tabelle 18 Läsionsüberlappung bei Kopfschmerzpatienten
Tabelle 19 Läsionsüberlappung bei kopfschmerzfreien Patienten
Tabelle 20 Subtraktionsanalyse beider Gruppen
Tabelle 21 Nicht parametrische Statistik
8 Literatur
79
8 Literatur
Afif, A., S. Chabardes, L. Minotti, P. Kahane and D. Hoffmann (2008). "Safety and usefulness of
insular depth electrodes implanted via an oblique approach in patients with epilepsy."
Neurosurgery 62(5 Suppl 2): ONS471-479; discussion 479-480.
Afif, A., D. Hoffmann, L. Minotti, A. L. Benabid and P. Kahane (2008). "Middle short gyrus of the
insula implicated in pain processing." Pain 138(3): 546-555.
Afridi, S. K., M. S. Matharu, L. Lee, H. Kaube, K. J. Friston, R. S. Frackowiak and P. J. Goadsby (2005).
"A PET study exploring the laterality of brainstem activation in migraine using glyceryl trinitrate."
Brain 128(Pt 4): 932-939.
Agaku, I. T., B. A. King and S. R. Dube (2014). "Current cigarette smoking among adults - United
States, 2005-2012." MMWR Morb Mortal Wkly Rep 63(2): 29-34.
Allen, G., R. B. Buxton, E. C. Wong and E. Courchesne (1997). "Attentional activation of the
cerebellum independent of motor involvement." Science 275(5308): 1940-1943.
Amunts, K., P. H. Weiss, H. Mohlberg, P. Pieperhoff, S. Eickhoff, J. M. Gurd, J. C. Marshall, N. J. Shah,
G. R. Fink and K. Zilles (2004). "Analysis of neural mechanisms underlying verbal fluency in
cytoarchitectonically defined stereotaxic space--the roles of Brodmann areas 44 and 45."
Neuroimage 22(1): 42-56.
Andersen, G., K. Vestergaard, M. Ingeman-Nielsen and T. S. Jensen (1995). "Incidence of central
post-stroke pain." Pain 61(2): 187-193.
Apkarian, A. V., M. C. Bushnell, R. D. Treede and J. K. Zubieta (2005). "Human brain mechanisms of
pain perception and regulation in health and disease." Eur J Pain 9(4): 463-484.
Arboix, A., J. Massons, M. Oliveres and F. Titus (1994). "Frontal headache in vertebrobasilar
stroke." Stroke 25(5): 1083.
Arkink, E. B., E. J. Bleeker, N. Schmitz, G. G. Schoonman, O. Wu, M. D. Ferrari, M. A. van Buchem, M.
J. van Osch and M. C. Kruit (2012). "Cerebral perfusion changes in migraineurs: a voxelwise
comparison of interictal dynamic susceptibility contrast MRI measurements." Cephalalgia 32(4):
279-288.
Auerbach, S. H., R. B. Butler and H. L. Levine (1981). "Headache in cerebral embolic disease."
Stroke 12(3): 367-369.
8 Literatur
80
Bahra, A., M. S. Matharu, C. Buchel, R. S. Frackowiak and P. J. Goadsby (2001). "Brainstem activation
specific to migraine headache." Lancet 357(9261): 1016-1017.
Baier, B., P. Zu Eulenburg, C. Geber, F. Rohde, R. Rolke, C. Maihofner, F. Birklein and M. Dieterich
(2014). "Insula and sensory insular cortex and somatosensory control in patients with insular
stroke." Eur J Pain 18(10): 1385-1393.
Bates, E., S. M. Wilson, A. P. Saygin, F. Dick, M. I. Sereno, R. T. Knight and N. F. Dronkers (2003).
"Voxel-based lesion-symptom mapping." Nat Neurosci 6(5): 448-450.
Beauchamp, N. J., Jr., P. B. Barker, P. Y. Wang and P. C. vanZijl (1999). "Imaging of acute cerebral
ischemia." Radiology 212(2): 307-324.
Berthier, M., S. Starkstein and R. Leiguarda (1988). "Asymbolia for pain: a sensory-limbic
disconnection syndrome." Ann Neurol 24(1): 41-49.
Biemond, A. (1956). "The conduction of pain above the level of the thalamus opticus." AMA Arch
Neurol Psychiatry 75(3): 231-244.
Bornhovd, K., M. Quante, V. Glauche, B. Bromm, C. Weiller and C. Buchel (2002). "Painful stimuli
evoke different stimulus-response functions in the amygdala, prefrontal, insula and
somatosensory cortex: a single-trial fMRI study." Brain 125(Pt 6): 1326-1336.
Brant-Zawadzki, M., D. Atkinson, M. Detrick, W. G. Bradley and G. Scidmore (1996). "Fluid-
attenuated inversion recovery (FLAIR) for assessment of cerebral infarction. Initial clinical
experience in 50 patients." Stroke 27(7): 1187-1191.
Brett, M., I. S. Johnsrude and A. M. Owen (2002). "The problem of functional localization in the
human brain." Nat Rev Neurosci 3(3): 243-249.
Brett, M., A. P. Leff, C. Rorden and J. Ashburner (2001). "Spatial normalization of brain images with
focal lesions using cost function masking." Neuroimage 14(2): 486-500.
Bromm, B., E. Scharein and C. Vahle-Hinz (2000). "Cortex areas involved in the processing of
normal and altered pain." Prog Brain Res 129: 289-302.
Brooks, J. C., L. Zambreanu, A. Godinez, A. D. Craig and I. Tracey (2005). "Somatotopic organisation
of the human insula to painful heat studied with high resolution functional imaging." Neuroimage
27(1): 201-209.
8 Literatur
81
Bushnell, M. C., G. H. Duncan, R. K. Hofbauer, B. Ha, J. I. Chen and B. Carrier (1999). "Pain
perception: is there a role for primary somatosensory cortex?" Proc Natl Acad Sci U S A 96(14):
7705-7709.
Caplan, L. (2009). Caplan's Stroke: A Clinical Approach, Elsevier Health Sciences.
Casey, K. L., S. Minoshima, T. J. Morrow and R. A. Koeppe (1996). "Comparison of human cerebral
activation pattern during cutaneous warmth, heat pain, and deep cold pain." J Neurophysiol 76(1):
571-581.
Cechetto, D. F. (1987). "Central representation of visceral function." Fed Proc 46(1): 17-23.
Cherry, D. K., E. Hing, D. A. Woodwell and E. A. Rechtsteiner (2008). "National Ambulatory Medical
Care Survey: 2006 summary." Natl Health Stat Report(3): 1-39.
Coghill, R. C., C. N. Sang, J. M. Maisog and M. J. Iadarola (1999). "Pain intensity processing within
the human brain: a bilateral, distributed mechanism." J Neurophysiol 82(4): 1934-1943.
Coghill, R. C., J. D. Talbot, A. C. Evans, E. Meyer, A. Gjedde, M. C. Bushnell and G. H. Duncan (1994).
"Distributed processing of pain and vibration by the human brain." J Neurosci 14(7): 4095-4108.
Craig, A. D. (2002). "How do you feel? Interoception: the sense of the physiological condition of
the body." Nat Rev Neurosci 3(8): 655-666.
Craig, A. D., K. Chen, D. Bandy and E. M. Reiman (2000). "Thermosensory activation of insular
cortex." Nat Neurosci 3(2): 184-190.
Crawford, J. S. and R. J. Konkol (1997). "Familial hemiplegic migraine with crossed cerebellar
diaschisis and unilateral meningeal enhancement." Headache 37(9): 590-593.
Critchley, H. D., S. Wiens, P. Rotshtein, A. Ohman and R. J. Dolan (2004). "Neural systems
supporting interoceptive awareness." Nat Neurosci 7(2): 189-195.
Denton, D., R. Shade, F. Zamarippa, G. Egan, J. Blair-West, M. McKinley and P. Fox (1999).
"Correlation of regional cerebral blood flow and change of plasma sodium concentration during
genesis and satiation of thirst." Proc Natl Acad Sci U S A 96(5): 2532-2537.
Dum, R. P., D. J. Levinthal and P. L. Strick (2009). "The spinothalamic system targets motor and
sensory areas in the cerebral cortex of monkeys." J Neurosci 29(45): 14223-14235.
8 Literatur
82
Dunckley, P., R. G. Wise, Q. Aziz, D. Painter, J. Brooks, I. Tracey and L. Chang (2005). "Cortical
processing of visceral and somatic stimulation: differentiating pain intensity from
unpleasantness." Neuroscience 133(2): 533-542.
Edmeads, J. (1979). "The headache of ischemic cerebrovascular disease." Headache 19(6): 345-
349.
Edmeads, J. (1984). "Placebos and the power of negative thinking." Headache 24(6): 342-343.
Egan, G., T. Silk, F. Zamarripa, J. Williams, P. Federico, R. Cunnington, L. Carabott, J. Blair-West, R.
Shade, M. McKinley, M. Farrell, J. Lancaster, G. Jackson, P. Fox and D. Denton (2003). "Neural
correlates of the emergence of consciousness of thirst." Proc Natl Acad Sci U S A 100(25): 15241-
15246.
Evans, R. W. and P. D. Mitsias (2009). "Headache at onset of acute cerebral ischemia." Headache
49(6): 902-908.
Ferro, J. M., T. P. Melo, V. Oliveira, A. V. Salgado, M. Crespo, P. Canhao and A. N. Pinto (1995). "A
multivariate study of headache associated with ischemic stroke." Headache 35(6): 315-319.
Fertig, J. B., O. F. Pomerleau and B. Sanders (1986). "Nicotine-produced antinociception in
minimally deprived smokers and ex-smokers." Addict Behav 11(3): 239-248.
Freynhagen, R., R. Baron, U. Gockel and T. R. Tolle (2006). "painDETECT: a new screening
questionnaire to identify neuropathic components in patients with back pain." Curr Med Res Opin
22(10): 1911-1920.
Frot, M. and F. Mauguiere (2003). "Dual representation of pain in the operculo-insular cortex in
humans." Brain 126(Pt 2): 438-450.
Fumal, A., S. Laureys, L. Di Clemente, M. Boly, V. Bohotin, M. Vandenheede, G. Coppola, E. Salmon,
R. Kupers and J. Schoenen (2006). "Orbitofrontal cortex involvement in chronic analgesic-overuse
headache evolving from episodic migraine." Brain 129(Pt 2): 543-550.
Garcia-Larrea, L., C. Perchet, C. Creac'h, P. Convers, R. Peyron, B. Laurent, F. Mauguiere and M.
Magnin (2010). "Operculo-insular pain (parasylvian pain): a distinct central pain syndrome."
Brain 133(9): 2528-2539.
Gonzalez, R. G., P. W. Schaefer, F. S. Buonanno, L. H. Schwamm, R. F. Budzik, G. Rordorf, B. Wang,
A. G. Sorensen and W. J. Koroshetz (1999). "Diffusion-weighted MR imaging: diagnostic accuracy
in patients imaged within 6 hours of stroke symptom onset." Radiology 210(1): 155-162.
8 Literatur
83
Gorelick, P. B., D. B. Hier, L. R. Caplan and P. Langenberg (1986). "Headache in acute
cerebrovascular disease." Neurology 36(11): 1445-1450.
Greenspan, J. D., R. R. Lee and F. A. Lenz (1999). "Pain sensitivity alterations as a function of lesion
location in the parasylvian cortex." Pain 81(3): 273-282.
Harno, H., T. Hirvonen, M. A. Kaunisto, H. Aalto, H. Levo, E. Isotalo, M. Kallela, J. Kaprio, A. Palotie,
M. Wessman and M. Farkkila (2003). "Subclinical vestibulocerebellar dysfunction in migraine
with and without aura." Neurology 61(12): 1748-1752.
Henderson, L. A., S. C. Gandevia and V. G. Macefield (2007). "Somatotopic organization of the
processing of muscle and cutaneous pain in the left and right insula cortex: a single-trial fMRI
study." Pain 128(1-2): 20-30.
Holmes, C. J., R. Hoge, L. Collins, R. Woods, A. W. Toga and A. C. Evans (1998). "Enhancement of MR
images using registration for signal averaging." J Comput Assist Tomogr 22(2): 324-333.
Hua le, H., I. A. Strigo, L. C. Baxter, S. C. Johnson and A. D. Craig (2005). "Anteroposterior
somatotopy of innocuous cooling activation focus in human dorsal posterior insular cortex." Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol 289(2): R319-R325.
Ishizaki, K., N. Mori, T. Takeshima, Y. Fukuhara, T. Ijiri, M. Kusumi, K. Yasui, H. Kowa and K.
Nakashima (2002). "Static stabilometry in patients with migraine and tension-type headache
during a headache-free period." Psychiatry Clin Neurosci 56(1): 85-90.
Isnard, J., M. Magnin, J. Jung, F. Mauguiere and L. Garcia-Larrea (2011). "Does the insula tell our
brain that we are in pain?" Pain 152(4): 946-951.
Jorgensen, H. S., H. F. Jespersen, H. Nakayama, H. O. Raaschou and T. S. Olsen (1994). "Headache in
stroke: the Copenhagen Stroke Study." Neurology 44(10): 1793-1797.
Kelman, L. (2007). "The triggers or precipitants of the acute migraine attack." Cephalalgia 27(5):
394-402.
Kim, J. H., S. I. Suh, H. Y. Seol, K. Oh, W. K. Seo, S. W. Yu, K. W. Park and S. B. Koh (2008). "Regional
grey matter changes in patients with migraine: a voxel-based morphometry study." Cephalalgia
28(6): 598-604.
Klit, H., N. B. Finnerup and T. S. Jensen (2009). "Central post-stroke pain: clinical characteristics,
pathophysiology, and management." Lancet Neurol 8(9): 857-868.
8 Literatur
84
Koudstaal, P. J., J. van Gijn and L. J. Kappelle (1991). "Headache in transient or permanent cerebral
ischemia. Dutch TIA Study Group." Stroke 22(6): 754-759.
Kumral, E., J. Bogousslavsky, G. Van Melle, F. Regli and P. Pierre (1995). "Headache at stroke onset:
the Lausanne Stroke Registry." J Neurol Neurosurg Psychiatry 58(4): 490-492.
Laurell, K., V. Artto, L. Bendtsen, K. Hagen, M. Kallela, E. L. Meyer, J. Putaala, E. Tronvik, J. A. Zwart
and M. Linde (2011). "Migrainous infarction: a Nordic multicenter study." Eur J Neurol 18(10):
1220-1226.
Le, H., P. Tfelt-Hansen, A. Skytthe, K. O. Kyvik and J. Olesen (2011). "Association between migraine,
lifestyle and socioeconomic factors: a population-based cross-sectional study." J Headache Pain
12(2): 157-172.
Lee, T. G., G. D. Solomon, R. S. Kunkel and S. Raja (1996). "Reversible cerebellar perfusion in
familial hemiplegic migraine." Lancet 348(9038): 1383.
Legrain, V., J. M. Guerit, R. Bruyer and L. Plaghki (2002). "Attentional modulation of the nociceptive
processing into the human brain: selective spatial attention, probability of stimulus occurrence,
and target detection effects on laser evoked potentials." Pain 99(1-2): 21-39.
Li, F., S. Han, T. Tatlisumak, R. A. Carano, K. Irie, C. H. Sotak and M. Fisher (1998). "A new method
to improve in-bore middle cerebral artery occlusion in rats: demonstration with diffusion- and
perfusion-weighted imaging." Stroke 29(8): 1715-1719; discussion 1719-1720.
Libman, R. B., T. G. Kwiatkowski, M. D. Hansen, W. R. Clarke, R. F. Woolson and H. P. Adams (2001).
"Differences between anterior and posterior circulation stroke in TOAST." Cerebrovasc Dis 11(4):
311-316.
Lipton, R. B., W. F. Stewart, S. Diamond, M. L. Diamond and M. Reed (2001). "Prevalence and
burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II." Headache
41(7): 646-657.
Liu-Chen, L. Y., D. H. Han and M. A. Moskowitz (1983). "Pia arachnoid contains substance P
originating from trigeminal neurons." Neuroscience 9(4): 803-808.
Liu-Chen, L. Y., M. R. Mayberg and M. A. Moskowitz (1983). "Immunohistochemical evidence for a
substance P-containing trigeminovascular pathway to pial arteries in cats." Brain Res 268(1):
162-166.
8 Literatur
85
Loeb, C., C. Gandolfo and D. Dall'Agata (1986). "Headache in lacunar syndromes: a very unusual
symptom." Stroke 17(4): 777-778.
Matharu, M. S., T. Bartsch, N. Ward, R. S. Frackowiak, R. Weiner and P. J. Goadsby (2004). "Central
neuromodulation in chronic migraine patients with suboccipital stimulators: a PET study." Brain
127(Pt 1): 220-230.
Mathew, N. T., F. Hrastnik and J. S. Meyer (1976). "Regional cerebral blood flow in the diagnosis of
vascular headache." Headache 15(4): 252-260.
Mazzola, L., I. Faillenot, F. G. Barral, F. Mauguiere and R. Peyron (2012). "Spatial segregation of
somato-sensory and pain activations in the human operculo-insular cortex." Neuroimage 60(1):
409-418.
Mazzola, L., J. Isnard and F. Mauguiere (2006). "Somatosensory and pain responses to stimulation
of the second somatosensory area (SII) in humans. A comparison with SI and insular responses."
Cereb Cortex 16(7): 960-968.
Medina, J. L., S. Diamond and F. A. Rubino (1975). "Headaches in patients with transient ischemic
attacks." Headache 15(3): 194-197.
Mesulam, M. M. and E. J. Mufson (1982). "Insula of the old world monkey. I. Architectonics in the
insulo-orbito-temporal component of the paralimbic brain." J Comp Neurol 212(1): 1-22.
Mesulam, M. M. and E. J. Mufson (1982). "Insula of the old world monkey. III: Efferent cortical
output and comments on function." J Comp Neurol 212(1): 38-52.
Michel, D., B. Laurent, P. Convers, L. Garcia-Larrea, J. F. Le Bas, F. Mauguiere and B. Schott (1990).
"[Cortical pain. Clinical, electrophysiologic and topographic study of 12 cases]." Rev Neurol (Paris)
146(6-7): 405-414.
Mitsias, P. and N. M. Ramadan (1992). "Headache in ischemic cerebrovascular disease. Part I:
Clinical features." Cephalalgia 12(5): 269-274.
Mitsias, P. and N. M. Ramadan (1992). "Headache in ischemic cerebrovascular disease. Part II:
Mechanisms and predictive value." Cephalalgia 12(6): 341-344.
Mitsias, P. D., N. M. Ramadan, S. R. Levine, L. Schultz and K. M. Welch (2006). "Factors determining
headache at onset of acute ischemic stroke." Cephalalgia 26(2): 150-157.
8 Literatur
86
Moayedi, M. and I. Weissman-Fogel (2009). "Is the insula the "how much" intensity coder?" J
Neurophysiol 102(3): 1345-1347.
Mohr, J. P., L. R. Caplan, J. W. Melski, R. J. Goldstein, G. W. Duncan, J. P. Kistler, M. S. Pessin and H. L.
Bleich (1978). "The Harvard Cooperative Stroke Registry: a prospective registry." Neurology
28(8): 754-762.
Moskowitz, M. A. (1984). "The neurobiology of vascular head pain." Ann Neurol 16(2): 157-168.
Moskowitz, M. A., M. G. Buzzi, D. E. Sakas and M. D. Linnik (1989). "Pain mechanisms underlying
vascular headaches. Progress Report 1989." Rev Neurol (Paris) 145(3): 181-193.
Moulton, E. A., J. D. Schmahmann, L. Becerra and D. Borsook (2010). "The cerebellum and pain:
passive integrator or active participator?" Brain Res Rev 65(1): 14-27.
Mufson, E. J. and M. M. Mesulam (1982). "Insula of the old world monkey. II: Afferent cortical input
and comments on the claustrum." J Comp Neurol 212(1): 23-37.
Nakamura, Y., R. Paur, R. Zimmermann and B. Bromm (2002). "Attentional modulation of human
pain processing in the secondary somatosensory cortex: a magnetoencephalographic study."
Neurosci Lett 328(1): 29-32.
Nesbitt, P. D. (1973). "Smoking, physiological arousal, and emotional response." J Pers Soc Psychol
25(1): 137-144.
Noguchi, K., T. Ogawa, A. Inugami, H. Fujita, J. Hatazawa, E. Shimosegawa, T. Okudera, K. Uemura
and H. Seto (1997). "MRI of acute cerebral infarction: a comparison of FLAIR and T2-weighted fast
spin-echo imaging." Neuroradiology 39(6): 406-410.
Olsen, J. (2004). "The International Classification of Headache Disorders. 2nd Edition, Cephalagia
24 (suppl. 1) (2004) 1–160.".
Ostrowsky, K., M. Magnin, P. Ryvlin, J. Isnard, M. Guenot and F. Mauguiere (2002). "Representation
of pain and somatic sensation in the human insula: a study of responses to direct electrical cortical
stimulation." Cereb Cortex 12(4): 376-385.
Owen, D. G., C. F. Clarke, S. Ganapathy, F. S. Prato and K. S. St Lawrence (2010). "Using perfusion
MRI to measure the dynamic changes in neural activation associated with tonic muscular pain."
Pain 148(3): 375-386.
8 Literatur
87
Peiffer, C., J. B. Poline, L. Thivard, M. Aubier and Y. Samson (2001). "Neural substrates for the
perception of acutely induced dyspnea." Am J Respir Crit Care Med 163(4): 951-957.
Peltz, E., F. Seifert, R. DeCol, A. Dorfler, S. Schwab and C. Maihofner (2011). "Functional
connectivity of the human insular cortex during noxious and innocuous thermal stimulation."
Neuroimage 54(2): 1324-1335.
Petrovic, P., K. M. Petersson, P. H. Ghatan, S. Stone-Elander and M. Ingvar (2000). "Pain-related
cerebral activation is altered by a distracting cognitive task." Pain 85(1-2): 19-30.
Peyron, R., L. Garcia-Larrea, M. C. Gregoire, P. Convers, A. Richard, F. Lavenne, F. G. Barral, F.
Mauguiere, D. Michel and B. Laurent (2000). "Parietal and cingulate processes in central pain. A
combined positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging
(fMRI) study of an unusual case." Pain 84(1): 77-87.
Portenoy, R. K., C. J. Abissi, R. B. Lipton, A. R. Berger, M. F. Mebler, J. Baglivo and S. Solomon (1984).
"Headache in cerebrovascular disease." Stroke 15(6): 1009-1012.
Prescot, A., L. Becerra, G. Pendse, S. Tully, E. Jensen, R. Hargreaves, P. Renshaw, R. Burstein and D.
Borsook (2009). "Excitatory neurotransmitters in brain regions in interictal migraine patients."
Mol Pain 5: 34.
Radua J, M.-C. D. (2013). "Signed Differential Mapping v4.11."
sdmproject.com/utilities/?show=Coordinates, 1. Dezember 2014.
Raineteau, O. and M. E. Schwab (2001). "Plasticity of motor systems after incomplete spinal cord
injury." Nat Rev Neurosci 2(4): 263-273.
Rao, T. S., L. D. Correa, R. T. Reid and G. K. Lloyd (1996). "Evaluation of anti-nociceptive effects of
neuronal nicotinic acetylcholine receptor (NAChR) ligands in the rat tail-flick assay."
Neuropharmacology 35(4): 393-405.
Rasmussen, B. K. (1993). "Migraine and tension-type headache in a general population:
precipitating factors, female hormones, sleep pattern and relation to lifestyle." Pain 53(1): 65-72.
Ray BS, W. H. (1940). "Experimental studies on headache: Pain sensitive structures of the head
and their significance in headache." Arch Surg. 41: 813-856.
Ricci, P. E., J. H. Burdette, A. D. Elster and D. M. Reboussin (1999). "A comparison of fast spin-echo,
fluid-attenuated inversion-recovery, and diffusion-weighted MR imaging in the first 10 days after
cerebral infarction." AJNR Am J Neuroradiol 20(8): 1535-1542.
8 Literatur
88
Ridley, R. M. and G. Ettlinger (1978). "Further evidence of impaired tactile learning after removals
of the second somatic sensory projection cortex (SII) in the monkey." Exp Brain Res 31(4): 475-
488.
Rocca, M. A., A. Ceccarelli, A. Falini, B. Colombo, P. Tortorella, L. Bernasconi, G. Comi, G. Scotti and
M. Filippi (2006). "Brain gray matter changes in migraine patients with T2-visible lesions: a 3-T
MRI study." Stroke 37(7): 1765-1770.
Rolls, E. T., F. Grabenhorst and B. A. Parris (2008). "Warm pleasant feelings in the brain."
Neuroimage 41(4): 1504-1513.
Rorden, C., L. Bonilha and T. E. Nichols (2007). "Rank-order versus mean based statistics for
neuroimaging." Neuroimage 35(4): 1531-1537.
Rorden, C. and H. O. Karnath (2004). "Using human brain lesions to infer function: a relic from a
past era in the fMRI age?" Nat Rev Neurosci 5(10): 813-819.
Ruscheweyh, R., M. Kuhnel, F. Filippopulos, B. Blum, T. Eggert and A. Straube (2014). "Altered
experimental pain perception after cerebellar infarction." Pain 155(7): 1303-1312.
Saab, C. Y. and W. D. Willis (2003). "The cerebellum: organization, functions and its role in
nociception." Brain Res Brain Res Rev 42(1): 85-95.
Salgado, A. V. and J. M. Ferro (1995). "Headache in lacunar stroke." Cephalalgia 15(5): 410-413.
Salhofer-Polanyi, S., S. Frantal, W. Brannath, S. Seidel, C. Wober-Bingol, C. Wober and P. S. Group
(2012). "Prospective analysis of factors related to migraine aura--the PAMINA study." Headache
52(8): 1236-1245.
Sandor, P. S., A. Mascia, L. Seidel, V. de Pasqua and J. Schoenen (2001). "Subclinical cerebellar
impairment in the common types of migraine: a three-dimensional analysis of reaching
movements." Ann Neurol 49(5): 668-672.
Schmahmann, J. D. and D. Leifer (1992). "Parietal pseudothalamic pain syndrome. Clinical features
and anatomic correlates." Arch Neurol 49(10): 1032-1037.
Schmidt-Wilcke, T., S. Ganssbauer, T. Neuner, U. Bogdahn and A. May (2008). "Subtle grey matter
changes between migraine patients and healthy controls." Cephalalgia 28(1): 1-4.
8 Literatur
89
Schmidt-Wilcke, T., E. Leinisch, A. Straube, N. Kampfe, B. Draganski, H. C. Diener, U. Bogdahn and
A. May (2005). "Gray matter decrease in patients with chronic tension type headache." Neurology
65(9): 1483-1486.
Schreckenberger, M., T. Siessmeier, A. Viertmann, C. Landvogt, H. G. Buchholz, R. Rolke, R. D.
Treede, P. Bartenstein and F. Birklein (2005). "The unpleasantness of tonic pain is encoded by the
insular cortex." Neurology 64(7): 1175-1183.
Schwartz, B. S., W. F. Stewart, D. Simon and R. B. Lipton (1998). "Epidemiology of tension-type
headache." JAMA 279(5): 381-383.
Schwedt, T. J., B. L. Schlaggar, S. Mar, T. Nolan, R. S. Coalson, B. Nardos, T. Benzinger and L. J.
Larson-Prior (2013). "Atypical resting-state functional connectivity of affective pain regions in
chronic migraine." Headache 53(5): 737-751.
Shin, H. E., J. W. Park, Y. I. Kim and K. S. Lee (2008). "Headache Impact Test-6 (HIT-6) scores for
migraine patients: Their relation to disability as measured from a headache diary." J Clin Neurol
4(4): 158-163.
Silbert, P. L., B. Mokri and W. I. Schievink (1995). "Headache and neck pain in spontaneous internal
carotid and vertebral artery dissections." Neurology 45(8): 1517-1522.
Silverstein, B. (1982). "Cigarette smoking, nicotine addiction, and relaxation." J Pers Soc Psychol
42(5): 946-950.
Sprenger, T., C. L. Seifert, M. Valet, A. P. Andreou, A. Foerschler, C. Zimmer, D. L. Collins, P. J.
Goadsby, T. R. Tolle and M. M. Chakravarty (2012). "Assessing the risk of central post-stroke pain
of thalamic origin by lesion mapping." Brain 135(Pt 8): 2536-2545.
Stephani, C., G. Fernandez-Baca Vaca, R. Maciunas, M. Koubeissi and H. O. Luders (2011).
"Functional neuroanatomy of the insular lobe." Brain Struct Funct 216(2): 137-149.
Takeshima, T., K. Ishizaki, Y. Fukuhara, T. Ijiri, M. Kusumi, Y. Wakutani, M. Mori, M. Kawashima, H.
Kowa, Y. Adachi, K. Urakami and K. Nakashima (2004). "Population-based door-to-door survey of
migraine in Japan: the Daisen study." Headache 44(1): 8-19.
Talbot, J. D., S. Marrett, A. C. Evans, E. Meyer, M. C. Bushnell and G. H. Duncan (1991). "Multiple
representations of pain in human cerebral cortex." Science 251(4999): 1355-1358.
8 Literatur
90
Tentschert, S., R. Wimmer, S. Greisenegger, W. Lang and W. Lalouschek (2005). "Headache at
stroke onset in 2196 patients with ischemic stroke or transient ischemic attack." Stroke 36(2):
e1-3.
Torelli, P., V. Campana, G. Cervellin and G. C. Manzoni (2010). "Management of primary headaches
in adult Emergency Departments: a literature review, the Parma ED experience and a therapy flow
chart proposal." Neurol Sci 31(5): 545-553.
Tripathi, H. L., B. R. Martin and M. D. Aceto (1982). "Nicotine-induced antinociception in rats and
mice: correlation with nicotine brain levels." J Pharmacol Exp Ther 221(1): 91-96.
Valfre, W., I. Rainero, M. Bergui and L. Pinessi (2008). "Voxel-based morphometry reveals gray
matter abnormalities in migraine." Headache 48(1): 109-117.
Veldhuijzen, D. S., J. D. Greenspan, J. H. Kim and F. A. Lenz (2010). "Altered pain and thermal
sensation in subjects with isolated parietal and insular cortical lesions." Eur J Pain 14(5): 535
e531-511.
Verdelho, A., S. Madureira, J. M. Ferro, A. M. Basile, H. Chabriat, T. Erkinjuntti, F. Fazekas, M.
Hennerici, J. O'Brien, L. Pantoni, E. Salvadori, P. Scheltens, M. C. Visser, L. O. Wahlund, G. Waldemar,
A. Wallin, D. Inzitari and L. Study (2007). "Differential impact of cerebral white matter changes,
diabetes, hypertension and stroke on cognitive performance among non-disabled elderly. The
LADIS study." J Neurol Neurosurg Psychiatry 78(12): 1325-1330.
Vestergaard, K., G. Andersen, M. I. Nielsen and T. S. Jensen (1993). "Headache in stroke." Stroke
24(11): 1621-1624.
Vogel, H., J. D. Port, F. A. Lenz, M. Solaiyappan, G. Krauss and R. D. Treede (2003). "Dipole source
analysis of laser-evoked subdural potentials recorded from parasylvian cortex in humans." J
Neurophysiol 89(6): 3051-3060.
von Babo, M., G. M. De Marchis, H. Sarikaya, C. Stapf, F. Buffon, U. Fischer, M. R. Heldner, J. Gralla,
S. Jung, B. G. Simonetti, H. P. Mattle, R. W. Baumgartner, M. G. Bousser and M. Arnold (2013).
"Differences and similarities between spontaneous dissections of the internal carotid artery and
the vertebral artery." Stroke 44(6): 1537-1542.
Warach, S., J. Gaa, B. Siewert, P. Wielopolski and R. R. Edelman (1995). "Acute human stroke
studied by whole brain echo planar diffusion-weighted magnetic resonance imaging." Ann Neurol
37(2): 231-241.
8 Literatur
91
Weiller, C., A. May, V. Limmroth, M. Juptner, H. Kaube, R. V. Schayck, H. H. Coenen and H. C. Diener
(1995). "Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks." Nat Med 1(7): 658-660.
Williams, D. and T. G. Wilson (1962). "The diagnosis of the major and minor syndromes of basilar
insufficiency." Brain 85: 741-774.
9 Danksagung
92
9 Danksagung
Mein Dank gilt:
Meinem Doktorvater Herrn Priv.- Doz. Dr. med. Holger Poppert für die freundliche
Überlassung dieses interessanten Themas.
Herrn Dr. med. Christian Seifert für die exzellente Betreuung und Hilfestellung während
der Datenakquisition, bei der Auswertung insbesondere der Bilder und der methodischen
Hilfestellung.
Ein besonderer Dank an Herrn Caleb J. Behrend, M.D., für die vielfältigen Ratschläge und
die ständige Verfügbarkeit.
An die Damen und Herren Dr. med. Nikolaus Feucht, Devron H. Char, M.D., Alexander R.
Vaccaro, M.D., Ph.D., Arman Mashayekhi, M.D., Jerry A. Shields, M.D., und Carol L. Shields,
M.D., für die Möglichkeit an anderer Stelle wertvolle wissenschaftliche Erfahrungen zu
sammeln.
Herrn Prof. Dr. med. Hendrik Scholl für den definitiven Motivationsschub, der den letzten
Kraftakt für diese Arbeit möglich machte.
Herzlichster Dank auch an die Patienten und ihre Bereitschaft, an dieser Studie
teilzunehmen.