CHILDREN'SRESEARCH CENTER (CRC)
Immunologie – ein Update Autoinflammatorische Syndrome
Jana Pachlopnik Schmid Leitende Ärztin Immunologie Kinderspital Zürich
Alterszentrum Hottingen Zürich, 11.1.2018
Autoinflammatorische Syndrome Periodische Fieber
Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) Mevalonatkinasedefekt / Hyper-IgD Syndrom (MVK) TNF Rezeptor assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)
NLRP-assoziierte Syndrome
NLRP-3: Cryopyrin-assoziierte Periodische Syndrome (CAPS)
NLRP-12
Granulomatöse Erkrankung
Blau Syndrom
Pyogene Erkrankungen
Pyogene sterile Arthritis, pyoderma gangraenosum und Akne (PAPA) Majeed-Syndrom Defekt des IL-1R Antagonisten (DIRA)
Caorsi R et al. Autoimm Rev 2012; 12:81-6.
Systemische JIA?
Was ist ein „periodisches Fiebersyndrom“ - Gruppe von seltenen genetischen autoinflammatorischen Erkrankungen - Abnorme Aktivierung von Signalwegen der angeborenen („innate“) Immunität - Abnorm erhöhte Entzündungsreaktion
An periodisches Fiebersyndrom denken!
Kind mit rezidivierendem unklaren Fieber?
Zytoplasma
Inflammasom
Duewell et al. Nature 2010
Kastner et al. Cell 2010
Schroder and Tschopp, Cell 2010
Inflammasom ASC Caspase-1 Cryopyrin
Bakterientoxine
Kristalle
IL-1β
pro-IL-1β IL-1β
Fieber
Akut-Phase Proteine
Neutrophile Granulozyten
Fibroblastenproliferation
Bei Patienten mit
Wann an periodisches Fiebersyndrom denken?
Rezidivierende Fieberschübe unregelmässig regelmässig
2. Prädisposition: - Anatomie - Immundefekt (10 Warnzeichen)
häufig selten
rez. Infektionen Hereditäre Fieber-Syndrome
Auto- immun-
Krankheiten
häufig selten
PFAPA Zyklische Neutropenie
Malaria
Rückfallfieber
1. Exposition (Krippe)
adapt. C. Aebi, SGP Workshop 2002
EBV, HBV, Brucellose
PFAPA periodisches Fieber aphthöse Stomatitis, Pharyngitis zervikale Lymphadenitis,
FMF Familiäres Mittelmeerfieber CAPS Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom TRAPS TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom
MKD Mevalnoatkinasemangel / Hyper IgD Syndrom
Die vier klassischen periodischen Fiebersyndrome
Inflammasom ASC Caspase-1 Cryopyrin
IL-1β
pro-IL-1β IL-1β
Autoinflammatorische Syndrome
Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne (PAPA)
PSTPIP1
Familiäres Mittelmeerfieber
Pyrin
Mevalonatkinase-Mangel MVK
Defizienz des IL-1 Rezeptor Antagonisten (DIRA) IL-1 Rezeptor
IL-1RA
Cryopyrin-assoziierte Periodische Syndrome
Cryopyrin
Fallbeispiel 3: Sirma mit periodischem Fieber und Bauchschmerzen
8 Jahre:
Rez. Fieberschübe 1-7 Tage + Bauchschmerzen + Thoraxschmerzen + Knöchelschmerzen mit Erysipel-artigem Erythem
Foto: Prof. S. Ozen
Definition Fieber
Rektal: >38°C Axillär: >37.5°C Gehörgang (geräteabhängig!): >38.0°C (0-2 Jahre) >37.8°C (3-10 Jahre) >37.6°C (>10 Jahre)
Gleichbleibende Symptomatik der Fieberepisoden Krankheitsdauer > 6 Monate Fehlen von klinisch erkennbaren Infektfoci Normale Entzündungsparameter im fieberfreien Intervall
Definition periodisches Fieber
Vorgehen bei V.a. periodisches Fieber
Detaillierter Fieberkalender: Dauer? Begleitsymptome? Serositis? Gedeihen? Familienanamnese? Detaillierte klinische Untersuchung
FMF: Diagnostische Kriterien (Tel Hashomer)
Hauptkriterien: Typische Fieberepisoden
– rezidivierend (≥ 3) – >38°C (rectal) – 12 - 72 h
+ 1. Peritonitis
2. Pleuritis (unilateral) oder Perikarditis 3. Monoarthritis (Knie / Sprunggelenk / Hüfte)
FMF: Diagnostische Kriterien (Tel Hashomer)
Nebenkriterien: Fieber kürzer (6 - 12h) oder länger (72h - 1 Woche) Bauchschmerzen ohne Peritonitis Arthritis in anderen Gelenken Anstrengungsinduzierte Muskelschmerzen Ansprechen auf Colchizine Diagnose bei ≥ 1 Hauptkriterium oder ≥ 2 Nebenkriterien Genetik: autosomal rezessiv, Gen: MEFV (kodiert für Pyrin)
Livneh et al, 1997
FMF Kriterien für Kinder (Yalcinkaya)
• Axilläre Temperatur >38.0°C, 6-72h Dauer, ≥3 Episoden
• Bauchschmerzen, 6-72h Dauer, ≥3 Episoden • Thoraxschmerzen, 6-72h Dauer, ≥3 Episoden • Oligoarthritis, 6-72h Dauer, ≥3 Episoden
• Positive Familienanamnese für FMF
Validierung der Yalcinkaya Kriterien in einem Westeuropäischen Land Bei 3 erfüllten Kriterien: - Sensitivität 77% - Spezifität 95% - PPV 97% - NPV 62%
Receiver operating characteristic (ROC)-Kurve:
FMF: Therapie
§ im Schub: NSAID § Prävention der Schübe + Prävention Amyloidose:
Colchicin (0.5 – 1.5 (-2.5) mg/Tag je nach Alter und Verlauf
§ bei Colchicin Unverträglichkeit oder ungenügender Wirksamkeit: IL-1R Antagonist oder anti-IL1 Antikörper
§ Amyloidose § Infertilität § chronische Arthropathie
Komplikationen ohne Therapie:
FMF
Stankovic et al. Joint Bone Spine 2007; 74:544-50.
MVK
TRAPS
Alter bei Beginn <20 J
meist <1 J
variabel ~ 10 J
Charakteristische Symptome
Serositis
LAP HSM
Periorbitales Oedem Cellulitis-like
Gelenke / Muskeln
Arthritis Myalgie
Arthralgie
Arthralgie Myalgie
FMF im Vergleich zu anderen periodischen Fiebersyndromen
FMF
Stankovic et al. Joint Bone Spine 2007; 74:544-50.
MVK
TRAPS
Therapie
NSAID Colchicine
IL-1 Blocker
Steroide IL-1 Blocker Anti-TNF
Steroide Etanercept IL-1 Blocker
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Fallbeispiel 4: Camille mit neonatalen Hautveränderungen und systemischer Entzündungsreaktion 6 Stunden:
Makulo-urtikarielles Exanthem
Differential-Diagnose
- Infektion - Langerhanszell-Histiocytose - Systemische Entzündung autoimmun/autoinflammatorisch
Kind irritabel CRP 100 mg/l
3. Lebenstag
Lumbalpunktion: Mononukleäre Zellen Hautbiospie: perivaskuläre Neutrophileninfiltrate
infantile neurological cutaneous and articular chronic
= CINCA-Syndrome
+ Arthritis
Familiäre Kälteurtikaria
Muckle Wells Syndrom
CINCA Syndrom
Schweregrad
CRYOPYRIN-assoziierte Periodische Syndrome
gain-of function Mutationen im Cryopyrin-Gen
AD AD/de novo de novo/AD
Familienanamnese
Familie aus Mittelmeerraum?
Fieberkalender + klinische Untersuchung + Entzündungswerte
+ -
Urtikaria-like
+ -
PFAPA? Sporadische Form CAPS? Sporadische Form TRAPS?
-
TNFRSF1A CIAS1
Fam. Cryopyrin-assoz. periodisches Syndrom
TNF-Rezeptor assoz. Fiebersyndrom
Erbmodus bei periodischen Fiebersyndromen
Mevalonat im Urin im Fieberschub
MEVF (exon 2+10)
Familiäres Mittelmeerfieber
+
Mevalonatkinasemangel
+ -
MVK
Signal Transduktion
Anti-IL-1β Antikörper
(Canakinumab)
IL-1β
Signal Transduktion
Fusionsprotein
(Rilonacept)
IL-1β Blockade: Drei Therapieansätze
Signal Transduktion
rekombinanter IL-1 Rezeptor Antagonist
(Anakinra)
IL-1 Rezeptor
IL-1β
Signal Transduktion
IL-1RA
FMF im Vergleich zu anderen periodischen Fiebersyndromen: Fieberverlauf
0 3 7 14 Tage
Familiäres Mittelmeerfieber
Mevalonatkinase-Mangel (Hyper IgD Syndrom)
TNF-Rezeptor assoz. Fiebersyndrom
PFAPA