Ignaz Wessler Ethikkommission der Ärztekammer Rheinland-Pfalz

Beratung und Erstellung eines Votumsfür Multizenterstudien nach EU Richtlinie

2001/20/EG

12. AMG Novelle/GCP-Rechtsverordnung

Aufgabe der Ethik-Kommissionen

EG-Direktive: EG-Direktive: VorgabenVorgaben Erwägungsgründe: 2: Der Schutz der Prüfungsteilnehmer wird durch eine Risikoberwertung auf

Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen der Prüfungen der Ethik-Kommmissionen und der zuständigen Behörden sichergestellt.

8: Dadurch, dass für jeden betroffenen Mitgliedstaat nur eine einzige Stellungnahme abgegeben wird, verringert sich die Zeit, die bis zum Beginn einer Prüfung verstreicht, ohne dass das Wohlergehen der Prüfungsteilnehmer gefährdet wird, wobei nicht ausgeschlossen ist, dass die Prüfung in bestimmten Prüfstellen abgelehnt wird.

Artikel 1 (Geltungsbereich):

(2) Die gute klinische Praxis umfasst einen Katalog international anerkannter ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsanforderungen, die bei der Planung, Durchführung und Aufzeichnung klinischer Prüfungen eingehalten werden müssen. Die Einhaltung dieser Praxis gewährleistet, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer geschützt werden und die Ergebnisse glaubwürdig sind.

EG-Direktive: EG-Direktive: VorgabenVorgaben

Artikel 2: f: Prüfer: ein Arzt oder eine Person, der/die in den

Mitgliedstaaten für Forschungsarbeiten wegen des wissenschaftlichne Hintergrunds und der Erfahrung in der Patientenbetreuung anerkannt ist.

k: Ethik-Kommission: ein unabhängiges Gremium .... und dessen Aufgabe es ist, den Schutz der Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen von an einer klinischen Prüfungen teilnehmenden Personen zu sichern und diesbezüglich Vertrauen in der Öffentlichkeit zu schaffen. Der Schutz der Prüfungsteilnehmer wird durch eine Risikobewertung auf Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen der Prüfungen der Ethik-Kommis-

sionen und der zuständigen Behörden sichergestellt.

EG Direktive EG Direktive VorgabenVorgaben: Artikel 6 (3): Artikel 6 (3)EK berücksichtigt bei der Stellungnahme insbesondere:

Eignung der Prüfers und seiner Mitarbeiter Qualität der Einrichtung

Relevanz der klinischen Prüfung und ihrer Planung Angemessenheit der Bewertung der Nutzen/Risiko Relation und die Begründetheit der Schlussfolgerung Prüfplan, Prüferinformation, Modalitäten der Auswahl

Vorschriften zur Wiedergutmachung, Entschädigung, Versicherung Vergütung u. Entschädigung für Prüfer/Prüfungsteilnehmer

Angemessenheit und Vollständigkeit der Information und Einwilligung

Nachweis der Unbe-denklichkeit und

Wirksamkeit, Nutzen überwiegt, Bedeutung für Heilkunde, ärztlich

vertretbar

EG-Direktive: EG-Direktive: VorgabenVorgaben

Artikel 7:

Für multizentrische klinische Prüfungen legen die Mitgliedstaaten ein Verfahren fest, wonach für den betreffenden Mitgliedstaat ungeachtet der Anzahl der Ethik-Kommissionen eine einzige Stellungnahme abgegeben wird.

EG-Direktive: VorgabenEG-Direktive: Vorgaben

Artikel 7:Entstehungsgeschichte (1997, ursprünglicher Artikel 5):

(2): Member states may, in addition, provide for an opinion of the ethics committee for each site on the facilities and capabilities of that site in relation to the proposed clinical trial. Within 15 days of receipt of the opinion provided for in paragrapgh 1 (single ethics committee opinion of a „lead ethics committee“), the ethics committee for the site shall, by issuing an opinion, either accept or reject the conduct of the trial in that site.

BeschlussvorlagenBeschlussvorlagen12. AMG Novelle/Rechtsverordnung / Bundesrat12. AMG Novelle/Rechtsverordnung / Bundesrat

Zuständigkeit

Kabinettsvorlage: für den Prüfer/Hauptprüfer/Leiter nach Landesrecht zuständige EK

Bundesrat: die zustimmende Bewertung ist bei der für den Sponsor zuständigen EK zu beantragen; wird die Prüfung von mehreren Prüfern durchgeführt, hat der Sponsor einen Leiter zu bestellen und den Antrag bei der für diesen zuständigen EK einzureichen.

Umsetzung Umsetzung ::

entsprechend der 12. AMG Novelle entsprechend der 12. AMG Novelle sowie GCP-Rechtsverordnung sowie GCP-Rechtsverordnung

Beratung von MC-Studien Beratung von MC-Studien (dreistufiges Verfahren)(dreistufiges Verfahren)

1.Stufe: Kommunikation Konsensfindung

2. Stufe: Abschlussberatung der federführenden EK mit Erstellung des begründeten, nationalen Votums

lokale

EKs

3. Stufe: a) Verantwortung des Votums nach außen und innen b) Studienbegleitung durch federführende EK z.B.Amendment, SAE, IB, 1 Jahres-Bericht, Informationen

federf.-

EK

Kommunikationsebene

Entscheidungsebene

Verantwortungsebene

interne Mitberatunginterne Mitberatung

Parallele Einreichung Parallele Einreichung

EG Richtlinie 2001/20 - Erwägungsgrund 8: ... wobei nicht ausgeschlossen ist, dass

die Prüfung in bestimmten Prüfzentren abgelehnt wird.

- Artikel 6, Absatz 2, d,e: EK berücksichtigt... die Eignung des Prüfers und seiner Mitarbeiter, die Qualität der Einrichtung.

- Artikel 7, Satz 1: Für MC-Studien .. legen die Mitgliedstaaten ein Verfahren fest, wonach für den betreffenden Mitgliedstaat ungeachtet der Anzahl der Ethik-Kommissionen eine einzige Stellungnahme abgegeben wird.

für Sponsoren angemessen und umsetzbar

Das interne BeratungsverfahrenDas interne Beratungsverfahren

Läuft durch parallele Befassung in der federführenden und den beteiligten EKs an.

Führt die (optionale) Stellungnahme der beteiligten EKs hinsichtlich des Vorhabens in den Entscheidungsprozess der federführenden EK ein

und übernimmt die obligate Stellungnahme hinsichtlich „ihrer“ Prüfzentren in das Votum.

Für Antragsteller nicht sichtbar, er kommuniziert nur mit federführenden EK.

Mitberatung sichert Qualität, Mehraugenprinzip

Mitberatung dient dem Schutz und Wohlergehen der Studienteilnehmer

Mitberatung fördert Vertrauen in der Öffentlichkeit

Mitberatung unterstützt den lokalen Prüfarzt und realisiert berufsrechtliche Beratung ohne Zeitverlust (praktische Konkordanz)

nationale Stellungnahme erleichtert klinische Forschung in Deutschland (effektive und zügige Kommunikation und Konsensfindung der beteiligten EK; Vermeidung von bürokratischen Fesseln)

inhaltliche Mitberatung lokaler EKsinhaltliche Mitberatung lokaler EKs

Beratung: Stufe 1Beratung: Stufe 1

federführende EK Antragsteller

Bestätigung über den Eingang eines ordnungsgemäßen Antrags

- ggf. Nachforderung von Unterlagen

- 14 Tagesfrist zur Nachreichung von Unterlagen/Begründung

- automatische Rücknahme des Antrags, wenn 14 Tagesfrist

verstreicht

- Start der 60 Tagesfrist nach Eingang eines ordnungsgemäß

gestellten Antrags

innerhalb von innerhalb von 10 Tagen10 Tagen

Beratung: Stufe 1Beratung: Stufe 1

federführende EK lokale EKs

Information per E-mail, Fax an lokale EKs :

Titel/Startdatum/voraussichtliches Beratungsdatum

Liste der zuständigen lokalen Ethik-Kommissionen/Prüfzentren

erste orientierende Stellungnahme (Checkliste)

innerhalb von innerhalb von 10-15 Tagen10-15 Tagen

BeschlussvorlagenBeschlussvorlagen12. AMG Novelle/Rechtsverordnung12. AMG Novelle/Rechtsverordnung

Verfahren:nach Landesrecht gebildete EK; bei MC-Studien erhalten alle EKs die aufgelisteten Unterlagen; Federführung durch die für den LKP zuständige EK; 30 Tagefrist für Stellungsnahme der lokalen Eks; Bindung der federführenden EK an Beurteilung zur lokalen Eignung; angemessene Berücksichtigung inhaltlicher Bewertungen lokaler EKs, wobei die federführende EK jedoch hauptverantwortlich (autonom) für Stellungnahme zur klinischen Prüfung ist:

federführende EK formuliert Stellungnahme federführende EK formuliert Stellungnahme im Benehmen mit lokalen EKsim Benehmen mit lokalen EKs..

BeschlussvorlagenBeschlussvorlagen12.AMG Novelle/Rechtsverordnung12.AMG Novelle/Rechtsverordnung

„im Benehmen“

mit jemandem Kontakt aufnehmen

sich mit jemanden verständigen

Konsenssuche

federführende EK ist für Votum hauptverantwortlich und

führt alleine die inhaltliche Diskussion mit dem Antragsteller

12. AMG Novelle/Rechtsverordnung12. AMG Novelle/Rechtsverordnung

lokale EKs: prüfen insbesonders Angaben, die in

unmittelbarem Zusammenhang mit den örtlichen Gegebenheiten stehen und benachrichtigen federführende EK inner-halb von höchstens 30 Tagen; autonom in der Bewertung des lokalen Prüfzentrums;

optionale inhaltliche Mitberatung (d.h. berufsrechtliche Beratung ist ohne zusätz-lichen Zeitverlust gewährleistet)

12. AMG Novelle/Rechtsverordnung12. AMG Novelle/Rechtsverordnung

lokale EKs: - alleinverantwortlich zur Frage der Eignung

des lokalen Prüfzentrums; - federführende EK muss Stellungsnahme

zur lokalen Eignung übernehmen; - Stellungnahme zu übergreifenden Bestand-

teilen des Genehmigungsantrages möglich (interne Mitberatung)

lokale EKs Verzahnung zwischen Prüfungsablauf/inhalt und Eignung eines Prüfzentrums

Studienkollektiv und Studienablauf (Minderjährige, Notfallmedizin, Psychiatrie, Onkologie)

Dosismodifikation/Reduktion (z.B. Asthma bronchiale)

Plazebophasen, Plazeboarm, Belastungstests Anzahl von Studienvisiten studienbedingte Zusatzuntersuchungen Ausmaß der Studiendokumentation

lokale Prüfzentrum/zentren:

- Qualifikation der Prüfer/FA/Weiterbildung/Prüf-

erfahrung/Publikation/studienbezogene Kenntnisse

- Qualifikation der Mitarbeiter

- Infrastruktur

- Ausrichtung und Größe der Praxis/Klinik

- Verfügbarkeit/Anbindung an Notfallsversorgung

Beratung lokale EKs mit federführender Beratung lokale EKs mit federführender Ethik-Kommission: Stufe 1Ethik-Kommission: Stufe 1

20 - 30 Tagesfrist der lokalen Ethik-Kommission:

pflichtgemäße Stellungnahme zum Einschluss des lokalen Prüfarztes/Prüfzentrums

Optionales Mitberatungsverfahren mit inhaltlicher Stellungnahme (z.B. Nutzen-Schaden Relation, Information, Einwilligung, Versicherung, Datenschutz)

Stufe 1: Stellungnahme der lokalen EKs Stufe 1: Stellungnahme der lokalen EKs an federführende Ethik-Kommissionan federführende Ethik-Kommission

20 - 30 Tagesfrist:

Zustimmungserklärung zum Prüfarzt/Prüfzentrum:

- ohne Einschränkung

- mit Hinweisen/Empfehlungen

- unter Vorbehalt (z.B. Vorgabe von weiteren Sicher-

heitsparametern unter Bezug der lokalen Gegebenheiten)

Stufe 1: Stellungnahme der lokalen EKs Stufe 1: Stellungnahme der lokalen EKs an federführende Ethik-Kommissionan federführende Ethik-Kommission

20 - 30 Tagesfrist:

keine Zustimmungserklärung zum Prüfarzt/Prüfzentrum:

mangelnde Qualifikation des Prüfarztes/Mitarbeiter

fehlende/unzureichende Infrastruktur

inadequate Praxisausrichtung

Stufe 1: Beratung federfü. Ethik-Kommission mit lokalen EKs

Kommunikation mit lokalen EKs ggf. Rückfrage/Anhörung Antragsteller

Konsensfindung (Konsensfindung (ggf. Telefonkonferenzggf. Telefonkonferenz))

Mitteilung von BfArM/PEI

Anfrage bei anderen EU-EKs

Kommunikations- und Konsensebene( innerhalb von 60 + x Tage)

fehlende Unterlagen (z.B. während

Beratung/Anhörung festgestellt) und/oderzu ändernde Unterlagen

(Prüfplan/Studieninfo./Einwilligungserklärung u.ä.)

können einmal nachgefordert werden.

„Stopp clock“ bis zum Eingang der neuen Unterlagen

Abschlussberatung: federführende EK

60 Tagesfrist (ggf. auch kürzer)

Bundesweit gültige (nationale) StellungnahmeBundesweit gültige (nationale) Stellungnahme mit Begründung (bei Ablehnung) und Auflistung der positiv votierten lokalen Prüfärzte und beteiligten EKs

Information an BfArM, Antragsteller, lokale EKs

zustimmende oder ablehnende (Gründe) Stellungnahme

unabhängiges behördliches Genehmigungsverfahren

federführende EK :federführende EK :Entscheidungsebene (Stufe 2)Entscheidungsebene (Stufe 2)

federführende EK: federführende EK: Verantwortungsebene (Stufe 3)Verantwortungsebene (Stufe 3)

Vertretung des Votums nach außen (Sponsor, Behörde, EU) und innen (Arbeitskreis)

Begründung für nicht übernommene Empfehlungen oder Vorgaben der

mitberatenden EKs an die jeweilige EK (ggf. Diskussion in Jahrestagungen)

Nachmeldung eines neuen Prüfzentrums

lokale EK prüft autonom, ob sie sich dem vorliegenden Votum anschließt.

ergebnisfixiert: ja / nein

Kommunikation der federführenden Kommunikation der federführenden EK/Sponsor und lokalen EKs während EK/Sponsor und lokalen EKs während

StudiendurchführungStudiendurchführung

erhebliche Prüfplanänderungen (neue Studie)

modifizierte Studienunterlagen

Studienunterbrechung, Studienabbruch

Neubewertung der Präklinik mit Konsequenzen

SAE mit Änderung der Nutzen-Risiko-Relation

Zwischenfallsmeldungen

Todesfälle

SUSARs

SAEs (Zunahme von Häufigkeit und Frequenz)

federfüh-rende EK

zuständige

lokale EK

12. AMG Novelle/Rechtsverordnung12. AMG Novelle/RechtsverordnungMonozentrische StudienMonozentrische Studien

§ 7 (3) Rechtsverordnung: 30 Tagesfrist für Stellungnahme der EK Antragstellung anpassen an Sitzungstermine !!

(bei vielen Eks im Internet abrufbar)

Phase I Prüfung: Frist von 30 Tagen bei Erstantrag Frist von 14 Tagen bei aufeinander auf- bauenden, gesondert zu beantragenden Teilschritten

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !