Henning Schulze-Bergkamen Medizinische Klinik 2 fileMedizinische Klinik 2. 1998 . Oxaliplatin 1957 ....

Molekulare zielgerichtete Therapien

Henning Schulze-Bergkamen

Medizinische Klinik 2

Oxaliplatin 1998

5-Fluorouracil 1957 Irinotecan 1998

Zulassungen beim CRC

2017

Bevacizumab (Avastin®) 2006

Cetuximab (Erbitux®) 2004 Oxaliplatin 1998


Panitumumab (Vectibix®) 2009

Capecitabin (Xeloda®) 2005

Aflibercept (Zaltrap®) 2013

Zulassungen beim CRC

Regorafenib (Stivarga®) 2013

Ramucirumab (Cyramza®) 2015

Trifluridin/Piperacil (Lonsurf®) 2016

2017 Pembrolizumab (Keytruda®, FDA)* *Tissue/site agnostic indication 2017 Nivolumab (Opdivo®, FDA)











2017 Pembrolizumab (Keytruda®, FDA) 2017 Nivolumab (Opdivo®, FDA)

CRC Stadium IV (Potentielle) Resektabilität entscheidet über Therapiewahl

Van Cutsem et al., Ann Oncol 2016

Bridgewater et al., ESMO 2017

CRC Stadium IV Keine zielgerichteten Therapien in resektabler Situation

New EPOC

CRC Stadium IV (Potentielle) Resektabilität entscheidet über Therapiewahl


Slide 4

Jaeger R, ASCO Annual Meeting 2017

3 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl

RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS)

RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert

RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp

ESMO Consensus Guidelines, Ann Oncol 2016











Es sind 2 EGF-Rezeptor-Antikörper zugelassen





Nicht wirksam bei RAS-Mutation

Studien Anti-EGF vs. Bevacizumab (Erstline)

1. Heinemann V. et al Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1065-75. 2. Venook A. et al. ASCO 2014

3. Schwartzberg L.S. et al. J Clin Oncol. 2014 Jul 20;32(21):2240-7

FIRE-31

Patients with untreated KRAS wt mCRC

N=592 R

Cetuximab + FOLFIRI

Bev + FOLFIRI

PEAK3


N=285 R

Pani + mFOLFOX6

Bev + mFOLFOX6

CALGB 804052


N=1137 R

Cetuximab + FOLFOX / FOLFIRI

Bevacizumab + FOLFOX / FOLFIRI


Mod. nach Heinemann et al., Lancet Oncol 2014

FIRE3

FOLFIRI + Cetuximab

RAS-WT: Überleben im nicht-resektablen Stadium >30 Monate

Cercek et al., Clin Cancer Res 2017

Gesamtüberleben RAS WT vs. RAS MT

Wichtig für Prognose: “Rechts oder Links”

Grundlegende Unterschiede in molekularen und klinischen Charakteristika

Venook et al., #3504, ASCO 2016

CALGB80405

Prognose: Rechts vs. Links





Cercek et al., Clin Cancer Res 2017

Gesamtüberleben RAS WT vs. RAS MT

ESMO Consensus Guidelines, Annal Oncol 2016







Es sind 4 VEGF-Blocker zugelassen





©Sanofi Oncology

Ince WL et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:981-9; Kubicka S et al. Ann Oncol. 2013;24:2342-2349; Obermannova et al. Ann Oncol. 2016 ;27:2082-2090. Wirapati P, et al. J Clin Oncol. 2017;35 (suppl; abstr 3538).

1st line

2nd line

~40% of the ITT Interaction test = 0.38

100% of the ITT Interaction test = 0.51

~75% of the ITT Interaction test = 0.13

+ 4.4 + 0.4

+ 2.5 + 1.4

+ 3.3 + 2.0

Erstlinie: Chemotherapie + Bevacizumab Zweitlinie: - Chemotherapie + Bevacizumab (mit/ohne Bevacizumab-Vortherapie) - FOLFIRI + Ramucirumab - FOLFIRI + Aflibercept

Slide 31






BRAF Mutation mit ungünstiger Prognose

FOLFOXIRI + Bevacizumab

mOS: 29,8 vs. 25, 8 mo

Cremolini et al., Lancet Oncol 2015

RAS+BRAF WT: 37,1 mo RAS Mt: 25,6 mo

TRIBE-Studie

Intensivierte Erstlinientherapie

Loupakisi et al., ASCO 2015


Phase III-Studien bei BRAF Mutation

Kopetz 2017 ASCO Annual Meeting

SWOG 1406

Phase III-Studien bei BRAF Mutation

Exon 2 Exon 3

BRAF

Exon 11

Exon 15

V600E

ORIGINAL REPORTS

Non-V600BRAF Mutations Define a Clinically Distinct Molecular Subtype of Metastatic Colorectal Cancer

Jones et al., J Clin Oncol 2017





MSI-H/L

Checkpoint-Blockade mit guten Ergebnissen bei dMMR

Checkmate 142 (phase II)<br />Anti-PD1 +/- Anti CTLA-4 in MSI-H mCRC

Presented By Heinz-Josef Lenz at 2017 ASCO Annual Meeting

Checkpoint-Blockade mit guten Ergebnissen bei MSI-H

Checkmate 142 (Phase II)


MSI-H

HER2 als Target




MSI-H HER2 ?

Misale S, Cancer Discovery 2014

HER2 als Target

HERACLES, Phase II Trastuzumab + Lapatinib

mOS HER2 3+: 7,3 Mo HER2 2+: 4,2 Mo

HER2 pos.: 5,4% (von 849 Pat., KRAS exon2 WT)

HER2 als Target

Mod. nach Sartore-Bianchi et al. Lancet Oncology 2016

Hainsworth et al. ASCO 2016

My Pathway, Phase II Trastuzumab + Pertuzumab

Neue prognostische Gruppen: CMS 1-4

Guinney et al. Nature Medicine 2015


Bislang keine prädiktive Rolle der Gruppen gezeigt


Slide 12

RAS/BRAF WT und links

Chemo (A) P Chemo (B)

Anti-VEGF

Folfoxiri Tas-102

+ Anti-VEGF P

BRAF Inhib + EGFR + MEK Inhib.

Chemo (A) P

Chemo (B)

Anti-EGFR Anti-VEGF

Welches ist aktuell „meine“ personalisierte Behandlungstrategie?

RAS mt und/oder rechts

RAS WT/re >EGFR P

P

BRAF mt

Screenen auf

• HER2neu • MSI

Targeting im ind.

Heilversuch

Tas-102

Tas-102

Braf mt/MSI-H Nivolumab/Pembrolizumab

STUDIEN-TEILNAHME

Altbewährtes nicht vergessen…

Liao X et al., NEJM 2012

1. Adjuvant oder perioperativ bei Resektabilität: Bislang keine zielgerichtete Therapie etabliert

2. Metastasiertes CRC: Resektabilität (auch im Verlauf) prüfen!

3. Mind. 4 Therapie-relevante Subgruppen: RAS/BRAF-WT, BRAF MT, RAS MT, MSI-H

4. Anti-EGFR-Antikörper: Effektiv bei linksseitigen RAS-Wildtyp Tumoren

5. Anti-VEGF-Blockade: Etabliert in Erst- und Zweitlinie (RAS WT/MT), prädiktive Marker fehlen

6. Mikrosatelliteninstabilität: Checkpoint-Blockade vielversprechend


CRC Stadium IV (Potentielle) Resektabilität


BRAF Mutation V600E + dMMR

Date post:	15-Mar-2019
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